Översikt
Framsteg inom 3D-utskrift, även kallad additiv tillverkning, väcker uppmärksamhet inom hälso- och sjukvården på grund av deras potential att förbättra behandlingen av vissa medicinska tillstånd. En radiolog kan till exempel skapa en exakt kopia av en patients ryggrad för att hjälpa till att planera en operation, och en tandläkare kan skanna en trasig tand för att tillverka en krona som passar exakt i patientens mun. I båda fallen kan läkarna använda 3D-utskrift för att tillverka produkter som specifikt matchar patientens anatomi.
Och tekniken är inte begränsad till att planera operationer eller till att tillverka skräddarsydda tandrestaureringar som t.ex. kronor; 3D-utskrift har gjort det möjligt att tillverka skräddarsydda lemproteser, kranialimplantat eller ortopediska implantat som höft- och knäproteser. Samtidigt kan dess potential att förändra tillverkningen av medicinska produkter – särskilt högriskprodukter som implantat – påverka patientsäkerheten och skapa nya utmaningar för Food and Drug Administration (FDA) tillsyn.
Detta ärende förklarar hur medicinsk 3D-utskrift används inom hälso- och sjukvården, hur FDA reglerar de produkter som tillverkas och vilka regleringsfrågor som myndigheten står inför.
Vad är 3D-utskrift och hur används den inom hälso- och sjukvården?
Till skillnad från traditionella metoder, där produkter skapas genom att forma råmaterial till en slutgiltig form genom snidning, slipning eller gjutning, är 3D-utskrift en additiv tillverkningsteknik som skapar tredimensionella föremål genom att bygga upp på varandra följande skikt av råmaterial, till exempel metaller, plast och keramik. Föremålen produceras från en digital fil, som framställs från en magnetresonansbild (MRI) eller en CAD-ritning (datorstödd design), vilket gör det möjligt för tillverkaren att enkelt göra ändringar eller anpassa produkten efter önskemål.1 3D-utskriftsmetoderna kan skilja sig åt när det gäller hur lagren deponeras och vilken typ av material som används.2 Det finns en mängd olika 3D-skrivare på marknaden, från billiga modeller som riktar sig till konsumenter och som kan skriva ut små, enkla delar, till skrivare av kommersiell kvalitet som producerar betydligt större och mer komplexa produkter.
Hittills har de flesta FDA-granskade produkter som utvecklats med hjälp av 3D-utskrift varit medicintekniska produkter, t.ex. ortopediska implantat, och mer än 100 har granskats.3 En sådan tillverkningsmetod erbjuder flera kliniska fördelar. Tillverkarna har till exempel använt 3D-utskriftsteknik för att skapa produkter med komplexa geometrier, t.ex. knäproteser med en porös struktur, vilket kan underlätta vävnadstillväxt och integration.4 3D-utskrift ger också möjlighet att skapa en hel produkt eller anordningskomponent på en gång, medan andra tillverkningstekniker kan kräva att flera delar tillverkas separat och skruvas eller svetsas ihop.
Då denna typ av tillverkning inte är beroende av formar eller flera specialutrustningar och konstruktioner snabbt kan ändras, kan 3D-utskrift också användas för att skapa patientanpassade produkter baserade på patientens anatomi. Exempel på detta är ledproteser, kraniala implantat och tandregleringar.5 Även om vissa storskaliga tillverkare skapar och marknadsför dessa produkter, används den här nivån av anpassning också på platsen där patienten vårdas i det som kallas point-of-care-tillverkning. Denna tillverkning på begäran av 3D-utskrivna medicinska produkter baseras på patientens bilddata. Medicintekniska produkter som skrivs ut vid vårdtillfället är bland annat patientanpassade anatomiska modeller, proteser och kirurgiska guider, som är verktyg som hjälper till att vägleda kirurger om var de ska skära under en operation. Antalet amerikanska sjukhus med en centraliserad anläggning för 3D-utskrift har ökat snabbt under det senaste decenniet, från bara tre år 2010 till mer än 100 år 2019.6 I takt med att tekniken utvecklas kan denna modell för vård på plats bli ännu mer utbredd.
3D-utskrift har också potentiella tillämpningar inom andra produktområden. Det pågår till exempel forskning för att använda 3D-utskrift för att tillverka läkemedel med potential för unika doseringsformer eller formuleringar, inklusive sådana som kan möjliggöra långsammare eller snabbare absorption. FDA godkände ett sådant 3D-tryckt läkemedel 2015, en epilepsibehandling som är formulerad för att leverera en stor dos av den aktiva ingrediensen som snabbt kan sönderfalla i vatten7 . 3D-utskrift kan också en dag användas för att göra personliga behandlingar som kombinerar flera läkemedel i en tablett, eller en ”polypill”.8 Dessutom använder forskare bioprinters för att skapa cell- och vävnadskonstruktioner, t.ex. hudtransplantat9och organ,10 men dessa tillämpningar befinner sig fortfarande i försöksstadiet.11
Hur regleras 3D-utskrift?
FDA reglerar inte 3D-skrivare i sig. Istället reglerar FDA de medicinska produkter som tillverkas genom 3D-utskrift. Vilken typ av myndighetsgranskning som krävs beror på vilken typ av produkt som tillverkas, produktens avsedda användning och de potentiella riskerna för patienterna. Produkter – den vanligaste typen av produkter som tillverkas med hjälp av 3D-utskrifter för närvarande – regleras av FDA:s Center for Devices and Radiological Health och klassificeras i en av tre regleringskategorier, eller klasser. (Myndigheten kan också reglera de bildåtergivningsanordningar och programvarukomponenter som ingår i tillverkningen av dessa anordningar, men dessa granskas separat.)
FDA klassificerar anordningar utifrån deras risknivå och de lagstadgade kontroller som är nödvändiga för att ge en rimlig garanti för säkerhet och effektivitet.12 Anordningar i klass I är lågriskanordningar och omfattar produkter som bandage och handhållna kirurgiska instrument. Produkter i klass II anses ha måttlig risk och omfattar produkter som t.ex. infusionspumpar, medan produkter i klass III, som anses ha hög risk, omfattar produkter som är livsuppehållande eller livsuppehållande, som är av väsentlig betydelse för att förhindra försämring av människors hälsa eller som utgör en orimlig risk för sjukdom eller skada. En pacemaker är ett exempel på en klass III-produkt.13
Den lagstadgade noggrannheten ökar med varje motsvarande klass. De flesta produkter i klass I och vissa produkter i klass II är undantagna från att genomgå FDA:s granskning innan de släpps ut på marknaden, den s.k. premarket review, men de måste dock uppfylla standarder för tillverkning och kvalitetskontroll. De flesta klass II-produkter genomgår en så kallad 510(k)-granskning (uppkallad efter det relevanta avsnittet i Federal Food, Drug and Cosmetic Act), där tillverkaren visar att produkten är ”väsentligen likvärdig” med en befintlig produkt på marknaden, vilket minskar behovet av omfattande klinisk forskning. Klass III-produkter måste lämna in en fullständig ansökan om godkännande före marknadsintroduktion som innehåller uppgifter från kliniska prövningar.14 FDA fastställer sedan om det finns tillräckliga vetenskapliga bevis för att visa att den nya produkten är säker och effektiv för den avsedda användningen.15
FDA upprätthåller också ett undantag för skräddarsydda produkter. En specialanpassad produkt kan undantas från 510(k)- eller premarket approval-ansökningar om den uppfyller vissa krav som anges i avsnitt 520(b) i Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Dessa krav omfattar till exempel att tillverkaren inte tillverkar mer än fem enheter av anordningen per år och att den är utformad för att behandla en unik patologi eller ett unikt fysiologiskt tillstånd som ingen annan anordning finns tillgänglig för att behandla.16 Dessutom har FDA möjlighet att utfärda tillstånd för användning i nödsituationer, vilket den gjorde som svar på COVID-19-pandemin för vissa 3D-printade respiratoranordningar.17
Alla anordningar, om de inte är specifikt undantagna, förväntas av FDA följa aktuell god tillverkningspraxis, känd som regler för kvalitetssystem som är avsedda att säkerställa att en färdig anordning uppfyller erforderliga specifikationer och produceras till en adekvat kvalitetsnivå.18
Under 2017 släppte FDA en vägledning om vilken typ av information som bör inkluderas i ansökningsansökningar för 3D-printade anordningar, inklusive för patientanpassade anordningar, t.ex. ledproteser och kraniala implantat. Dokumentet representerar FDA:s första tankegångar och ger information om överväganden om anordningar och tillverkningsprocesser och testning.19 Vägledningen tar dock inte specifikt upp tillverkning på plats i vården, vilket är en potentiellt viktig lucka med tanke på sjukhusens snabba införande av 3D-skrivare under de senaste åren. FDA har också godkänt mjukvaruprogram som är särskilt avsedda att generera 3D-modeller av en patients anatomi;20 det är dock upp till den faktiska medicinska anläggningen att använda denna mjukvara inom ramen för dess avsedda användningsområde – och att använda den på rätt sätt.
Och även om det ännu inte finns någon specifik vägledning från FDA för 3D-utskrifter inom läkemedels- eller biologiska områden, så regleras dessa produkter i enlighet med befintliga förfaranden genom FDA:s Center for Drug Evaluation and Research (CDER) eller FDA:s Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Varje produkttyp är förknippad med unika utmaningar i fråga om reglering som båda centren håller på att utvärdera. CDER:s Office of Pharmaceutical Quality bedriver egen forskning för att förstå 3D-utskriftens potentiella roll i utvecklingen av läkemedel och har samordnat med läkemedelstillverkare för att utnyttja denna teknik.21 CBER har också samverkat med intressenter som forskar om användningen av 3D-utskrift för biologiska material, t.ex. mänsklig vävnad. År 2017 sade den tidigare FDA-kommissionären Scott Gottlieb att FDA planerade att se över de regulatoriska frågorna i samband med bioprinting för att se om ytterligare vägledning skulle behövas utanför regelverket för regenerativa läkemedelsprodukter.22 Det har dock inte framkommit några senare uppdateringar av denna översyn.
För medicinsk 3D-utskrift som sker utanför FDA:s reglering finns det inte mycket formell tillsyn. Statliga medicinska nämnder kan utöva viss tillsyn om 3D-utskrifter från en viss leverantör utsätter patienter för risker, men dessa nämnder reagerar vanligtvis på inlämnade klagomål, snarare än att genomföra proaktiva undersökningar. Minst en medicinsk yrkesorganisation, Radiological Society of North America, har utfärdat riktlinjer för användning av 3D-utskrift på vårdplatsen, som innehåller rekommendationer om hur man på ett konsekvent och säkert sätt framställer 3D-utskrivna anatomiska modeller som genererats från medicinsk avbildning, samt kriterier för den kliniska lämpligheten av att använda 3D-utskrivna anatomiska modeller för diagnostisk användning23 . Andra yrkessammanslutningar kan komma att följa efter i takt med att 3D-utskrifter blir allt vanligare i kliniska tillämpningar; sådana riktlinjer har dock ingen lagstiftningskraft.
Utmaningar för FDA:s tillsyn
3D-utskrifter innebär unika möjligheter för biomedicinsk forskning och utveckling av medicinska produkter, men de medför också nya risker och utmaningar i fråga om tillsyn, eftersom de möjliggör decentraliserad tillverkning av mycket skräddarsydda produkter – till och med högriskprodukter som implanterbara anordningar – av organisationer eller personer som kan ha begränsad erfarenhet av FDA:s bestämmelser. Myndigheten ansvarar för att se till att tillverkarna följer god tillverkningspraxis och att de produkter de tillverkar uppfyller de lagstadgade kraven på säkerhet och effektivitet. När 3D-utskrift används av registrerade tillverkare av läkemedel, biologiska produkter eller anordningar i centraliserade anläggningar som är föremål för FDA-inspektion är 3D-utskrift inte olik andra tillverkningstekniker. När det gäller 3D-utskrift av medicintekniska produkter i synnerhet har FDA:s personal förklarat att ”den övergripande uppfattningen är att det är en tillverkningsteknik, inte något exotiskt jämfört med vad vi har sett tidigare”.24
När 3D-utskrift används för att tillverka en medicinteknisk produkt vid vårdtillfället kan tillsynsansvaret dock bli mindre tydligt. Det är ännu inte uppenbart hur myndigheten ska anpassa sina regelverkskrav för att säkerställa att dessa 3D-printade produkter är säkra och effektiva för sin avsedda användning. FDA reglerar inte direkt utövandet av läkaryrket, som i första hand övervakas av delstaternas medicinska nämnder. Myndighetens behörighet omfattar snarare medicinska produkter. I vissa kliniska scenarier där 3D-utskrift kan användas, t.ex. utskrift av en anatomisk modell som används för att planera en operation, eller kanske en dag utskrift av mänsklig vävnad för transplantation, är det inte alltid lätt att urskilja skillnaden mellan produkt och praktik.
Med hänsyn till denna komplexitet håller FDA:s Center for Devices and Radiological Health på att utveckla ett riskbaserat ramverk som omfattar fem potentiella scenarier där 3D-utskrift kan användas för tillverkning av medicintekniska produkter på plats i vården. (Se tabell 1.)25
Tabell 1. Konceptuell ram för 3D-utskrift på vårdstället
| Scenario | Beskrivning |
|---|---|
| A) Minimal risk 3D-utskrift av sjukvårdspersonal | Enheter som faller inom ramen för detta scenario skulle medföra minimal risk för skada på patienter. Denna standard måste fortfarande definieras av FDA, men kan omfatta modeller som används för patientutbildning eller rådgivning. |
| B) Anordning utformad av tillverkaren med hjälp av en validerad process: nyckelfärdigt system | I detta scenario skulle tillverkarna sälja ett färdigt paket eller system till en vårdcentral, troligen inklusive programvara, hårdvara och processparametrar. Tillverkaren skulle behöva få klartecken eller godkännande från FDA för att produkten ska kunna användas på vårdcentralen, vilket skulle kräva en demonstration av att produktspecifikationerna kan uppfyllas när slutanvändaren 3D-printar den. Vårdinrättningen skulle vara ansvarig för att skriva ut produkten inom ramen för tillverkarens godkända specifikationer och för att använda produkten för det godkända användningsområdet. |
| C) Anordning utformad av tillverkaren med hjälp av en validerad process: ytterligare krav på hälso- och sjukvårdspersonalens förmåga | Detta liknar det föregående scenariot, med undantag för att vårdcentralen kan genomgå mer komplexa processer för tillverkning eller efter tryckning. Den godkända eller godkända produkten skulle sannolikt ha en märkning med ytterligare instruktioner för slutanvändaren, och godkännandeprocessen kan också innehålla krav på testning på plats och utbildning från tillverkaren för att underlätta lämplig 3D-utskrift av vårdinrättningen. Anläggningen skulle också behöva utbildad personal och lämplig utrustning. |
| D) Tillverkaren är samlokaliserad på vårdplatsen | Detta scenario skulle inträffa när en tillverkare av en produkt är lokaliserad på samma vårdplats eller så nära som möjligt. Tillverkaren skulle vara ansvarig för de flesta eller alla aspekter av 3D-utskrift, inklusive användning av egen personal och utrustning. |
| E) Vårdcentral blir tillverkare | En vårdcentral som vill skriva ut enheter som inte omfattas av klassificeringen för minimal risk men som vill ha kontroll över sin egen verksamhet skulle omfattas av detta scenario. Hälso- och sjukvårdsinrättningen skulle bli en tillverkare av 3D-utskrifter och därmed troligen ansvara för alla lagstadgade krav och för utveckling, utformning och testning av anordningar. |
Källor: U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group; The American Society of Mechanical Engineers
Balansering av innovation och säkerhet vid vårdtillfället
Frågor kvarstår om varje regleringsscenario för tillverkning vid vårdtillfället. Det är till exempel oklart hur ”minimal risk” ska utvärderas eller fastställas. Ska endast produkter i klass I anses ha minimal risk eller är detta fastställande oberoende av klassificeringen? Är användning utanför märkningen en minimal risk? I de scenarier som innebär ett nära samarbete mellan en tillverkare av produkter och en sjukvårdsinrättning, t.ex. scenarierna B och C, vem tar på sig det rättsliga ansvaret i de fall då patienter kan komma att skadas? Vem garanterar produktens kvalitet, med tanke på att en specifik 3D-printad produkt är beroende av många faktorer som varierar från en vårdinrättning till en annan (inklusive personal, utrustning och material)? Att en tillverkare är samlokaliserad med en sjukvårdsinrättning ger upphov till frågor om skillnaden mellan tillverkaren och inrättningen, förutom ansvarsfrågor. Slutligen kan många vårdinrättningar vara dåligt förberedda för att uppfylla alla de lagstadgade krav som krävs för tillverkare av produkter, t.ex. bestämmelser om kvalitetssystem.26
I ett bredare perspektiv kommer det att uppstå utmaningar när det gäller att avgöra hur FDA ska använda sina begränsade inspektions- och tillsynsresurser, särskilt i takt med att dessa tekniker blir alltmer utbredda och tillverkningen av 3D-printade produkter blir alltmer decentraliserad. I takt med att tekniken utvecklas och potentiellt möjliggör utveckling av skräddarsydda behandlingar, inklusive läkemedel och biologiska produkter, kommer FDA:s andra centra dessutom att behöva väga in 3D-utskrift. Myndigheten kan behöva definiera ett nytt regelverk som garanterar säkerheten och effektiviteten hos dessa individualiserade produkter.
Slutsats
3D-utskrift är mycket lovande inom hälso- och sjukvårdsområdet, särskilt på grund av dess förmåga att tillverka mycket skräddarsydda produkter vid vårdtillfället. Detta scenario innebär dock också utmaningar för adekvat tillsyn. I takt med att 3D-utskrift används i större utsträckning måste tillsynen anpassas för att hålla jämna steg och se till att fördelarna med denna teknik uppväger de potentiella riskerna.