Vad är chaperonproteiner?

av Hannah Simmons, M.Sc.Granskad av Deepthi Sathyajith, M.Pharm.

Chaperoner är en familj av proteiner som spelar en viktig roll i stabiliseringen av oveckade proteiner. Denna stabilisering underlättar många processer såsom translokation, nedbrytning och veckning.

Calnexin, en chaperon, kännetecknas av att den hjälper till med proteinveckning och kvalitetskontroll och ser till att endast korrekt veckade och sammansatta proteiner går vidare längs den sekretoriska vägen. Image Credit: ibreakstock /

Proteinfyllning

Förstagången av proteinsyntesen utförs av ribosomer som syntetiserar en linjär kedja av aminosyror som kallas en polypeptidkedja. MRNA specificerar sekvensen av aminosyrorna.

Varje aminosyra inom denna polypeptidkedja har en annan egenskap. Till exempel är glycin mycket hydrofobt medan arginin är mycket hydrofilt. Dessa egenskaper dikterar proteinets tredimensionella struktur. De hydrofoba aminosyrorna måste hållas inom proteinets inre, medan de hydrofila aminosyrorna måste finnas på proteinets yttre.

Vätevätebindningar binder till polypeptidkedjorna för att bilda sekundärstrukturer i proteiner, det vill säga alfahelixer och beta-blad. Staplingen av dessa spiraler och ark bildar den tertiära strukturen.

Proteinveckningen måste bibehållas i sin tredimensionella form och får inte aggregera eller brytas ned. Oveckade eller felveckade proteiner ger upphov till en mängd sjukdomar.

Chaperonernas roll i proteinveckningen

Chaperoner är en grupp proteiner som har funktionell likhet och hjälper till vid proteinveckningen. De är proteiner som har förmågan att förhindra ospecifik aggregering genom att binda till icke-nativa proteiner.

Det finns flera familjer av chaperoner och var och en besitter olika funktioner. Exempel på chaperonproteiner är ”heat shock proteins” (Hsps).

Namnet Hsp gavs efter att dessa proteiner upptäcktes i bakterier. Dessa bakterier producerade mer av dessa proteiner under stressiga förhållanden, t.ex. högre temperaturer, pH-variationer och hypoxiska förhållanden. Två exempel på Hsps är Hsp70 och Hsp60.

Hsp70

Hsp70-chaperonproteinerna är vikningskatalysatorer som hjälper till vid många typer av vikningsprocesser, t.ex. återvikning eller felvikning av aggregerade proteiner samt vikning och sammansättning av nya proteiner. Dessa proteiner är monomera och innehåller två olika domäner som kallas N- och C-terminaler. N-terminalen innehåller ATPas medan C-terminalen binder till substratet. ATP-hydrolys i N-terminalen gör det möjligt för C-terminalen att öppna sig och binda till substratet.

Hsp70 känner igen en region av den oveckade polypeptidkedjan som kallas den ”förlängda regionen”. Denna förlängda region innehåller många hydrofoba rester. Bindning av Hsp70 förhindrar aggregering av dessa proteiner.

Hsp60

Likt Hsp70 har Hsp60-chaperonproteiner också förmågan att binda till exponerade hydrofoba rester för att bilda aggregat som är stabila men inaktiva. Dessa proteiner är inte involverade i att förhindra aggregering, utan fungerar i stället som karantän och isolerar oveckade proteiner. Isoleringen förhindrar också att polypeptidkedjan aggregerar till klumpar med andra kedjor i cytoplasman.

Hsp 60 innehåller 14 olika proteinkomponenter. Dessa proteiner bildar två ringar, var och en bestående av 7 proteiner, som är placerade ovanpå varandra. Oveckade proteiner inom dessa ringar kan sedan veckas utan att aggregeras med andra oveckade proteiner och utan störning från Hsp70.

Som man ser i Hsp70 har Hsp60 också två olika former. Det första tillståndet är den bindande formen, där ATP är bundet och de oveckade proteinerna kan komma in i hålet mellan de två ringarna. Hydrolys av ATP initierar då bildandet av ett inneslutet tillstånd, kallat det veckningsaktiva tillståndet. Denna konformationsförändring hindrar proteinet från att lämna och uppmuntrar veckningen av proteinerna. Detta slutna tillstånd varar i cirka 15 sekunder innan konformationen ändras tillbaka och det korrekt veckade proteinet släpps ut i cytoplasman.

Chaperoner spelar en mycket viktig roll i cytoplasman genom att förhindra aggregering och främja olika viktiga funktioner såsom translokation, nedbrytning och lämplig proteinveckning.

Förlust eller mutationer av dessa chaperoner ger upphov till flera sjukdomar. Ett exempel på en grupp genetiska sjukdomar som är förknippade med muterade chaperoner är multisystemproteinopatier (MSP) som påverkar ett brett spektrum av kroppsfunktioner som involverar muskler, ben och nervsystem.

Therapeutisk tillämpning av Hsp-hämmare

På senare tid används Hsp-hämmare, t.ex. Hsp 90-hämmare, för att hämma signalvägar som är ansvariga för tumörcellernas tillväxt och proliferation.

Kemiska chaperoner har använts för att behandla metaboliska sjukdomar. Till exempel kan ackumulering av oveckade eller felveckade proteiner orsaka stress i det endoplasmatiska retikulumet (ER). För att lindra denna ER-stress används små molekyler som kallas kemiska chaperoner och som främjar korrekt proteinveckning. De kemiska chaperonernas positiva inverkan på ER-stressrelaterade patologier gör dem användbara för att behandla metabola sjukdomar som typ 2-diabetes, fetma och ateroskleros.

Inom att chaperoner är viktiga stressproteiner för att bibehålla andra proteiner och cellens överlevnad, har deras tillämpning inom det terapeutiska området ökat dramatiskt.

Fortsatt läsning

• Allt innehåll om proteinveckning
• Heat Shock Proteins
• Alpha Peptide Foldamers
• De Novo Protein Structure Prediction

Skrivet av

Hannah Simmons

Hannah är en författare inom medicin och biovetenskap med en Master of Science (M.Sc.) från Lancaster University, Storbritannien. Innan hon blev författare fokuserade Hannahs forskning på upptäckten av biomarkörer för Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Hon arbetade också med att ytterligare belysa de biologiska vägar som är inblandade i dessa sjukdomar. Utanför sitt arbete gillar Hannah att simma, promenera med sin hund och resa runt i världen.

Citat

.