Urea Cycle

Summary

Transaminering är en process där aminogrupper avlägsnas från aminosyror och överförs till accepterande keto-syror för att generera keto-syreversionen av den ursprungliga aminosyran.

Muskelceller kan använda aminosyror som energikällor och levern kan avgifta aminogrupperna (som ammoniumjoner) via ureacykeln. Alanin är en dominerande aminosyra i de flesta proteiner. Den kan transporteras i blodomloppet från perifera vävnader till levern där den kan omvandlas till glukos. Alanin transamineras till pyruvat och glukos kan bildas från pyruvat genom glukoneogenes. Glukos kan sedan transporteras till muskeln (för energianvändning) via blodomloppet. Detta system som relaterar muskel- och levermetabolism är känt som alanincykeln.

Transamidering är den katalytiska bildningen av en kovalent bindning mellan en fri amingrupp och en gammakarboxamidgrupp. Transamidinaser katalyserar bildandet av γ-glutamyl-ε-lysinbindningar som är involverade i vävnadshelande. Transamidinaser är involverade i syntesen av aminosocker (t.ex. glukosamin-6-fosfat). Dessa enzymer är också inblandade i glykosylfosfatidylinositols förankring av proteiner i cellmembranen.

Deamineringen av aminosyror katalyseras av ammoniaklyasenzymer. Exempel är serindehydratas och threonindehydratas som båda har pyridoxalfosfat som koenzym. Serindehydratas omvandlar serin till pyruvat och ammoniak och threonindehydratas omvandlar threonin till α-ketobutyrat och ammoniak. En annan medlem i denna grupp av enzymer är histidas (histidinammoniaklyas) som avlägsnar aminogruppen från histidin för att bilda transurokansyra i lever och hud. Oxidativ deaminering sker i levern genom glutamatdehydrogenas där glutamat+vatten+NAD+ bildar α-ketglutarat+ammoniak+NADH+H+.

Aminosyror kan oxideras av d-aminosyraoxidas som finns i peroxisomer i lever och njure. d-aminosyror förekommer i kosten framför allt i vegetabilisk föda, eftersom växter inte innehåller d-aminosyraoxidas. De katalytiska produkterna är en iminosyra och H2O2. Människan har också enzymet aminosyraracemas som interkonverterar d- och l-aminosyror. Lever- och njurperoxisomer innehåller små mängder l-aminosyraoxidas som skulle vara användbart när det finns ett överskott av l-aminosyror för proteinbiosynteser och för andra vägar.

l-Aminosyraracemas omvandlar l-aminosyror (de naturliga formerna i proteiner) till d-aminosyror. Detta enzym är särskilt viktigt i hjärnan eftersom d-serin finns i stora mängder i corpus callosum och hippocampus.

l-Aminosyradekarboxylas med pyridoxalfosfat som koenzym avlägsnar CO2 från aminosyror för att ge motsvarande aminer. Aromatiskt l-aminosyradekarboxylas katalyserar dekarboxyleringen av tryptofan, 5-hydroxitryptofan, l-dihydroxifenylalanin, 3,4-dihydroxifenylserin, tyrosin, fenylalanin och histidin.

Essentiella aminosyror är de aminosyror som saknas i kroppen, eller de som syntetiseras i en omfattning som är otillräcklig för tillväxt och underhåll. De är följande: metionin, tryptofan, lysin, fenylalanin, treonin, valin, leucin och isoleucin. Dessutom är histidin och arginin nödvändiga för barn. De icke-essentiella aminosyrorna är följande: glutamat, glutamin, aspartat, asparagin, alanin, cystein, tyrosin, prolin, serin och glycin (och ornitin). Metionin och tryptofan har en enda kodon men de andra aminosyrorna har två eller tre kodon. De flesta proteiner börjar sin översättning med startkodonet AUG. AUG kodar för metionin som är den N-terminala aminosyran i alla eukaryota proteiner; det är dock möjligt att ta bort det N-terminala metioninet genom posttranslationell modifiering. Homocystein, som härrör från S-adenosylmetionin, kan generera cystein. Taurin syntetiseras enligt följande: metionin → cystein → cysteinsulfinat → hypotaurin → taurin. Även om taurin är en aminosyra införlivas den inte i protein. Det är dock ett konjugat med gallsyror och är aktivt som antioxidant, modulator av kalciumsignalering, stabilisator av membran och apoptoshämmare.

Glutathion (GSH) är en tripeptid (glutamylcysteinylglycin) men den syntetiseras utan mRNA. Med två GSH-molekyler kan cysteinerna oxideras för att bilda en disulfid (-S-S-), och denna interkonvertering (2GSH ←→ GSSG) utgör en kritisk redoxagent i cellen. Enzymerna i glutation S-transferas-familjen skyddar cellerna från skador från xenobiotika och vissa läkemedel genom att bilda GSH som löser upp dem, inklusive vissa cancerframkallande ämnen, och gör det möjligt att utsöndra dem. GSH är involverat i γ-glutamylcykeln som förbättrar transporten av aminosyror från utsidan av cellen till cellens inre. Det första steget i denna cykel är överföringen av GSH:s γ-glutamylgrupp till en aminosyra, en peptid eller till vatten genom cellmembranens γ-glutamyltranspeptidas (γ-l-glutamylpeptid+aminosyra ←→ peptid+γ-l-glutamylaminosyra). Denna väg är en del av syntesen och nedbrytningen av GSH som fungerar i avgiftningen av läkemedel och xenobiotika. Leukotrien C4 (LTC4) innehåller GSH, och denna leukotrien har kontraktila aktiviteter på vävnader i luftvägarna.

Tyrosin är en prekursor till katekolaminer (epinefrin och noradrenalin) samt det viktigaste kroppspigmentet, melanin. Tyrosin kan bildas från fenylalanin av fenylalaninhydroxylas (PAH) i lever och njurar. Detta enzym avlägsnar eventuellt överskott av fenylalanin. Mutationer (det finns mer än 400 kända mutationer av den gen som uttrycker PAH hos barn) i genen för detta enzym leder till fenylketonuri. Katekolaminer syntetiseras i binjuremärgen: fenylalanin+PAH → tyrosin+tyrosinhydroxylas → DOPA+aromatisk l-aminosyra-dekarboxylas → dopamin+dopamin β-hydroxylas → noradrenalin+S-Adenosylmethionin (SAM, som metyldonator)+fenyletanolamin-N-metyltransferas (PNMT) → epinefrin. Som en reaktion på stress produceras kortisol i binjurebarken. På sin väg till den allmänna cirkulationen flödar kortisol genom binjuremärgen och inducerar där PNMT för att öka produktionen av katekolaminer som också är förhöjda vid stress.

Tryptofan, i tallkottkörteln, är en föregångare till neurotransmittorerna serotonin (i dagsljus) och melatonin (i mörker). N-acetyltransferas omvandlar serotonin till N-acetylserotonin och hydroxyindol-O-metyltransferas omvandlar N-acetylserotonin till melatonin. Tallkottkörteln har en roll i sömnen, den motoriska aktiviteten och påverkar hypotalamus, bisköldkörteln och bukspottkörteln. Tryptofan omvandlas till kinolinsyra genom kyureninvägen, och kinolinsyra kan i små mängder omvandlas till niacin, en föregångare till nikotinamidnukleotidkoenzymer.

Arginin kan omvandlas till kreatin. Njurarna omvandlar arginin till guanidoättiksyra som omvandlas till kreatin i levern. Det mesta av kreatinet i kroppen finns i skelettmuskulaturen där kreatinfosfat är en energireserv. När energibehovet är högt (muskelkontraktion) omvandlar kreatinfosfokinas med ADP kreatinfosfat till kreatin plus ATP. Kreatinfosfat omvandlas spontant till kreatinin i muskeln där det hålls på en konstant nivå. Kreatinin utsöndras av njurarna utan att återabsorberas, så att dess clearance i urinen ger ett mått på njurarnas glomerulära filtration. Arginin är en prekursor till kväveoxid (NO) i en reaktion som katalyseras av kväveoxidsyntas (NOS). Det finns tre former av NOS, iNOS, Enos och nNOS. NO är en biologisk signal som kontrollerar blodtryck, neurotransmission, inlärning och minne.

Histidin omvandlas genom verkan av histidin-dekarboxylas till histamin. Magsyrasekretionen stimuleras av histamin genom histamin H2-receptorer. Mastceller frigör histamin för att förmedla den allergiska reaktionen för att generera vasodilatation och bronkokonstriktion genom histamin H1-receptorer. Histidinets imidazolgrupp som kan finnas i protonerade eller oprotonerade former är en komponent i de aktiva platserna för många enzymer.

Glutamat genererar glutamin genom glutamatdehydrogenasreaktionen. Det deltar också i många transaminasreaktioner och är en komponent i glutation. Glutamat bildar också γ-aminosmörsyra (GABA), en viktig hämmande neurotransmittor i hjärnan. Genom glutamatdehydrogenas och glutamattransaminas omvandlas glutamat till α-ketoglutarat som kan vara en föregångare till prolin samt ornitin eller gå in i TCA-cykeln för energiproduktion.

Serin kan ge upphov till glycin genom serinhydroximetyltransferasreaktionen som utnyttjar tetrahydrofolatkoenzym.

Aminosyror kan, när deras koncentrationer överstiger kraven för proteinsyntesen, metaboliseras till föreningar som kan gå in i TCA-cykeln för produktion av ATP. Aminosyror som går in i TCA-cykeln är ketogena eller glukogena på så sätt att de förstnämnda kan omvandlas till fettsyror och de sistnämnda kan omvandlas till glukos. Förgrenade aminosyror kataboliseras inte av levern utan snarare av muskler, fett, njurar och hjärna. De omvandlas till motsvarande keto-syror med hjälp av aminotransferas för grenade aminosyror. Förgrenat α-ketosyradehydrogenas omvandlar ketosyrorna till CoA-derivat. Om detta enzym inte fungerar genom mutation av dess gen ackumuleras grenade aminosyror i blodet och urinen och ger upphov till ”lönnsirapssjuka”

.