KLINISK FARMACOLOGI
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) absorberas snabbt efter oral administrering. Det finns i blodet som obundna, proteinbundna och metaboliserade former. Tio till tjugo procent av trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) metaboliseras, främst i levern; resten utsöndras oförändrad i urinen. De viktigaste metaboliterna av trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) är 1- och 3-oxiderna och 3′- och 4′-hydroxiderivaten. Den fria formen anses vara den terapeutiskt aktiva formen. Cirka 44 % av trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) är bundet till plasmaproteiner.
Medelhögsta plasmakoncentrationer på cirka 1 mcg/ml inträffar 1 till 4 timmar efter oral administrering av en engångsdos på 100 mg. En engångsdos på 200 mg ger ungefär dubbelt så höga serumnivåer. Halveringstiden för trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) varierar mellan 8 och 10 timmar. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion uppvisar dock en ökning av halveringstiden för trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimtablett) tablett) , vilket kräver antingen en justering av doseringsregimen eller att läkemedlet inte används till sådana patienter (se DOSERING OCH ADMINISTRATION). Under en 13 veckors studie av trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimtablett) tablett) administrerad i en daglig dos av 200 mg (50 mg q.i.d.), var den genomsnittliga lägsta steady-state koncentrationen av läkemedlet 1,1 mcg/mL. Steady-state-koncentrationer uppnåddes inom 2 till 3 dagar efter kronisk administrering och bibehölls under hela försöksperioden.
Utsöndringen av trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) sker främst via njurarna genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Urinkoncentrationerna av trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimtablett) tablett) är betydligt högre än koncentrationerna i blodet.
Efter en oral engångsdos på 100 mg varierade urinkoncentrationerna av trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimtablett) tablett) från 30 till 160 mcg/ml under 0- till 4-timmarsperioden och sjönk till cirka 18 till 91 mcg/ml under 8- till 24-timmarsperioden. En oral engångsdos på 200 mg ger trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimtablett) tablett) urinnivåer som är ungefär dubbelt så höga. Efter oral administrering utsöndras 50 till 60 % av trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimtablett) tablett) i urinen inom 24 timmar, varav cirka 80 % är ometaboliserad trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimtablett) tablett) .
Då normal vaginal- och fekalflora är källan till de flesta patogener som orsakar urinvägsinfektioner, är det relevant att beakta fördelningen av trimetoprim i dessa platser. Koncentrationerna av trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) i vaginalsekret är genomgående högre än de som samtidigt påträffas i serum och är vanligtvis 1,6 gånger högre än koncentrationerna i samtidigt erhållna serumprover. Tillräckligt mycket trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimtablett) tablett) utsöndras i avföringen för att markant minska eller eliminera trimetoprimkänsliga organismer från den fekala floran.
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimtablett) tablett) tablett) passerar även placentabarriären och utsöndras i mänsklig mjölk.
Mikrobiologi
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) blockerar produktionen av tetrahydrofolsyra från dihydrofolsyra genom att binda till och reversibelt hämma det nödvändiga enzymet, dihydrofolatreduktas. Denna bindning är mycket starkare för det bakteriella enzymet än för motsvarande däggdjursenzym. Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) stör således selektivt den bakteriella biosyntesen av nukleinsyror och proteiner.
In vitroseriella utspädningstester har visat att spektrumet av antibakteriell aktivitet hos trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) innefattar de vanliga urinvägspatogenerna med undantag för Pseudomonas aeruginosa.
De dominerande avföringsorganismerna som inte är enterobacteriaceae, Bacteroides spp. och Lactobacillusspp, är inte mottagliga för trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimtablett) tablett) koncentrationer som erhålls med den rekommenderade doseringen.
Trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim (trimetoprimtablett) tablett) har visat sig vara verksamt mot de flesta stammar av följande mikroorganismer, både in vitro och i kliniska infektioner, såsom beskrivs i avsnitt INDIKATIONER OCH ANVÄNDNING.
Aeroba grampositiva mikroorganismer
Staphylococcusspecies (koagulasnegativa stammar, inklusive S. saprophyticus)
Aeroba gram-negativa mikroorganismer
Enterobacter-arter
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metoder för känslighetstestning
Dilutionstekniker
Metoder för kvantitativa metoder används för att bestämma minimala hämmande koncentrationer (MIC) av antimikrobiella medel. Dessa MIC ger en uppskattning av bakteriers känslighet för antimikrobiella föreningar. MIC bör bestämmas med hjälp av ett standardiserat förfarande. Standardiserade förfaranden baseras på en utspädningsmetod1 (buljong eller agar) eller motsvarande med standardiserade inokulumkoncentrationer och standardiserade koncentrationer av trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) pulver. MIC-värdena ska tolkas enligt följande kriterier:
För testning av Enterobacteri-aceae och Staphylococcus spp.:
| MIC (mcg/mL) | Tolkning |
| ≤ 8 | Känslig (S) |
| ≥ 16 | Resistent (R) |
En rapport om ”Mottaglig” anger att patogenen sannolikt kommer att hämmas om den antimikrobiella föreningen i blodet når de koncentrationer som vanligtvis kan uppnås. En rapport med ”Intermediate” indikerar att resultatet bör betraktas som tvetydigt, och om mikroorganismen inte är helt mottaglig för alternativa, kliniskt genomförbara läkemedel bör testet upprepas. Denna kategori innebär en möjlig klinisk tillämpbarhet på platser i kroppen där läkemedlet är fysiologiskt koncentrerat eller i situationer där höga doser av läkemedlet kan användas. Denna kategori ger också en buffertzon som förhindrar att små okontrollerade tekniska faktorer orsakar stora skillnader i tolkningen. En rapport med ”Resistent” anger att det är osannolikt att patogenen kommer att hämmas om den antimikrobiella substansen i blodet når de koncentrationer som vanligtvis kan uppnås; annan behandling bör väljas. Standardiserade förfaranden för känslighetstest kräver användning av laboratoriekontrollmikroorganismer för att kontrollera de tekniska aspekterna av laboratorieförfarandena. Standardiserade trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) ett pulver ska ge följande MIC-värden:
| Mikroorganism | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0,5 – 2,0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.0 – 4,0 |
| aVäldigt mediumberoende. | |
Diffusionstekniker
Kvantitativa metoder som kräver mätning av zondiametrar ger också reproducerbara uppskattningar av bakteriers mottaglighet för antimikrobiella föreningar. Ett sådant standardiserat förfarande2 kräver användning av standardiserade inokulumkoncentrationer. Vid detta förfarande används pappersskivor impregnerade med 5 mcg trimetoprim för att testa mikroorganismers känslighet för trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) .
Rapporter från laboratoriet som ger resultat av det standardiserade känslighetstestet med en enda skiva med en 5 mcg trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) skiva ska tolkas enligt följande kriterier:
För testning av Enterobacteri-aceae och Staphylococcus spp.:
| Zondiameter (mm) | Tolkning |
| ≥ 16 | Känslig (S) |
| 11-15 | Intermediär (I) |
| ≤ 10 | Resistent (R) |
Tolkningen ska ske enligt vad som anges ovan för resultat med hjälp av utspädningsteknik. Tolkningen inbegriper korrelation av den diameter som erhålls i skivtestet med MIC för trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) .
Som för standardiserade utspädningstekniker kräver diffusionsmetoder användning av laboratoriekontrollmikroorganismer som används för att kontrollera de tekniska aspekterna av laboratorieförfarandena. För diffusionstekniken bör 5 mcg trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim (trimetoprim tablett) tablett) diskb ge följande zondiametrar i dessa laboratorietestkvalitetskontrollstammar.
| Mikroorganism | MIC (mcg/mL) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2,0 |
| Mikroorganism | Zondiameter (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bMueller-Hinton agar bör kontrolleras med avseende på för höga halter av tymidin. För att avgöra om Mueller-Hinton-mediet har tillräckligt låga nivåer av tymidin och tymin kan en Enterococcus faecalis (ATCC 29212 eller ATCC 33186) testas med trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablett) tablett) /sulfametoxazolskivor. En inhiberingszon ≥ 20 mm som i huvudsak är fri från fina kolonier indikerar en tillräckligt låg nivå av tymidin och tymin.
1. Nationella kommittén för kliniska laboratoriestandarder. Metoder för utspädning av antimikrobiella känslighetstester för bakterier som växer aerobt. 3rd ed.; Approved Standard. NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, No. 2, NCCLS, Wayne, PA, januari 1997.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Prestandastandarder för tester av antimikrobiell diskmottagningsförmåga. Sjätte upplagan. Godkänd standard NCCLS Document M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, januari 1997.