Staphylococcus aureus Bloodstream Infections: Definitioner och behandling

Terapins längd för SAB bör bero på om infektionen är komplicerad eller inte, enligt definitionen av följande oberoende prediktorer: Positivt resultat av uppföljande blododling vid 48-96 h (OR, 5.58; P<.001), samhällsförvärvad infektion (OR, 3,1; P=.002), ihållande feber vid 72 h (OR, 2,23; P<.001) och hudförändringar som tyder på akut systemisk infektion (OR, 2,04; P<.001) . Hudförändringar är dock sällsynta och förekommer endast hos ∼7 % av patienterna. Den rekommenderade behandlingstiden för komplicerad SAB är 4-6 veckor .

Okomplicerad bakteriemi har definierats av Fowler et al. som fall som uppfyller alla följande kriterier: kateterassocierad infektion och avlägsnande av katetern, negativt resultat av uppföljande blododling, defervescens inom 72 timmar, normala fynd på transesofagealt ekokardiogram, inget protesmaterial i lederna eller i det intravaskulära utrymmet och inga symtom som tyder på metastatisk infektion. En behandlingstid på 2 veckor för okomplicerad bakteriemi kan vara tillräcklig för att uppnå klinisk bot. Det finns dock uppgifter från en studie om lämpligheten av 2-veckorsbehandling för kateterrelaterad SAB som tyder på att även patienter med okomplicerad bakteriemi är mer benägna att botas när de får >2 veckors behandling, jämfört med patienter som får <2 veckor, även om antalet patienter som fick <2 veckors behandling var litet . Den uppenbara bristen på effekt av 2-veckorsbehandling kan vara ett resultat av läkarnas misslyckande med att exakt kategorisera patientrisker eller kan vara ett resultat av oförmågan hos ovanstående kriterier att exakt identifiera lämpliga patienter. Till exempel har patienter med central venkateterassocierad SAB visat sig ha en 71-procentig förekomst av trombos (definitiv eller möjlig) . Denna ytterligare faktor kan bidra till att förklara varför det krävs behandling i >2 veckor för att avlägsna dessa infektioner. Huruvida antikoagulation hjälper till vid behandling av infekterade venösa tromber är en fråga som behöver undersökas ytterligare.

Fallstudie

Den följande fallstudien belyser behovet av förlängd behandling av patienter med riskfaktorer för komplikationer i samband med SAB och behovet av noggrann övervakning, inklusive pågående insatser för att identifiera potentiella komplikationer i form av djupt liggande metastatiska infektioner. En 44-årig manlig injektionsmissbrukare togs in på sjukhus med feber och ryggsmärta och påbörjade vankomycinbehandling (1 g administrerad intravenöst var 12:e timme); medelvärdet för serumkoncentrationen var 15 µg/mL.

Alla tre blododlingar var positiva för meticillinresistenta S. aureus (MRSA), och transtorakal ekokardiografi och ryggrads-MRI påvisade inga relevanta abnormaliteter. Febern kvarstod under den första veckan och 1 av 3 uppföljande blododlingar var positiv för MRSA.

Patienten skrevs ut från sjukhuset efter en fullständig 6 veckors vankomycinbehandling men återkom 2 veckor senare med andnöd och ryggsmärta. Han var febril, med ett nytt systoliskt blåsljud, och ytterligare tre blododlingar var positiva för MRSA. Ett transesofagealt ekokardiogram avslöjade en stor mitralisklaffvegetation samt både betydande mitralinsufficiens och en perivalvulär abscess. Spinal MRT visade nedre lumbala och övre sakrala osteomyelit och en psoasabscess. Patienten genomgick en reparation av mitralisklaffen och en debridering och dränering av psoasabscessen. Vankomycin-MIC fastställdes till 1 µg/mL; därför återupptog patienten vankomycinbehandlingen (1 g intravenöst administrerat var 12:e timme i 6 veckor); som tidigare var den genomsnittliga drogserumkoncentrationen 15 µg/mL. Patienten försvann sedan från uppföljningen.

Antimikrobiella behandlingsalternativ för SAB

Den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) förstår och erkänner att SAB är en unikt virulent infektion, vars utfall inte beror på förekomst eller frånvaro av ett definierbart ursprung. Däremot erkänner Europeiska läkemedelsmyndigheten för närvarande inte bakteriemi orsakad av någon patogen som en distinkt ”indikation” för godkännande av nya antibiotika i avsaknad av en känd eller misstänkt underliggande infektionsplats. På samma sätt är behandlingsriktlinjerna för bakteriemi främst baserade på specifika platser för associerade infektioner, såsom IE och kateterrelaterade infektioner . Valet av antimikrobiella medel för SAB görs vanligtvis på grundval av en kombination av antibiotikakänslighet, lokala formulärrestriktioner, klinisk erfarenhet och ofta mindre rigorösa data från kliniska prövningar. Europeiska läkemedelsmyndigheten har nyligen tagit ett steg mot att erkänna SAB som en indikation genom att godkänna daptomycin för behandling av SAB i samband med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner eller högersidig IE.

Methicillinkänslig S. aureus (MSSA)-bakterie

Väljandet och framgången av en antimikrobiell regim för behandling av SAB har till stor del varit beroende av patogenens meticillinkänslighet. Antibiotika som kan användas för behandling av MSSA-bakteriemi omfattar penicillinasresistenta halvsyntetiska penicilliner, t.ex. flukloxacillin (0.25-2 g intravenöst var 6:e timme eller genom kontinuerlig infusion), första generationens cefalosporiner, t.ex. cefazolin (2 g intravenöst var 8:e timme eller genom kontinuerlig infusion) och den cykliska lipopeptiden daptomycin (6 mg/kg intravenöst en gång var 24:e timme; indicerat för SAB i samband med komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner eller med känd eller misstänkt högersidig IE) . Daptomycins effektivitet vid behandling av SAB och IE undersöktes i den, såvitt vi vet, första randomiserade endokarditstudien som genomförts på >20 år. Daptomycin visade sig ha en effektivitet som liknar den för standardbehandling vid behandling av både MSSA- och MRSA-bakteriemi och högersidig IE .

Kontinuerlig infusion av flukloxacillin utvärderades hos 20 patienter med MSSA-bakteriemi och en klinisk och mikrobiologisk bot uppnåddes för 82 % . I en annan småskalig studie visade flukloxacillin en klinisk framgång på ⩾89 % vid behandling av andra allvarliga infektioner orsakade av meticillinkänsliga grampositiva organismer . Den kliniska nyttan av att använda penicilliner i kombination med aminoglykosider för behandling av stafylokockinfektioner har ännu inte bevisats. Specifikt visade tillägget av gentamicin till nafcillin för behandling av S. aureus endokardit ingen märkbar effekt på morbiditet och mortalitet och var förknippat med ökad nefrotoxicitet .

Vancomycin är ett glykopeptidantibiotikum som används i stor utsträckning vid behandling av meticillinresistenta stafylokockinfektioner och ampicillinresistenta enterokockinfektioner . Det är dock inte den mest effektiva behandlingen för MSSA-infektioner , och rekommenderas inte heller för detta. Stryjewski et al. utvärderade prospektivt de kliniska resultaten för 123 patienter som fick hemodialys och som hade MSSA-bakteriemi som behandlades med vankomycin eller cefazolin. Behandlingssvikt, definierat som dödsfall eller återkommande infektion, fastställdes 12 veckor efter de första positiva resultaten av blododlingen, och en multivariat analys användes för att justera för confounders. Behandlingssvikt förekom oftare bland patienter som fick vankomycin än bland dem som fick cefazolin (31,2 % jämfört med 13,0 %; P = 0,02). Faktorer som var oberoende associerade med behandlingssvikt i den multivariata analysen var vankomycinanvändning (OR, 3,53; 95 % KI, 1,15-13,45) och bibehållande av hemodialystillgången (OR, 4,99; 95 % KI, 1,89-13,76). Författarna drog slutsatsen att i avsaknad av patientspecifika omständigheter (t.ex. allergi mot β-laktamer) bör vankomycin inte fortsätta utöver empirisk behandling för patienter som får hemodialys och som får MSSA-bakteriemi. Bekräftelse av dessa resultat publicerades av Chang et al. . Resultaten av en stor, prospektiv observationsstudie visade att patienter med MSSA-bakteriemi som fick vankomycinbehandling hade högre frekvens av återfall och mikrobiologiskt misslyckande än de som fick nafcillinbehandling .

MRSA-bakteriemi

Daptomycin, vankomycin, teicoplanin, linezolid, trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) och quinupristin-dalfopristin är alla potentiella alternativ för behandling av MRSA-bakteriemi. Daptomycins effektivitet vid behandling av MRSA-bakteriemi har visats i en klinisk prövning . I en öppen studie som rapporterades av Fowler et al. tilldelades 124 patienter som hade SAB med eller utan IE slumpmässigt att få daptomycin (6 mg/kg administrerat intravenöst var 24:e timme) och 122 patienter tilldelades slumpmässigt att få standardbehandling – det vill säga initial lågdos gentamicin i 4 dagar (1 mg/kg var 8:e timme) plus 10-42 dagar av antingen ett antistaphylocockakalt penicillin (2 g var 4:e timme) för MSSA-infektion eller vankomycin (1 g var 12:e timme, med lämplig justering) för MRSA-infektion. Det primära effektmålet var behandlingsframgång 42 dagar efter avslutad behandling . I den modifierade analysen med avsikt att behandla uppnåddes behandlingsframgång för 53 (44,2 %) av 120 patienter som fick daptomycin, jämfört med 48 (41,7 %) av 115 patienter som fick standardbehandling (absolut skillnad, 2,4 %; 95 % KI, -10,2 % till 15,1 %). Dessa resultat uppfyllde de förspecificerade kriterierna för att visa att daptomycin inte är underlägset. Den lika blygsamma andelen klinisk framgång i båda behandlingsarmarna återspeglar, åtminstone delvis, den strikta definitionen av behandlingsframgång som användes i studien; i många fall misslyckades behandlingen av andra orsaker än effekt (t.ex. avsaknad av blododlingsdata). När det gäller de olika orsakerna till misslyckad behandling fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader i förekomsten av dessa orsaker mellan behandlingsarmarna. Misslyckande som tillskrivs persisterande eller återkommande S. aureus-infektioner förekom dock oftare bland patienter som fick daptomycinbehandling än bland patienter som fick standardbehandling (15,8 % jämfört med 9,6 % ; P = 0,17); många av de patienter som drabbades av behandlingsmisslyckande hade djupt liggande infektioner och fick inte det nödvändiga kirurgiska ingreppet . Dessutom inträffade misslyckande i samband med behandlingsbegränsande biverkningar oftare bland patienter som fick standardbehandling än bland patienter som fick daptomycinbehandling (14,8 % vs 6,7 % ; P=.06) . Framgångsfrekvensen för behandling med daptomycin var högre än för standardbehandling bland patienter infekterade med MRSA (44,4 % för daptomycin jämfört med 31,8 % för standardbehandling; P=.28) och liknade dem för standardbehandling bland patienter infekterade med MSSA (44,6 % för daptomycin jämfört med 48,6 % för standardbehandling; P=.74)

I avsaknad av bättre alternativ har glykopeptider varit den viktigaste metoden för behandling av MRSA-bakteriemi i många år. Nyligen har det framkommit uppgifter som har gett upphov till oro för deras effektivitetsprofiler . I en prospektiv studie av 309 fall av SAB var till exempel behandling med vankomycin signifikant förknippad med återfall (OR, 4,1; 95 % CI, 1,5-11,6; P=.008) . Några av förklaringarna till de dåliga resultaten av vankomycinbehandlingen var otillräcklig dosering , dålig vävnadspenetration , långsam bakteriedödande aktivitet och stammar med minskad känslighet för läkemedlet – det vill säga vankomycin-intermediär S. aureus , heteroresistent vankomycin-intermediär S. aureus och vankomycinresistent S. aureus . Vancomycin MIC:s inverkan på behandlingsresultaten har påvisats i flera studier . Moise-Broder et al. utvärderade till exempel MRSA-isolat från 87 patienter som behandlades med vankomycin, och trots att organismerna visade sig vara mottagliga för vankomycin fanns det ett signifikant samband mellan ökande MIC-värden för vankomycin och misslyckad vankomycinbehandling. I en prospektiv kohortstudie som omfattade 95 patienter infekterade med MRSA var patienter med ett MIC-värde för vankomycin på 2 µg/mL dessutom mindre mottagliga för vankomycinbehandling än patienter med MIC-värden ⩽1 µg/mL (procentuell andel med respons, 62 % vs. 85 %; P=.02), trots att måltrågnivåer på 15-20 µg/mL uppnåddes .

Den nyare glykopeptiden teicoplanin har visat klinisk effekt som liknar vankomycin vid behandling av MRSA-infektioner, inklusive bakteriemi, men visade bättre tolerabilitet i små studier . Liksom för vankomycin har det funnits en trend mot användning av högre doser av teicoplanin, och flera studier har indikerat att högre doser än de rekommenderade kan krävas för att uppnå kraven på predoskoncentration (>20 µg/mL) för effektiv behandling av septisk artrit, S. aureus IE och andra djupgående infektioner . Tyvärr har inga prospektiva, signifikant drivna, randomiserade prövningar av teicoplanin genomförts.

Den effektiva effekten av linezolid vid behandling av MRSA-bakteriemi har hittills inte fastställts. Ett flertal rapporter dokumenterar misslyckade behandlingar med linezolid bland patienter med MRSA-bakteriemi och IE . I en systematisk genomgång av de aktuella bevisen från fallrapporter om effekten av linezolid vid behandling av IE visade Falagas et al. en botningsfrekvens på 63,6 % (21 av 33 patienter). Detta är något högre än de framgångsfrekvenser som rapporterats för det öppna, icke-komparativa, icke-randomiserade programmet för medmänsklig användning av linezolid, där den kliniska botfrekvensen var 38,7 % (12 av 31 patienter) för MRSA-bakteriemi och 37,5 % (3 av 8 patienter) för IE . Den 16 mars 2007 utfärdade FDA en varning om användningen av linezolid för behandling av intravaskulära kateterrelaterade blodströmsinfektioner, inklusive kateterplatsinfektioner, som svar på resultaten av en klinisk fas III-studie där 84-dagarsdödligheten i linezolidbehandlingsgruppen var högre än i jämförelsegruppen (21,5 % jämfört med 16,0 %), trots att den mikrobiologiska eradikeringsgraden var lika hög . Behandlingsmisslyckanden tycktes vara förknippade med förekomsten av blandad grampositiv och gramnegativ bakteriemi. Slutligen har biverkningar, såsom trombocytopeni, anemi och illamående, visat sig vara vanligare vid långvarig behandling – det vill säga behandling i >14 dagar .

Det finns minimala data som stödjer användningen av quinupristin-dalfopristin för behandling av MRSA-bakteriemi och IE. I en studie där patienter som hade upplevt misslyckande av tidigare antimikrobiell behandling därefter behandlades med quinupristin-dalfopristin var den kliniska framgångsfrekvensen bland patienter med IE 54,5 % (6 av 11 patienter) för den helbehandlade gruppen och 0 % för den kliniskt och bakteriologiskt utvärderingsbara gruppen . Bland patienter med bakteriemi var de kliniska framgångarna 69,8 % (30 av 43 patienter) för den helbehandlade gruppen och 55,8 % (24 av 43 patienter) för den kliniskt och bakteriologiskt utvärderingsbara gruppen. I studien hade 29 % av patienterna behandlingsrelaterade biverkningar och 21,5 % av patienterna avbröt behandlingen i förtid på grund av en behandlingsrelaterad biverkning .

TMP-SMX visades tidigare vara sämre än vankomycin för behandling av stafylokockinfektioner, inklusive bakteriemi, bland injektionsmissbrukare i en randomiserad, dubbelblind, komparativ prövning (klinisk framgångsfrekvens, 86 % för TMP-SMX och 98 % för vankomycin) . Eftersom alla patienter med MRSA botades och alla behandlingsmisslyckanden inträffade bland patienter infekterade med MSSA kan TMP-SMX emellertid betraktas som en alternativ behandling till vankomycin vid MRSA-infektioner .

Slutsatser

SAB förblir ett betydande hälsovårdsproblem. Risken för patienter med SAB att utveckla metastatiska infektioner som utgör komplikationer har graderats av Fowler et al , med hjälp av en riskscoreanalys. Riskfaktorer från poängsystemet har införlivats i en definition av komplicerad SAB, vilket i praktiken placerar många patienter i denna kategori, även i avsaknad av ett identifierat metastatiskt infektionsfokus. Differentiering mellan komplicerad och okomplicerad bakteriemi på detta sätt är användbar för identifiering av patienter som kräver långvarig antibiotikabehandling .

De viktigaste behandlingsalternativen för MSSA-bakteriemi är de halvsyntetiska penicillinerna, cefalosporinerna och, på senare tid, den cykliska lipopeptiden daptomycin. De nuvarande behandlingsalternativen för MRSA-bakteriemi är vankomycin, teicoplanin, linezolid, TMP-SMX, quinupristin-dalfopristin och daptomycin. Daptomycin har visat sig vara effektivt mot både MSSA- och MRSA-infektioner och är därför ett attraktivt alternativ för empirisk behandling av misstänkt S. aureus-infektion . Det är viktigt att ompröva den evidensbas som stöder de befintliga och ibland sedan länge etablerade behandlingarna mot bakgrund av data från kliniska prövningar av nya läkemedel när de kommer in på den antimikrobiella marknaden. På detta sätt kan vårdstandarden utvecklas genom objektiv bedömning av både kliniska data och aktuell sjukdomsepidemiologi.

Acknowledgments

Support för denna bilaga tillhandahölls av Chameleon Communications International med sponsring från Novartis Pharma AG.

Sponsring av bilagan. Denna artikel publicerades som en del av ett supplement med titeln ”Clinical Overview of Gram-Positive Bloodstream Infections”, som sponsrades av ett medicinskt bidrag från Novartis, och har härletts från en session med titeln ”A Clinical Consensus Conference on Gram-Positive Bloodstream Infections” som hölls vid det nionde internationella symposiet om moderna koncept inom endokardit och kardiovaskulära infektioner (med finansiellt stöd från Astellas, Medtronic, Novartis och Wyeth) och som anordnades av ISC:s arbetsgrupp för infektiös endokardit och blodströmsinfektioner.

Potentiella intressekonflikter. G.R.C. har fått forskningsstöd från Cerexa/Forest Pharmaceuticals, Cubist, Cypress Pharmaceuticals, Innocol, Skyline Ventures, Theravance och United Therapeutics.