Upptäckt och bosättning
Den huvudsakliga atlantiska konturerna av Argentina avslöjades för europeiska upptäcktsresande i början av 1500-talet. Río de la Plata-mynningen upptäcktes flera år innan Ferdinand Magellan korsade Magellansundet 1520, även om historikerna tvistar om huruvida mynningen först nåddes av Amerigo Vespucci 1501-02 eller av Juan Díaz de Solís under hans olycksaliga resa 1516. Solís och ett litet sällskap seglade uppför Plata, som han kallade Mar Dulce (”sötvattenshavet”), och gick i land. Solís och de flesta av hans anhängare dödades i ett bakhåll av indianer och flera av dem försvann. De överlevande i expeditionen återvände till Spanien.
Plata Río de la Plata utforskades inte igen förrän Magellan anlände 1520 och Sebastian Cabot 1526. Cabot upptäckte floderna Paraná och Paraguay och etablerade fortet Sancti Spíritus (den första spanska bosättningen i Platabäckenet). Han skickade också hem rapporter om förekomsten av silver.
1528 mötte Cabot en annan expedition från Spanien under ledning av Diego García, befälhavare på ett fartyg från Solís-expeditionen. Både Cabot och García hade planerat att segla till Moluckerna men ändrade kurs, påverkade av upphetsade berättelser om en ”Caesars förtrollade stad” (en variant av Eldorado-legenden), som senare gav upphov till många utforskningar och erövringar i Argentina. Medan Cabot förberedde sig för att leta efter den sägenomspunna staden utplånades hans bas i Sancti Spíritus genom ett överraskande angrepp av indianer i september 1529.
Inspirerad av erövringen av Peru och hotet från Portugals växande makt i Brasilien skickade Spanien 1535 en expedition under Pedro de Mendoza (utrustad på egen bekostnad) för att bosätta sig i landet. Mendoza var till en början framgångsrik och grundade Santa María del Buen Aire, eller Buenos Aires (1536), men bristen på mat blev ödesdigert. Mendoza, avskräckt av indianangrepp och dödligt sjuk, seglade till Spanien 1537; han dog på vägen.
Samma år drev en grupp från Buenos Aires under Juan de Ayolas och Domingo Martínez de Irala, löjtnanter till Mendoza, tusen mil uppför floderna Plata och Paraguay. Ayolas försvann på en upptäcktsresa, men Irala grundade Asunción (nu i Paraguay) bland guaranífolket, ett i stor utsträckning bosatt jordbruksfolk. År 1541 övergav de få kvarvarande invånarna i Buenos Aires staden och flyttade till Asunción, som var den första permanenta bosättningen i området. Under det följande halvseklet spelade Asunción en viktig roll i erövringen och bosättningen av norra Argentina. Huvuddelen av Argentinas befolkning var koncentrerad där fram till slutet av 1700-talet. Buenos Aires, som återupprättades 1580 av Juan de Garay med bosättare från Asunción, var i stort sett isolerat från detta norra område. Norra Argentina liksom Buenos Aires beboddes huvudsakligen av överflödet från de angränsande spanska kolonierna Chile, Peru och Paraguay (Asunción). Det fanns få direkta invandrare från Spanien, troligen på grund av att området saknade de attraktioner som Mexiko, Peru och andra spanska kolonier hade – rika gruvor, ett stort utbud av lätthanterlig indiansk arbetskraft, tillgänglighet och privilegiet att bedriva direkt handel med Spanien. I de tidiga samhällena utvecklades dock ett enkelt men livskraftigt samhälle på grundval av indiansk arbetskraft och de hästar, boskap och får som importerades av spanjorerna, samt inhemska produkter som majs och potatis. En del av indianerna arbetade som virtuella livegna, och de tätbefolkade missionerna (reducciones) som inrättades av den romersk-katolska kyrkan spelade en betydande roll i kolonisationsprocessen. Europeiska män tog ofta indianska fruar eftersom det fanns få spanska kvinnor bland nybyggarna.