Biverkningar
Erfarenheter från kliniska prövningar
Då kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden kan biverkningsfrekvenser som observerats i kliniska prövningar av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvenser som observerats i kliniska prövningar av ett annat läkemedel och kan inte nödvändigtvis återspegla frekvenser som observerats i klinisk praxis.
Säkerhetsdata som beskrivs nedan är baserade på 5 sammanslagna, randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade fas 3-studier på patienter med RA, PsA och AS (studierna RA-1, RA-2, RA-3, PsA och AS).Dessa 5 studier inkluderade 639 kontrollbehandlade patienter och 1659 SIMPONI-behandlade patienter, inklusive 1089 med RA, 292 med PsA och 278 med AS. Säkerhetsdata från 1233 SIMPONI-behandlade patienter med ulcerös kolit från 3 sammanslagna, randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade fas 2/3-studier beskrivs också nedan (studierna UC-1, UC-2 och UC-3). Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar i de kontrollerade fas 3-studierna fram till vecka 16 vid RA, PsA och AS var 2 % för SIMPONI-behandlade patienter och 3 % för placebobehandlade patienter. De vanligaste biverkningarna som ledde till att behandlingen med SIMPONI avbröts i de kontrollerade fas 3-studierna i RA,PsA och AS fram till och med vecka 16 var sepsis (0,2 %), ökat alaninaminotransferas (0,2 %) och ökat aspartataminotransferas (0,2 %). De vanligaste läkemedelsbiverkningarna som ledde till avbrott till och med vecka 60 iUC-studierna hos patienter som fick SIMPONI induktion och 100 mg under underhåll jämfört med patienter som fick SIMPONI induktion och placebo under underhåll var tuberkulos (0,3 % jämfört med 0,6 %) respektive anemi (0,3 % jämfört med 0 %).
De allvarligaste biverkningarna var:
- Seriösa infektioner
- Maligniteter
Infektion i övre luftvägarna och nasofaryngit var de vanligaste biverkningarna som rapporterades i de kombinerade fas 3-studierna för RA, PsA och AS fram till och med vecka 16, och förekom hos 7 % och 6 % av de SIMPONI-behandlade patienterna jämfört med 6 % respektive 5 % av kontrollbehandlade patienter.
Infektioner
I kontrollerade fas 3-studier till och med vecka 16 med RA, PsA och AS observerades infektioner hos 28 % av de SIMPONI-behandlade patienterna jämfört med 25 % av de kontrollbehandlade patienterna. För allvarliga infektioner, se avsnitt Varningar och försiktighet . I den kontrollerade fas 2/3-studien av SIMPONI-induktion till och med vecka 6 i UC var infektionsfrekvensen likartad hos SIMPONI 200/100 mg-behandlade patienter och placebobehandlade patienter, eller cirka 12 %. Till och med vecka 60 var incidensen per patientår av infektioner likartad hos patienter som fick SIMPONI-induktion och 100 mg under underhåll jämfört med patienter som fickSIMPONI-induktion och placebo under underhållsdelen av UC-studien.
Demyeliniserande sjukdomar
I den kontrollerade fas 2/3-studien av SIMPONI-induktion till och med vecka 6 observerades inga fall av demyelinisering hos SIMPONI 200/100 mg-behandlade patienter eller placebobehandlade patienter. Till och med vecka 60 förekom inga fall av demyelinisering i SIMPONI 100 mg-gruppen under underhåll. Ett fall av CNS-demyelinisering observerades i placebounderhållsgruppen hos en patient som fått SIMPONI 400/200 mg under induktion.
Förhöjda leverenzymvärden
Det har förekommit rapporter om allvarliga leverreaktioner inklusive akut leversvikt hos patienter som fått TNF-blockerare. I kontrollerade fas 3-studier av SIMPONI hos patienter med RA, PsA och AS till och med vecka 16 förekom ALT-förhöjningar ≥ 5 x ULN hos 0,2 % av kontrollbehandlade patienter och0,7 % av SIMPONI-behandlade patienter och ALT-förhöjningar ≥ 3 x ULN hos2 % av kontrollbehandlade patienter och 2 % av SIMPONI-behandlade patienter. Eftersom många av patienterna i fas 3-studierna för RA, PsA och AS också tog läkemedel som orsakar leverenzymförhöjningar (t.ex, NSAID, MTX), är sambandet mellan SIMPONI och leverenzymförhöjningar inte klart.
I fas 2/3-studier av UC var incidensen av ALT-förhöjningar≥ 5 x ULN likartad hos SIMPONI-behandlade patienter och placebobehandlade patienter, eller cirka 1 %, med en genomsnittlig uppföljningstid på 46 veckor respektive 18 veckor. ALT-förhöjningar ≥ 3 x ULN förekom hos 2,0 % av SIMPONI-behandlade patienter jämfört med 1,5 % av placebobehandlade patienter med en genomsnittlig uppföljningstid på 46 veckor respektive 18 veckor.
Autoimmuna sjukdomar och autoantikroppar
I de kontrollerade fas 3-studierna hos patienter med RA, PsA och AS fram till och med vecka 14 fanns det inget samband mellan SIMPONI-behandling och utvecklingen av nypositiva anti-dsDNA-antikroppar. I fas 3-studier iRA, PsA och AS fram till 1 års uppföljning var 4,0 % av SIMPONI-behandlade patienteroch 2,6 % av kontrollpatienterna nyligen antinukleära antikroppar (ANA)-positiva (attiters på 1:160 eller mer). Frekvensen av anti-dsDNA-antikroppar vid 1 års uppföljning var ovanlig hos patienter som var anti-dsDNA-negativa vid baslinjen.Till och med vecka 60 i UC-studierna var 3,5 % av patienterna som fick SIMPONIinduktion och 100 mg under underhållsdelen nyligen ANA-positiva (vid titrar på1:160 eller högre) jämfört med 3,5 % av patienterna som fick SIMPONIinduktionoch placebo under underhållsdelen av UC-studien. Frekvensen av anti-dsDNA-antikroppar vid 1 års uppföljning hos patienter som var anti-dsDNAnegativa vid baslinjen var 0,5 % hos patienter som fick SIMPONI-induktion och 100 mg under underhåll jämfört med 0 % hos patienter som fick SIMPONI-induktion och placebo under underhåll .
Reaktioner på injektionsstället
I kontrollerade fas 3-studier fram till och med vecka 16 vid RA, PsAoch AS fick 6 % av de SIMPONI-behandlade patienterna reaktioner på injektionsstället jämfört med 2 % av kontrollbehandlade patienter. Majoriteten av reaktionerna på injektionsstället var lindriga och den vanligaste manifestationen var erytem på injektionsstället.
I den kontrollerade fas 2/3-studien till och med vecka 6 i UC fick 3,4 % av SIMPONI-behandlade patienter reaktioner på injektionsstället jämfört med 1,5 % hos kontrollbehandlade patienter. Majoriteten av reaktionerna på injektionsstället var milda och måttliga och den vanligaste manifestationen var injektionsställeterytem.
I kontrollerade fas 2- och 3-studier med RA, PsA, AS och fas 2/3-studier med UC utvecklade inga patienter som behandlades med SIMPONI anafylaktiska reaktioner.
Andra biverkningar
Tabell 1 sammanfattar de biverkningar som förekom med en frekvens på minst 1 % i SIMPONI ± DMARD-gruppen och med en högre incidens än i placebo ± DMARD-gruppen under den kontrollerade perioden i de 5 poolade fas 3-studierna till och med vecka 16 hos patienter med RA, PsA och AS.
Tabell 1: Biverkningar rapporterade av ≥ 1 % av SIMPONI-behandlade patienter och med högre incidens än placebobehandlade patienter i fas 3-studierna med RA, PsA, och AS till och med vecka 16a
| SIMPONI ± DMARDs | Placebo ± DMARDs | ||
| Behandlade patienter | 1659 | 639 | |
| Biverkningar | |||
| Infektioner och angrepp | |||
| Infektion i övre luftvägarna (nasofaryngit, faryngit, laryngit, och rinit) | 16% | 13% | |
| Virala infektioner (t.ex. influensa och herpes) | 5% | 3% | |
| Bronchit | 2% | 1% | |
| Superficiella svampinfektioner infektioner | 2% | 1% | |
| Sinusit | 2% | 1% | |
| Allmänna störningar och tillstånd på injektionsstället | |||
| Reaktioner på injektionsstället (erytem på injektionsstället, urtikaria, induration, smärta, blåmärken, pruritus, irritation, parestesi) | 6% | 2% | |
| Undersökningar | |||
| Alaninaminotransferas ökat | 4% | 3% | 3% |
| Aspartataminotransferas förhöjt | 3% | 2% | |
| Kärlsjukdomar | |||
| Hypertoni | 3% | 2% | |
| Sjukdomar i nervsystemet | |||
| Svindel | 2% | 1% | |
| Parestesi | 2% | 1% | |
| Gastrointestinala störningar | |||
| Konstipation | 1% | <1% | |
| a Patienter kan ha tagit MTX samtidigt,sulfasalazin, hydroxiklorokin, lågdos kortikosteroider (≤ 10 mg prednison/dag eller motsvarande) och/eller NSAID under prövningarna). | |||
Mindre vanliga biverkningar från kliniska prövningar
Biverkningar som inträffade <1% hosSIMPONI-behandlade patienter under de kliniska prövningarna av SIMPONI och som inte förekommer i avsnittet Varningar och försiktighet omfattade följande händelser listade efter systemorganklass:
Infektioner och infestationer: Septisk chock, atypisk mykobakterieinfektion, pyelonefrit, artrit bakteriell, bursitinfektiva
Neoplasmer godartade, maligna och ospecificerade: Leukemi
Sjukdomar i hud och underhud: Psoriasis (ny eller förvärrad, palmar/plantar och pustulös), vaskulit (kutan)
Kärlsjukdomar: Vaskulit (systemisk)
Övriga kliniska prövningar Biverkningar i kliniska prövningar av ulcerös kolit
I fas 2/3-prövningarna i UC som utvärderade 1233SIMPONI-behandlade patienter identifierades inga nya biverkningar och frekvensen av biverkningar liknade den säkerhetsprofil som observerats hos patienter med RA, PsA och AS.
Immunogenicitet
Som med alla terapeutiska proteiner finns det potential för immunogenicitet. Detektion av antikroppsbildning är starkt beroende av testets känslighet och specificitet. Dessutom kan den observerade förekomsten av positivitet för antikroppar (inklusive neutraliserande antikroppar) i en analys påverkas av flera faktorer, bland annat analysmetodik, provhantering, tidpunkt för provtagning, samtidig medicinering och underliggande sjukdom.Av dessa skäl kan en jämförelse av förekomsten av antikroppar mot golimumab i de prövningar som beskrivs nedan med förekomsten av antikroppar i andra prövningar eller mot andra produkter vara missvisande.
Resultat från EIA-metoden
Med hjälp av en enzymimmunoassay (EIA-metoden) påvisades antikroppar mot golimumab hos 57 (4 %) av de SIMPONI-behandlade patienterna i fas 3-studierna för RA, PsA och AS fram till vecka 24. Liknande frekvenser observerades i var och en av de tre indikationerna. Patienter som fick SIMPONI med samtidig MTX hade en lägre andel antikroppar mot golimumab än patienter som fick SIMPONI utan MTX (cirka 2 % respektive 7 %).
Med EIA-metoden kan förekomsten av serumkoncentrationer av golimumab störa detektionen av antikroppar mot golimumab, vilket leder till ofullständiga resultat. I UC-studier var 34 (3 %), 341 (28 %) och 823 (69 %) av SIMPONI-behandlade patienter positiva, negativa respektive inkonklusiva för antikroppar mot golimumab. Behandling med samtidiga immunomodulatorer (AZA, 6-MP eller MTX) resulterade i en lägre andel patienter med antikroppar mot golimumab än patienter som fick SIMPONI utan immunomodulatorer (2 % respektive 4 %).
Av patienterna med positivt antikroppssvar mot golimumab i fas 2- och 3-studierna fastställdes det att de flesta av dem hade neutraliserande antikroppar mot golimumab, vilket mättes med hjälp av en cellbaserad funktionstest.
Resultat från den läkemedelstoleranta EIA-metoden
En läkemedelstolerant enzymimmunoassay (drug-tolerant EIA)-metod för att detektera antikroppar mot golimumab utvecklades och validerades, vilket eliminerade den ofullständiga kategorin som rapporterades ovan. Denna metod är ungefär 16 gånger känsligare än den ursprungliga EIA-metoden med mindre interferens från golimumab i serum.
Baserat på den läkemedelstoleranta EIA-metoden, 246 (23 %) avSIMPONI-behandlade patienter i fas 3-studierna för RA, PsA och AS, upptäcktes antikroppar mot golimumab hos 59 (16 %), 106 (28 %) respektive 81 (24 %) patienter. Behandling med samtidig MTX resulterade i en lägre andel patienter med antikroppar mot golimumab än hos patienter som fick SIMPONI utan MTX hos RA-patienter (7 % jämfört med 35 %), hos PsA-patienter (18 % jämfört med 38 %) och hos AS-patienter (6 % jämfört med 29 %). En trend med minskande läkemedelskoncentrationer inom ökande antikroppstitrar observerades. Medan en övergripande minskning av den kliniska effekten för ADA-positiva patienter jämfört med ADA-negativa patienter inte observerades hos patienter med RA (ACR 20: 75 % vs. 75 %), PsA (ACR 20: 72 % vs. 66 %) och AS (ASAS 20: 57 % vs. 66 %). I UC-studierna var 254 (21 %) av de SIMPONI-behandlade patienterna positiva för antikroppar mot golimumab till och med vecka 54, medan de återstående 941 (79 %) patienterna var negativa. Behandling med samtidiga immunomodulatorer (AZA, 6-MP eller MTX) i UC-studierna resulterade i en lägre andel patienter med antikroppar mot golimumab än hos patienter som fick SIMPONI utan immunomodulatorer (12 % jämfört med 26 %). Det finns en trend med minskande läkemedelskoncentrationer med ökande antikroppstitrar. Även om utvecklingen av antikroppar mot golimumab inte uteslöt kliniskt svar, observerades en trend mot minskad effekt hos ADA-positiva patienter jämfört med ADA-negativa patienter i UC-studierna (kliniskt svar 38 % jämfört med 53 %).
Erfarenheter efter marknadsintroduktion
Följande biverkningar har identifierats under användning av golimumab efter godkännandet. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med SIMPONI-exponering.
Sjukdomar i immunsystemet: Allvarliga systemiska överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaktisk reaktion), sarkoidos
Neoplasmer godartade, maligna och ospecificerade: Melanom,Merkelcellscancer
Sjukdomar i andningsorganen, bröstkorgen och mediastinalen: Interstitiallung sjukdom
Sjukdomar i hud och underhud: Läs hela FDA:s förskrivningsinformation för Simponi (Golimumab injektion)