Abstract
Denna översikt syftar till att ge en uppdatering av behandlingen av djup ventrombos (DVT).
En systematisk sökning i databaserna PubMed, Google Scholar och Cochrane genomfördes.
Direkta orala antikoagulantia (DOAC) är lika effektiva och enklare att använda än vitamin K-antagonister för behandling av DVT. Kateterstyrd trombolys kan minska posttrombotiskt syndrom hos patienter med iliofemoral DVT. Kompressionsbandage kan hjälpa till att läka ett venöst sår.
Kompressionsstrumpor för att förebygga posttrombotiskt syndrom. Långsiktiga bevis för att visa den kliniska nyttan av att använda endovenösa terapier för att återställa djupa veners genomsläpplighet.
Utveckling av avbildningsmetoder för att identifiera patienter som skulle gynnas av venös trombolys. Utvecklingen av dedikerade venösa stents.
Det krävs förståelse för de mekanismer som leder till stentocklusion och utredning av lämpliga behandlingar som skulle kunna förhindra trombos i stent.
Introduktion
Djup venös trombos (DVT) är en vanlig åkomma som uppskattningsvis drabbar cirka 100 000 patienter varje år i Storbritannien.1 Det kan leda till döden genom lungemboli och sällan till förlust av lemmar genom phlegmasia cerulea dolens. De kroniska följderna av DVT, det så kallade posttrombotiska syndromet (PTS), omfattar ihållande smärta, svullnad eller sårbildning som uppträder hos ungefär hälften av patienterna inom två år efter en DVT.2 PTS är förknippat med betydande sjuklighet och utgör tillsammans med venös tromboembolism en ekonomisk börda för NHS, som uppskattningsvis kostar en miljard pund per år att behandla.1
Kärlväggsskador, stasis och hyperkoagulabilitet i blodet anses vara viktiga orsaker till venös trombos, med nyare bevis som tyder på att ”steril” inflammation har en central roll i denna patologi.3 Mekanisk (sträckning eller kirurgi) eller kemisk (cytokinstorm från sepsis) aktivering av endotelet leder till lokal uppreglering av prokoagulerande proteiner, ytanslutningsmolekyler och cytokinproduktion som resulterar i ackumulering av neutrofiler och trombocyter, vilket bildar nidus för trombusbildning. Neutrofilerna på platsen för trombusbildning skapar en ställning för trombusförökning genom att släppa ut DNA (neutrofila extracellulära fällor, NETs) som tillsammans med det tvärbundna fibrinet fångar upp röda blodkroppar för att bilda trombusens huvuddel.4 Neutrofilerna frigör också skadeassocierade molekylära mönster (DAMP) som fungerar som farosignaler för att främja ytterligare inflammation5 , inklusive infiltration av mononukleära fagocyter som iscensätter trombusupplösningen.3 Detta inbegriper en långsam process av vävnadsorganisering som syftar till att rekanalisera venen.6
Men även om traditionell antikoagulation och kompressionsstrumpor förblir hörnstenen i behandlingen, utökas behandlingsalternativen för djup venös sjukdom. I den akuta situationen verkar de nya direkta orala antikoagulantia (DOAC) vara ett mer attraktivt alternativ till vitamin K-antagonister (VKA), medan perkutana interventionella förfaranden har visat sig lovande när det gäller att minska de långsiktiga komplikationerna med minimala blödningsrisker. Även i det kroniska posttrombotiska ledet har det funnits en större drivkraft att behandla symtomatiska patienter med hjälp av invasiva behandlingar som är utformade för att minska den morbiditet som orsakas av PTS.
Denna översikt syftar till att ge en kortfattad översikt över de behandlingsalternativ som nu finns tillgängliga för patienter med både akuta och kroniska venösa sjukdomar, med särskild tonvikt på de minimalt invasiva endovenösa ingrepp som används i allt större utsträckning.
Akut DVT
Medicinsk behandling
Parenteral antikoagulation, med lågmolekylärt heparin, följt av en VKA har varit den viktigaste medicinska behandlingen för patienter som presenterar en akut DVT. Denna regim är utformad för att förhindra trombusförökning och minska risken för embolisering, vilket gör att trombusen kan lösa sig naturligt. Användningen av VKA som warfarin kan dock vara besvärlig för patienterna, eftersom den kräver frekvent laboratorieövervakning för att säkerställa att en adekvat antikoagulationsnivå uppnås (med hjälp av den internationella normaliserade rangen, INR). Antikoagulationsnivån kan vara svår att förutsäga och det uppskattas att endast 50 % av de patienter som tar en VKA vid någon tidpunkt ligger inom 0,5 INR av det förväntade terapeutiska intervallet.7 Som ett resultat av detta finns det en risk för återkommande trombos eller blödning hos patienter med subterapeutiska eller höga INR. Dessutom kan de många livsmedels- och läkemedelsinteraktionerna med VKA begränsa deras effektivitet. DOACs har utvecklats för att lösa några av dessa problem.8 De kräver ingen laboratorieövervakning, har inga livsmedelsinteraktioner och verkar ha få läkemedelsinteraktioner. Studier av icke-inferioritet där deras användning jämförs med nuvarande standardbehandling med LMWH, följt av en VKA, har visat att de har liknande frekvenser av VTE-recidiv och blödning,9-11 med en risk för intrakraniell blödning som tycks vara lägre med DOACs jämfört med VKA i synnerhet. De direkta faktor Xa-hämmarna, Rivaroxaban (Bayer AG) och Apixaban (Pfizer/Bristol-Myers Squibb), och den direkta trombinhämmaren, Dabigatran (Boehringer Ingelheim), är för närvarande licensierade och godkända av NICE för användning i Storbritannien vid venös tromboembolism (VTE, NICE:s tekniska bedömningar TA 267, 327 och 341).
Doakerna är inte utan nackdelar. De kan inte användas hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <15 ml/min), de är dyrare än VKA per tablett, de rekommenderas ännu inte för behandling av cancerassocierad VTE och är inte kända för att vara säkra under graviditet eller amning. En nyligen genomförd metaanalys tyder också på att det kan finnas en ökad risk för gastrointestinala blödningar i samband med användning av dabigatran och rivaroxaban hos äldre.12 Deras kanske största problem är bristen på specifika reversibla medel. Antidoter är för närvarande under utveckling.13,14 DOACs kommer dock troligen att användas i allt större utsträckning i framtiden eftersom de är lättare att använda i samhället eftersom de inte kräver någon övervakning och möjliggör en ”helt oral” behandling.15
Thrombolys
Mekanismerna som leder till utveckling av PTS efter DVT är inte helt klarlagda. Det har föreslagits att ett tidigt avlägsnande av trombus efter indexhändelsen kan förhindra ett ihållande högt venöst tryck och bevara eller begränsa skador på venösa klaffar, vilket tros bidra till PTS.16,17 Sedan den första rapporten om transkatetertrombolys i början av 1990-talet18 har det gjorts ett antal studier som har visat på fördelar med denna behandling. I en nyligen genomförd Cochrane Review analyserades 17 kontrollerade studier där sammanlagt 1103 personer med akut DVT (inom 21 dagar efter symtomdebut) randomiserades till trombolys eller antikoagulantiabehandling19 . Färre personer utvecklade PTS i lysegruppen efter 6 månader (number needed to treat 5) jämfört med enbart antikoagulation.
Trombolys för DVT utförs numera i allmänhet med en kateter placerad direkt i trombusen i motsats till systemisk lytisk behandling med hjälp av en kanyl som förs in i en ven bort från trombusen.20-Detta anses minska den totala mängden trombolysmedel som krävs för att avlägsna trombusen och minimera blödningsrisken, även om direkta bevis för detta är begränsade.19,23 Kateterstyrd trombolys (Catheter-directed thrombolysis, CDT) inleds med en ultraljudsstyrd venös punktering, vanligen i vena poplitea, och man använder sig av fluoroskopisk avbildning för att placera katetern på rätt sätt. Ett kontrollvenogram utförs vanligen 12-24 timmar efter det att lysis påbörjats för att bedöma graden av trombolupplösning (fig. 1). Därefter kan man besluta om man ska fortsätta med CDT eller om man ska använda alternativa endovenösa behandlingar som syftar till att snabbt återupprätta venlumenets genomsläpplighet (diskuteras nedan).
Thrombolys vid akut iliocaval DVT. Datortomografi med kontrast som visar en DVT runt ett tidigare insatt permenant IVC-filter (A). Digital subtraktionsvenografi visar frånvarande venöst flöde i IVC-, iliac- och femoralvenerna upp till nivån för filtret (B och C). En EKOS-lysis-kateter användes för att förbättra kateterstyrd trombolys (D). Ett upprepat venogram som utfördes 24 timmar senare visade flöde i poplitea-, femoral- och yttre iliakalvenerna (E och F). En venös stent sattes in för en kvarvarande fyllnadsdefekt i den gemensamma iliakala venen (G). Upprepad venografi visade att blodflödet i det djupa venösa systemet var återställt (H-J). Detta var förknippat med upplösning av patientens symtom.
Thrombolys för akut iliocaval DVT. Datortomografi med kontrast som visar en DVT runt ett tidigare insatt permenant IVC-filter (A). Digital subtraktionsvenografi visar frånvarande venöst flöde i IVC-, iliac- och femoralvenerna upp till nivån för filtret (B och C). En EKOS-lysis-kateter användes för att förbättra kateterstyrd trombolys (D). Ett upprepat venogram som utfördes 24 timmar senare visade flöde i poplitea-, femoral- och yttre iliakalvenerna (E och F). En venös stent sattes in för en kvarvarande fyllnadsdefekt i den gemensamma iliakala venen (G). Upprepad venografi visade att blodflödet i det djupa venösa systemet var återställt (H-J). Detta var förknippat med upplösning av patientens symtom.
Det finns för närvarande ingen standardisering för koncentrationen av lytikum (eller typ) som bör användas eller infusionsvolym och infusionshastighet, vilka båda sannolikt påverkar framgången och komplikationer i samband med lysering. Vi använder en maximal dos av 1 mg vävnadsplasminogenaktivator (tPA) utspädd i normal koksaltlösning och administrerad med en volym på 10 ml/h. Alla patienter bör informeras om blödningsriskerna innan behandlingen inleds (cirka 1,5- till 2-faldig ökad risk för större blödningar jämfört med antikoagulation24) och de placeras vanligtvis på en avdelning med högt beroende under behandlingen. Vissa har dock förespråkat användning av övervakning på en allmän kärlvårdsavdelning.21
Hjälpande behandlingar till trombolys
Högre tiders kirurgiska behandling av akut DVT innefattar användning av läkemedelsmekaniska hjälpmedel (PMA), venoplasty och endovenösa stents tillsammans med CDT. Dessa används för att hjälpa till att avlägsna trombus och återställa venens genomsläpplighet när enbart CDT inte har varit helt effektivt. PMA:er omfattar roterande, reolytiska och ultraljudsförstärkta anordningar, som är utformade för att minimera både tiden för CDT och den mängd lytiska medel som krävs25 . Rotationsanordningar inkluderar Amplatz trombektomianordning (Microvena) och Trerotola-anordningen (Arrow International), som använder en roterande spiral för att macerera trombusen, medan reolytiska anordningar som AngioJet-anordningen (Possis) genererar en tryckgradient för att bilda en högtrycksstråle som kan fragmentera trombusen, som sedan sugs upp. Apparater med ultraljudsförstärkning, t.ex. EKOS Endowave (EKOS), fragmenterar delvis trombusen med högfrekvent, lågenergiskt ultraljud, vilket kan förbättra den lytiska terapin in vitro.26 En nyligen genomförd randomiserad studie har dock inte kunnat visa att denna teknik är fördelaktig för människor.27 Det finns få robusta långtidsdata som visar att PMT-apparater är effektiva för behandling av DVT, och det finns ingen direkt jämförelse av en apparat jämfört med en annan. Tills patientnyttan tydligt har påvisats i stora kliniska prövningar kommer de extra kostnaderna att begränsa deras användning.
Venoplastik och stentning har en roll i behandlingen av en undergrupp av patienter med en underliggande stenos (May-Thurners eller Cocketts syndrom) eller de som har kvarstående trombos.28,29 Ballongvenoplastik används för att macerera trombus, predilatera venen före stentning och postdilatera en insatt stent. Principerna för behandling av venösa sjukdomar skiljer sig från tillvägagångssättet vid behandling av arteriell patologi. Det finns en hög elastisk rekyl i venerna, vilket i allmänhet alltid kräver placering av en stent. Den första generationen av dedikerade venösa stents har utmärkta kortsiktiga genomgångsresultat, och detta tycks korrelera med en minskning av symtomen.30,31 Det finns dock inga tillförlitliga metoder för att påvisa en funktionell stenos och identifiera dem hos vilka en stent skulle vara mest fördelaktig. I tre nyligen genomförda randomiserade studier som jämförde medicinsk och kirurgisk behandling användes PMA, venoplasty och stent efter den behandlande läkarens gottfinnande.32-34 En selektiv användning av dessa tekniker skulle kunna förbättra patientresultaten.
Den första samtida randomiserade kontrollstudien (RCT) som rapporterade sina resultat för CDT var den monocentriska TORPEDO-studien.32 Etthundraåtta tre patienter med symtomgivande DVT randomiserades till att få endovaskulär behandling plus antikoagulering eller enbart antikoagulering. Återkommande trombos och PTS utvecklades hos betydligt färre patienter i interventionsgruppen (4,5 vs 16 % respektive 6,8 vs 29,6 %) efter 30 månader. En efterföljande studie, CaVenT-studien, hade en multicenterdesign med 209 patienter inskrivna.35 PTS var signifikant lägre i lysegruppen jämfört med kontrollgruppen efter 2 år (41,1 vs. 55,6 %). Den blygsamma minskningen av PTS, även om den var signifikant, kan ha varit ett resultat av att man inkluderade ”proximala” DVT-patienter utan ett drabbat iliacalsegment, samtidigt som användningen av venös stentning var begränsad. Resultaten från den större ATTRACT-studien, en multicenterstudie utförd i USA med 694 patienter, inväntas,34 men denna studie omfattar även patienter med femorala DVT som inte sträcker sig in i venerna iliacus (som vi kan behandla med enbart antikoagulation). Termen ”proximal” DVT är troligen föråldrad och bör bytas ut mot en term som bättre representerar trombosens anatomiska läge, vilket skulle hjälpa till att styra ingreppet. LET-klassificeringen (lower extremity thrombosis) är ett verktyg som har föreslagits för stratifiering av trombos i klasserna I-IV baserat på de kärl som påverkas av DVT.36,37 Baserat på detta system förespråkar vi behandling hos patienter med klass III (iliofemoral trombos) eller klass IV (kaval trombos) sjukdom. Framtida studier skulle gynnas av mer standardiserade inklusionskriterier, en konsensus om hur man bäst mäter graden och hastigheten av proppens upplösning och säkerställa att PTS mäts med hjälp av ett validerat poängsystem, Villalta Score, tillsammans med andra objektiva mått på posttrombotiska komplikationer.38
Väljning av patienter för behandling
NICE:s riktlinje CG144 rekommenderar för närvarande att trombolys övervägs för patienter med symtomatisk ileofemoral DVT om de har symtom i <14 dagar, god funktionell status, förväntad livslängd >1 år och låg blödningsrisk. Strikta urvalskriterier krävs för att identifiera patienter som är lämpliga för endovaskulär venös intervention. Det är därför troligt att lämpliga kirurgiska behandlingar ofta är underutnyttjade. Nya studier visar att endast cirka 15 % av de DVT-patienter som var berättigade till ingrepp fick lämplig behandling i ett centrum i Storbritannien.39 En orsak till detta är kanske variationen i presentation, tecken och symtom hos DVT-patienter, bristen på medvetenhet om möjliga ingrepp och bristen på lokala resurser och expertis.
Lytisk terapi är endast effektiv i fibrinrika trombos, som tros vara färska, och tPA hjälper inte till att lösa upp kollagenet som ackumuleras i en organiserad trombos. Vissa patienter löser sannolikt upp sina tromber snabbare än andra; därför kan trombernas ”ålder” ha liten betydelse för trombernas struktur och fibrin-/kollageninnehåll. Detta skulle kunna förklara varför patienter reagerar olika på lysis. Vi och andra utvecklar avbildningsmetoder för att karakterisera trombos struktur in vivo. Särskilt T1-kartläggning med magnetisk resonans har potential att hjälpa till att identifiera tromber som är lämpliga för lysis, och vi försöker för närvarande överföra denna och andra MR-sekvenser till kliniken.40-42 Under tiden har vi, för att hjälpa till att stratifiera patienter som kan dra nytta av ingrepp och avlägsnande av trombus, utvecklat BLAST-verktyget för att bättre kunna identifiera patienter som är lämpliga för lysis av DVT (tabell 1). Alla dessa faktorer bör beaktas: Blödningsrisk, förväntad livslängd, anatomi, allvarlighetsgrad och tid för symtom på DVT innan behandling erbjuds.
BLAST-verktyg för identifiering av patienter som är lämpliga för venös trombolys
| B | Blödningsrisk | Patienter hos vilka lysis övervägs bör utvärderas med avseende på eventuell blödning. Aktiv eller nyligen inträffad blödning, nyligen inträffad större kirurgi, trauma, graviditet och lesioner med blödningspotential (t.ex. cancer) är alla potentiella kontraindikationer för lysis. |
| L | Livslängd | Aggressiv behandling för att förhindra PTS hos patienter med mycket kort förväntad livslängd är mindre troligt att vara till nytta. Patienter med betydande samsjuklighet, t.ex. patienter med andningsproblem, kan ha svårt att ligga på rygg. Vår brytpunkt är vanligtvis ett år; detta är dock en mjuk indikation och patienterna bedöms från fall till fall. |
| A | Anatomi av DVT | Den anatomiska omfattningen av DVT bör beaktas före lysis. Patienter med akut trombos som är belägen i cava- eller iliacakärlen bör i första hand övervägas för lytisk behandling. Patienter med DVT i poplitea eller vaden bör antikoaguleras. |
| S | Sveritas av DVT | Patienter med kliniskt allvarlig trombos som är livs-, lem- eller organhotande bör övervägas för akut behandling. När smärta och svullnad är tillräckligt svåra för att förhindra gång och aktiviteter i det dagliga livet bör även lytisk behandling övervägas. I dessa situationer måste patienterna informeras om riskerna och fördelarna med kirurgi för att kunna fatta ett lämpligt informerat beslut. |
| T | Timing | Timing eftersom symtom på DVT kan vara subjektivt, men inklusionskriterierna för många prövningar på detta område varierar från 14 till 21 dagar. Vi rekommenderar att lysis övervägs hos patienter med tromber som ”åldras” 14 dagar eller mindre och från fall till fall om tromben är äldre. |
| B | Blödningsrisk | Patienter hos vilka lysis övervägs bör utvärderas för potentiell blödning. Aktiv eller nyligen inträffad blödning, nyligen inträffad större kirurgi, trauma, graviditet och lesioner med blödningspotential (t.ex. cancer) är alla potentiella kontraindikationer för lysis. |
| L | Livslängd | Aggressiv behandling för att förhindra PTS hos patienter med mycket kort förväntad livslängd är mindre troligt att vara till nytta. Patienter med betydande samsjuklighet, t.ex. patienter med andningsproblem, kan ha svårt att ligga på rygg. Vår brytpunkt är vanligtvis ett år; detta är dock en mjuk indikation och patienterna bedöms från fall till fall. |
| A | Anatomi av DVT | Den anatomiska utbredningen av DVT bör beaktas före lysis. Patienter med akut trombos som är belägen i cava- eller iliacakärlen bör i första hand övervägas för lytisk behandling. Patienter med DVT i poplitea eller vaden bör antikoaguleras. |
| S | Sveritas av DVT | Patienter med kliniskt allvarlig trombos som är livs-, lem- eller organhotande bör övervägas för akut behandling. När smärta och svullnad är tillräckligt svåra för att förhindra gång och aktiviteter i det dagliga livet bör även lytisk behandling övervägas. I dessa situationer måste patienterna informeras om riskerna och fördelarna med kirurgi för att kunna fatta ett lämpligt informerat beslut. |
| T | Timing | Timing eftersom symtom på DVT kan vara subjektivt, men inklusionskriterierna för många studier på detta område varierar från 14 till 21 dagar. Vi rekommenderar att lysis övervägs hos patienter med tromber som ”åldras” 14 dagar eller mindre och från fall till fall om tromben är äldre. |
BLAST-verktyg för identifiering av patienter som är lämpliga för venös trombolys
.
| B | Blödningsrisk | Patienter hos vilka lysis övervägs bör utvärderas för potentiell blödning. Aktiv eller nyligen inträffad blödning, nyligen inträffad större kirurgi, trauma, graviditet och lesioner med blödningspotential (t.ex. cancer) är alla potentiella kontraindikationer för lysis. |
| L | Livslängd | Aggressiv behandling för att förhindra PTS hos patienter med mycket kort förväntad livslängd är mindre troligt att vara till nytta. Patienter med betydande samsjuklighet, t.ex. patienter med andningsproblem, kan ha svårt att ligga på rygg. Vår brytpunkt är vanligtvis ett år; detta är dock en mjuk indikation och patienterna bedöms från fall till fall. |
| A | Anatomi av DVT | Den anatomiska omfattningen av DVT bör beaktas före lysis. Patienter med akut trombos som är belägen i cava- eller iliacakärlen bör i första hand övervägas för lytisk behandling. Patienter med DVT i poplitea eller vaden bör antikoaguleras. |
| S | Sveritas av DVT | Patienter med kliniskt allvarlig trombos som är livs-, lem- eller organhotande bör övervägas för akut behandling. När smärta och svullnad är tillräckligt svåra för att förhindra gång och aktiviteter i det dagliga livet bör även lytisk behandling övervägas. I dessa situationer måste patienterna informeras om riskerna och fördelarna med kirurgi för att kunna fatta ett lämpligt informerat beslut. |
| T | Timing | Timing eftersom symtom på DVT kan vara subjektivt, men inklusionskriterierna för många prövningar på detta område varierar från 14 till 21 dagar. Vi rekommenderar att lysis övervägs hos patienter med tromber som ”åldras” 14 dagar eller mindre och från fall till fall om tromben är äldre. |
| B | Blödningsrisk | Patienter hos vilka lysis övervägs bör utvärderas för potentiell blödning. Aktiv eller nyligen inträffad blödning, nyligen inträffad större kirurgi, trauma, graviditet och lesioner med blödningspotential (t.ex. cancer) är alla potentiella kontraindikationer för lysis. |
| L | Livslängd | Aggressiv behandling för att förhindra PTS hos patienter med mycket kort förväntad livslängd är mindre troligt att vara till nytta. Patienter med betydande samsjuklighet, t.ex. patienter med andningsproblem, kan ha svårt att ligga på rygg. Vår brytpunkt är vanligtvis ett år; detta är dock en mjuk indikation och patienterna bedöms från fall till fall. |
| A | Anatomi av DVT | Den anatomiska omfattningen av DVT bör beaktas före lysis. Patienter med akut trombos som är belägen i cava- eller iliacakärlen bör i första hand övervägas för lytisk behandling. Patienter med DVT i poplitea eller vaden bör antikoaguleras. |
| S | Sveritas av DVT | Patienter med kliniskt allvarlig trombos som är livs-, lem- eller organhotande bör övervägas för akut behandling. När smärta och svullnad är tillräckligt svåra för att förhindra gång och aktiviteter i det dagliga livet bör även lytisk behandling övervägas. I dessa situationer måste patienterna informeras om riskerna och fördelarna med kirurgi för att kunna fatta ett lämpligt informerat beslut. |
| T | Timing | Timing eftersom symtom på DVT kan vara subjektivt, men inklusionskriterierna för många prövningar på detta område varierar från 14 till 21 dagar. Vi rekommenderar att lysis övervägs hos patienter med tromber som är ”gamla” 14 dagar eller mindre och från fall till fall om tromben är äldre. |
Kronisk venös sjukdom
Posttrombotiskt syndrom
De åtgärder som hittills diskuterats är utformade för att förebygga eller begränsa förekomsten och svårighetsgraden av PTS. Detta bör förbli ett behandlingsmål för alla patienter som presenterar akut DVT tillsammans med minimering av risken för emboliska händelser. Historiskt sett har dock entusiasmen för dessa behandlingar dämpats av den upplevda komplikationsfrekvensen, och därför är förekomsten av PTS fortfarande hög. Uppskattningar av PTS varierar mellan 20 och 50 % av DVT-patienterna efter två år, vilket tyder på att upp till 50 000 nya patienter drabbas av någon form av dessa kroniska problem varje år i Storbritannien.1,2 Långsiktigt är PTS allvarligast hos patienter med iliofemorala DVT, högt kroppsmasseindex, recidiverande DVT, hög ålder och kvinnligt kön43 och är förknippat med en allvarligt försämrad livskvalitet.44 Det är viktigt att notera att DVT inte enbart är en sjukdom som drabbar äldre, med en årlig incidens av VTE i åldersgruppen 15-44 år på 1,49 per 1000 personer.45 Det finns betydande direkta och indirekta hälsokostnader förknippade med trombotisk sjukdom, med uppskattningsvis 2 miljoner förlorade arbetsdagar i USA varje år hos patienter med svår PTS.46 I en liten studie var ∼90 % av patienterna med iliofemoral DVT oförmögna att arbeta på grund av symtom från benen 10 år eller mer efter trombosepisoden.47
Konservativa behandlingar
Avserat från den traditionella behandlingen med benhöjning och sängvila är kompressionsterapi en icke-invasiv metod för att minska den venösa hypertonin i syfte att förebygga PTS. Terapierna omfattar elastiska strumpor, bandage och intermittenta pneumatiska anordningar som är utformade för att komprimera de ytliga och djupa venerna. En nyligen genomförd multicenter-RCT där 401 patienter undersöktes har visat att progressiv kompression med maximalt tryck vid vaden är effektivare än traditionella kompressionsstrumpor med högre tryck vid ankeln när det gäller att förbättra symtomen hos patienter med kronisk venös insufficiens48 . Trots ett antal små studier och enskilda kliniska rapporter som tyder på att elastiska kompressionsstrumpor (ECS) kan förbättra patienternas symtom och förebygga PTS, har SOX-studien, en multicenter, randomiserad, placebokontrollerad studie som syftade till att fastställa om ECS kan förebygga PTS efter proximal DVT, dock antytt motsatsen.49 Den kumulativa incidensen av PTS i denna studie var 14,2 % hos patienter som bar ECS, jämfört med 12,7 % hos kontroller. Även om detta var den största och enda placebokontrollerade studien som undersökte en roll för ECS har resultaten orsakat kontroverser, och ECS rekommenderas fortfarande av många. Den låga följsamheten (56 % använde kompression 3 eller fler dagar i veckan) har föreslagits som en orsak till att det inte fanns några observerade skillnader mellan grupperna, och detta kan bero på att kompressionsstrumpor är svåra att applicera, kan vara obekväma för vissa patienter och kräver byte med några månaders mellanrum.
Mindre kontroversiell är användningen av kompressionsbandage för att förbättra sårläkningen. Kompressionsbandage i fyra lager med ett tryck på minst 40 mmHg under en vecka är effektivt för att förbättra sårläkningen,50 och även om det finns ett antal andra metoder för att säkerställa adekvat kompression (två lager, tre lager, klisterbandage, högkompressionsstrumpor, Unna boot) är detta fortfarande den gyllene standarden för behandling av patienter med bensår. Kirurgisk korrigering av ytligt venöst återflöde ger ingen fördel för sårläkning utöver kompressionsbandage, men minskar återfallet av sår efter 4 år.51 Patienter med läkta sår bör därför utvärderas för ytlig venös sjukdom och behandlas i enlighet med detta.
En rad kommersiellt tillgängliga förband, t.ex. alginat, skumförband, hydrokolloidförband, silverdonerande förband, är några av de sårförband som ibland används i samhället, även om få har visat sig ha någon betydande fördel.52,53 Topisk cadexomr jod utöver kompression och zinkoxidimpregnerade pastaförband verkar vara undantaget, även om vissa patienter klagar över lokala biverkningar, särskilt med zink.54,55
Medicinska behandlingar
Svår standardbehandling förblir användning av antikoagulantia för att förhindra återfall. Venoaktiva läkemedel som naftazon och kalciumdobesilat används sällan i Storbritannien, men förskrivs oftare i andra länder. De är utformade för att minska kapillärpermeabiliteten och/eller förbättra den venösa tonen. I en Cochrane Review drogs slutsatsen att det hos patienter utan ulceration saknas tillräckliga bevis för att motivera deras användning.56 Hästkastanjextrakt (HCSE) kan dock vara effektivt för att minska ödem, smärta och klåda.56 Andra läkemedel som minskar ödem har använts i försök och inkluderar mikroniserad renad flavonoidfraktion (MPFF),57 kalciumdobesilat58 och extrakt av röda vinrankans blad.59 I en färsk riktlinje för klinisk praxis från European Society of Vascular Surgery rekommenderas att venotoniska läkemedel bör övervägas hos patienter med smärta och svullnad orsakade av kronisk venös sjukdom.60
Kirurgiska ingrepp
Ett antal patofysiologiska utfall kan uppstå efter DVT. Tromben kan lösas upp helt och hållet med minimal ärrbildning i venen; trombosen misslyckas med att lösas upp men adekvata kollateraler bildas, vilket lindrar symtomen; Tromben löser sig delvis genom rekanalisering, men lämnar en kvarstående utflödesobstruktion som inte påverkar klaffens funktion; en betydande proximal posttrombotisk ocklusion/stenos orsakar distal klaffdysfunktion på grund av kärldilatation och hemodynamiska förändringar; eller venöst återflöde uppstår på grund av klaffskada, sekundärt till inflammatoriskt medierad fibros (som uppkommer när tromben löser sig). Kombinationer av dessa resultat kan sannolikt förekomma i enskilda venösa segment i en DVT-angripen extremitet och kan avspegla heterogeniteten i svårighetsgraden av PTS mellan olika patienter.
Djup venös rekonstruktion kan innefatta öppen kirurgi, perkutan ballongangioplastik och stentning, eller en kombination av båda. Stenotiska eller ocklusiva lesioner kan behandlas liksom klaffinkompetens och med framsteg inom tekniken (t.ex. utveckling av dedikerade venösa stents) är detta ett snabbt växande område inom kärlkirurgin. Invasiva behandlingar av kronisk djup venös sjukdom är dock förbehållna personer med allvarliga kliniska symtom och tecken som har mätts objektivt. Beslutet att erbjuda invasiv behandling bör fattas av ett multidisciplinärt team och baseras på patientens tillstånd före sjukdomen, sjukdomens anatomiska utbredning, sannolikheten för symtomförbättring och patientens möjligheter att åta sig postoperativ antikoagulation och ultraljudsövervakning. De posttrombotiska patienter som behandlas på detta sätt har begränsad funktion och en allvarlig Villalta-poäng före ingreppet, och patienterna måste informeras om möjligheten att göra ett nytt ingrepp och om riskerna för blödning och stenttrombos. Det är sällsynt att deras symtom förvärras efter ingreppet, men beslutet att gå vidare till operation ligger i slutändan hos patienten med deras långsiktiga förbättring och sårläkning som mål.
Venöst stentning
Venöst stentning är vanligen ett perkutant ingrepp som innebär att man med hjälp av radiologisk vägledning går igenom det ockluderade venlumenet med en tråd. Patienterna placeras i pneumatiska kompressionsstövlar och antikoaguleras med ofraktionerat heparin före ingreppet. Intravaskulärt ultraljud (IVUS) används rutinmässigt av vissa operatörer för att bedöma den venösa anatomin före ingreppet och för att identifiera landningszoner fria från trombotisk sjukdom som inte lätt kan ses på venografi (fig. 2). En högtrycksballong pumpas sedan upp för att skapa ett adekvat lumen i venen, vilket stöds av placeringen av en oskyddad stent av naken metall. Ballongvenoplasty efter dilatation utförs rutinmässigt. Stentens integritet bekräftas med hjälp av IVUS och venografi utförs för att visa att kontrastmedlet har avlägsnats på ett adekvat sätt. Vi anser att om man inte är noggrann när man kontrollerar stentplaceringen, inklusive en bedömning av ett adekvat inflöde vid insättningstillfället, är detta förknippat med dåliga resultat. Behandlingsdoser av lågmolekylärt heparin ges till patienten postoperativt och patienten skannas med duplexultraljud nästa dag.
Intravaskulärt ultraljud (IVUS). (A) Utseende av normal ven, (B) utseende av ”banor” i en posttrombotisk ven, (C) ockluderat posttrombotiskt venöst segment (som nu genomkorsas med en tråd) före stentning, (D) utseende av ett venöst stent i ett tidigare ockluderat segment.
Intravaskulärt ultraljud (IVUS). (A) Utseende av normal ven, (B) utseende av ”banor” i en posttrombotisk ven, (C) ockluderat posttrombotiskt venöst segment (nu genomkorsat med en tråd) före stentning, (D) utseende av ett venöst stent i ett tidigare ockluderat segment.
Till nyligen användes en styv flätad stent tillverkad av kobolt, krom och nickel, men den första generationens dedikerade venösa stents av nitinol finns nu tillgängliga (fig. 3). Dessa har utformats för att ha styvhet för att förhindra extern kompression, men är också flexibla för att ta hänsyn till bäckenets och ljumskens krökning. Man väntar på resultat på medellång och lång sikt från studier där dessa nya anordningar används, och det återstår att se hur den optimala utformningen av en venös stent bör se ut. Den tekniska framgången i 17 studier där man utvärderat stentar i venerna i över 2 000 lemmar varierar mellan 87 och 100 %.31,61-76 Den primära genomsläppligheten (en öppen stent utan ytterligare ingrepp) ligger mellan 50 och 94 %, den primära assisterade genomsläppligheten (en öppen stent, men det krävs ytterligare ingrepp för att förhindra ocklusion) ligger mellan 76 och 90 %, och den sekundära genomsläppligheten (en öppen stent som krävde ytterligare ett ingrepp efter ocklusion) ligger mellan 72 och 82 % vid uppföljningar som sträcker sig från 2 till 120 månader.31,61-76 Dessa studier omfattar dock ofta patienter med symtomatiska icke-ocklusiva, icke-trombotiska (May-Thurner) lesioner och jämför resultaten med patienter med ockluderade posttrombotiska lemmar. De senare är betydligt svårare att behandla. Svårighetsgraden och komplexiteten hos den behandlade lesionen bör beaktas när man analyserar resultaten mellan olika studier. När kumulativa genomgångsfrekvenser rapporteras (för både trombotiska och icke-trombotiska lesioner) bör de behandlas med försiktighet.
Djup venös rekonstruktion. Datortomografi med kontrast som visar total rekonstruktion av det djupa venösa systemet med hjälp av venösa stents efter en tidigare omfattande iliocaval DVT.
Djup venös rekonstruktion. Datortomografi med kontrast som visar total rekonstruktion av det djupa venösa systemet med hjälp av venösa stents efter en tidigare omfattande iliocaval DVT.
Det finns ett behov av att förstå varför stents ockluserar. Orsakerna omfattar sannolikt patientbaserade faktorer (t.ex. förekomst av koagulopati) samt tekniska överväganden (t.ex. behovet av ett adekvat inflöde och utflöde); men viktiga andra faktorer har förmodligen ännu inte identifierats. Det är absolut nödvändigt att patienterna följer antikoagulationen efter ingreppet för att minska risken för återtrombos, även om den optimala längden på den postoperativa antikoagulationen är okänd. Vi använder warfarin i ett år om inte en längre varaktighet är indicerad på grund av andra patientfaktorer. Användningen av DOAC och trombocythämmande läkemedel hos dessa patienter är fortfarande okänd och förtjänar att undersökas i en kontrollerad studie.
I slutändan är det kliniska resultatet den mest relevanta slutpunkten vid bedömningen av venöst stentning. Hårda mått, t.ex. sårläkning, varierar mellan 47 och 100 %, medan övergripande förbättring av smärta ses hos ungefär hälften av patienterna och en minskning av svullnad varierar mellan 32 och 61 %.60 Studier i framtiden bör utformas så att de inkluderar robusta poäng för livskvalitet för att undersöka om det finns en signifikant förbättring efter ingreppet. Patienternas förväntningar bör dock dämpas eftersom det är osannolikt att en kronisk posttrombotisk lem någonsin kommer att bli helt normal, även med en patenterad stent. Huvudsyftet med behandlingen bör vara att förbättra symtom och lemfunktion.
Öppen kirurgi
Öppna kirurgiska alternativ för att behandla djup venös sjukdom omfattar femoro-femorala bypass (Palma bypass när vena saphena används), femoro-iliakal-infrahepatisk inferior vena cava-bypass, plastering av den gemensamma femorala venen (med eller utan arterio-venös fistel), valvuloplastik och transponering eller transplantation av ett ventilinnehållande venussegment. Det finns få uppgifter om resultaten för dessa patienter och kompetensen för att utföra dessa ingrepp är koncentrerad till ett fåtal specialiserade centra. Öppna kirurgiska reparationer av kroniska venösa obstruktioner erbjuds i allmänhet för närvarande om endovaskulära behandlingar inte är möjliga (t.ex. om vena iliaca är ockluderad till följd av en iatrogen skada som inneburit ligering eller klippning av venerna, eller hos patienter med verklig venös hypoplasi).77 I likhet med venös stentning bör man ta hänsyn till behovet av adekvat inflöde och utflöde. Patienterna bör också förberedas för en arteriovenös fistel, vilket kan vara nödvändigt för att hålla bypasset öppet genom att upprätthålla ett högt flöde. Data från ett enda centrum visar att 5-års primär och sekundär genomsläpplighet varierar från 44 till 86 % beroende på bypassens placering.78 Tidiga ocklusioner sågs hos 17 % av patienterna, även om de kliniska värdena förbättrades med transplantatets genomsläpplighet.
Kirurgi av djupa venösa klaffar
Det har beskrivits ett antal tekniker för att reparera, byta ut eller skapa en venös klaff i de nedre extremiteterna. Studierna är i allmänhet små och patienterna behandlas ofta under behandling av både det ytliga och det djupa systemet. I likhet med venösa bypassförfaranden är kompetensen för dessa operationer exklusiv för specifika centra. Även om resultaten på kort sikt verkar gynnsamma varierar sårläkningsgraden mellan 54 och 100 % upp till fem år.60 På lång sikt verkar kirurgi hos patienter med primär klaffinsufficiens vara mer framgångsrik än hos patienter med PTS.79 Patienterna bör behandlas med kompressionsbehandling och antikoagulation efter operationen. Perkutana tekniker som använder mekaniska och bioprotesiska venösa klaffar, implanterade med hjälp av en transkateterteknik med en vaskulär stent för ventilinfästning, har utvecklats, men ingen har hittills visat sig framgångsrik i kliniken.80 En mer lovande teknik kommer kanske att vara genom den perkutana konstruktionen av en ny klaff med hjälp av den ursprungliga venväggen, och en klinisk prövning avvaktas.81 Att förstå den genetiska och molekylära regleringen av venklaffens utveckling kan också leda till nya behandlingsalternativ för generering av biologiska klaffar eller underhåll av befintliga klaffar som skadats av patologi.82
Slutsatser
Den senaste introduktionen av DOACs har förändrat den medicinska hanteringen av DVT-patienter, som tidigare var beroende av VKAs. Eftersom laboratorieövervakning inte längre krävs har patienternas och läkarnas uppmärksamhet riktats mot användningen av dessa nya antikoagulantia, och de brittiska riktlinjerna håller snabbt på att ändras för att införliva dessa läkemedel som en del av bästa medicinska praxis. I viss mån har detta lett till att uppmärksamheten har avletts från det andra paradigmskiftet på området, nämligen utvecklingen av dedikerad minimalinvasiv teknik för behandling av djupa venösa sjukdomar i både akuta och kroniska situationer. Hos utvalda patienter har dessa perkutana behandlingar potential att minimera risken för att utveckla PTS och kan effektivt behandla dem som har etablerade komplikationer. De blödningsrisker som är förknippade med trombolysmedicinering, även om de fortfarande finns kvar, verkar vara lägre om lysen riktas direkt mot trombusen. Nya avbildningsmetoder, till exempel MR T1-mappning, håller också på att utvecklas för att bättre kunna identifiera de patienter hos vilka lysis har störst potential. Även om användningen av kompletterande förfaranden till CDT kan ge patienten fördelar, saknas bevis från välkonstruerade kliniska prövningar. Dessa kommer troligen endast att kunna utvecklas om erfarenheterna av kirurgisk behandling av DVT koncentreras till ett fåtal specialiserade centra. Dessa centra kommer att behöva särskild infrastruktur och tvärvetenskapligt stöd från läkare och sjukvårdspersonal för att kunna etablera en säker och stabil tjänst. Förbättringar i utformningen av venösa stents, genom strukturella förändringar och/eller läkemedelsbeläggning, kommer troligen att leda till bättre genomgångsfrekvenser (som speglar dem som ses i artärer), men det viktigaste testet för all ny teknik kommer att vara att visa på en varaktig långsiktig förbättring av de kliniska resultaten.
Interessentkonfliktutlåtande
S.B., Konsultkontrakt med Veniti, Cook Medical, Medtronic, Optimed och Volcano; P.S., Arvode från Bayer Healthcare, Cook Medical och Veniti.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
m.fl.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
;
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
;
.
,
,
.
.
;
:
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
m.fl.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
Jr,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
.
,
,
et al. .
.
;
:
.
,
.
.
;
:
.
,
.
.
;
:
.
,
,
et al. .
.
;
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
m.fl.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
m.fl.
.
;
:
–
.
,
,
m.fl.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
;
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
m.fl.
.
;
:
–
.
,
,
m.fl.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.