Abstract
Introduktion. Kontroverser om klitoris anatomi och dess roll för kvinnlig sexuell funktion gör fortfarande klitoris rekonstruktiv kirurgi till en stor utmaning. Vi utvärderade den roll som klitorisens anatomiska egenskaper spelar vid kirurgi för könsbyte från kvinna till man. Material och metoder. I studien ingick 97 kvinnliga transsexuella i åldrarna 18-41 år som genomgick enstegs metoidioplastik mellan mars 2008 och januari 2013. Den operativa tekniken omfattade vaginektomi, frigörande av klitorisligamenten och uretralplattan, uretroplastik genom att kombinera buccalslemhinnetransplantat och genitala klappar samt scrotoplasty med insättning av testikelproteser. Ett postoperativt frågeformulär användes för att utvärdera det estetiska, funktionella och sexuella resultatet. Resultat. Den genomsnittliga uppföljningen var 30 månader. Den genomsnittliga längden på neophallus var 7 cm, jämfört med den genomsnittliga preoperativa längden på den hypertrofiska klitoris på 3,3 cm. Komplikationer inträffade hos 27,84 % av alla patienter och var främst relaterade till uretroplastik. Man uppnådde en urtagning när man stod upp i alla fall. Ingen av patienterna hade problem med sexuell upphetsning, onani eller orgasmer. Slutsats. Noggrann kunskap om klitoris anatomi, fysiologi och neurovaskulär försörjning är avgörande för ett lyckat resultat av kirurgi för könsbyte från kvinna till man. Vårt tillvägagångssätt tycks garantera övergripande tillfredsställelse och hög kvalitet i det sexuella livet.
1. Introduktion
Under hela historien har det funnits kontroverser om klitorisens anatomi och dess roll i den kvinnliga sexuella funktionen. Den första omfattande utvärderingen av klitoris anatomi rapporterades av De Graaf på 1600-talet, följt av Kobelts studie på 1800-talet. Genom kadaverstudier och magnetisk resonanstomografi har man nyligen lyckats klargöra den mänskliga klitorisens exakta läge, struktur och innervation. Klitoris definieras som en starkt innerverad och vaskulär erektil struktur som består av glans och parvisa erektilkroppar – bulber, crura och corpora. Det intima förhållandet mellan dessa erektila vävnader och distala urinröret och slidan tros spela en viktig roll för den sexuella responsen. Det finns dock vissa aspekter av klitorisens innervation, histologi och fysiologi som fortfarande är oklara, vilket gör att vår kunskap om sambandet mellan klitorisens anatomi, sexuell funktion och genital kirurgi är ofullständig . Därför utgör den rekonstruktiva klitoriskirurgin fortfarande en stor utmaning för genitalkirurgen och omfattar många olika förfaranden och tekniker. Total amputation av klitoris brukade vara den enda behandlingen för patienter med klitorishypertrofi (störningar i den sexuella utvecklingen, medfödd binjurehyperplasi), vilket orsakade kvinnlig könsstympning. För att bevara känseln och uppnå ett bättre estetiskt utseende har mer raffinerade tekniker för klitorisrecession och klitorisreducering beskrivits.
Kvinnlig till manlig transgenderism är en annan indikation för rekonstruktiv klitoriskirurgi, där skapandet av en neophallus från en hormonellt hypertrofisk klitoris spelar en avgörande roll. Principerna för denna teknik, liksom termen ”metoidioplasty”, introducerades av Lebovic och Laub . Förfiningar av tekniken beskrevs därefter av andra författare. Hage redogjorde för sina erfarenheter av 32 transsexuella kvinnor till män som fått en liten fallos, dvs. knappt kapabel till sexuell penetration . Perovic och Djordjevic rapporterade om sin metoidioplastikteknik, som bygger på reparation av de svåraste formerna av hypospadi och intersex . Huvudmålen med ingreppet är att könsorganen ska se manliga ut och att man ska kunna göra sina behov när man står upp, utan att den sexuella funktionen äventyras. Vi utvärderade principerna för metoidioplastik för att fastställa betydelsen av klitorisens anatomi vid könsbyteskirurgi från kvinna till man.
2. Material och metoder
Mellan mars 2008 och januari 2013 genomgick 97 kvinnliga transsexuella i åldrarna 18-41 år (medelvärde 29) en enstegsmetoidioplastik i enlighet med vårdstandarderna från World Professional Association for Transgender Health . Efter godkännande av den institutionella etikkommittén undertecknades ett informerat samtycke av alla patienter som deltog i ingreppet. Patienterna behandlades hormonellt före operationen och genomgick hysterektomi och adnexektomi antingen före (63 fall) eller samtidigt (34 fall) med metoidioplastik. För att uppnå ytterligare förstoring av klitoris rekommenderades patienterna att använda dihydrotestosterongel två gånger om dagen under en period av tre månader före operationen, i kombination med en vakuumapparat också två gånger om dagen i 30 minuter. Den hypertrofiska klitorisens längd före operationen varierade från 2,5 cm till 4 cm (medelvärde 3,3 cm). (Figurerna 1(a), 2(a) och 2(b)).
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
Skematisk framställning av klitorisens anatomi vid metoidioplastik. (a) Ventral aspekt av hormonellt förstorad klitoris; de stora blygdläpparna ser ut som pung. (b) Klitoriskropparna är böjda på grund av det dorsala ligamentära stödet och den korta uretralplattan. (c) Urethralplattan är bred och vidhäftande, med synlig avgränsning mot labia minora. (d) Urethroplast-buccalmucosatransplantat, tidigare quiltat, kombinerat med väl vaskulariserad labia minora-lapp. (e) Flap är sammanfogad med buccalslemhinnetransplantatet för att skapa neourethra. (f) Slutligt utseende av neophallus.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Preoperativt utseende av genitalområdet. (a) Ventral aspekt. Klitoriskroppar och glans är hormonellt förstorade. De stora blygdläpparna liknar pungen. (b) Lateral aspekt av hypertrofierad klitoris. (c) Bred uretralplatta mellan glans och ursprunglig urinrörsöppning.
2.1. Operativ teknik
Det nuvarande operativa förfarandet omfattar följande steg: vaginektomi, frigörande av klitorisligamenten och den uretrala plattan, uträtning och förlängning av klitoris, uretroplastik genom att kombinera buccalslemhinnetransplantat och genitala klappar samt scrotoplasty med insättning av testikelproteser. Vaginektomi utförs genom totalt avlägsnande av vaginalslemhinnan (colpocleisis), utom den del av den främre vaginalväggen nära urinröret, som används för förlängning av urinröret. Snittet görs cirkumferentiellt mellan det inre och yttre lagret av klitorisförhuden och fortsätter runt uretralplattan och det ursprungliga urinröret. Efter degloving dissekeras de klitorala ligamenten helt och hållet för att föra klitoris framåt. Det ligamentära stödet för klitoris – det sensory ligamentet – består av ytliga och djupa komponenter. Dessa komponenter är multiplanära och håller klitoriskroppen böjd. Dess viktigaste uppgift är därför att förhindra att klitoris rätas ut, samtidigt som den bibehåller sin stabilitet under sexuell aktivitet (figur 1 b)). Ytterligare krökning beror på den korta, outvecklade, breda uretralplattan, som fäster ventralt vid klitoriskropparna (figurerna 1 c och 2 c). För att räta ut och förlänga klitoris så mycket som möjligt måste ligamentkomponenterna frigöras helt och hållet och även urethralplattan måste delas (figur 3). Man måste vara försiktig för att undvika skador på de neurovaskulära strukturerna under denna manöver. Det parade klitorisneurovaskulära buntet har sitt ursprung i det pudendala neurovaskulära buntet och stiger upp till den övre delen av klitoriskroppen där crura förenas. De dorsala klitorisnerverna passerar i stora fibrer för att komma in i glansens djupa lager, utan synliga distala grenar som når klitorisens spets. Analogt till glanspenisinnervationen är glansklitorisinnervationen imponerande, särskilt i dess dorsala del.
Korpora med glans är 8 cm långa efter fullständig delning av klitorisligamenten dorsalt och kort uretralplatta ventralt.
Ventralt är den breda och outvecklade uretralplattan dissekerad från klitoriskropparna. Det är absolut nödvändigt att förhindra skador på spongiosalvävnad runt urethralplattan och överdriven blödning samt att bevara blodtillförseln till urethralplattan. Dissektionen omfattar den bulbära delen av plattan som omger den ursprungliga öppningen för att ge god rörlighet för urethralrekonstruktionen. Eftersom den breda urethralplattan alltid är kort och fäster vid kroppskropparna, vilket orsakar den ventrala klitoris-kurvningen, delas den i nivå med glanular corona. Detta ger en fullständig uträtning och förlängning av klitoris.
Den bulbära delen av urinröret skapas genom att sammanfoga den flik som tagits från främre vaginalväggen och den återstående delen av den delade uretralplattan. Ytterligare urethralrekonstruktion utförs med hjälp av ett buccalslemhinnetransplantat och vaskulariserade genitala hudflikar (figurerna 1 d och 1 e)). Transplantatet från den buckala slemhinnan tas från den inre kinden med hjälp av en standardteknik. Transplantatet fixeras och täcks till kroppskropparna med början från den framskjutna urinrörsöppningen till ollonets spets. Urethra kan sedan täckas med hjälp av en labia minora-lapp eller en dorsal klitorishudlapp. Den inre delen av labia minora dissekeras för att skapa en klaff med lämpliga dimensioner utan att den separeras från den yttre labialytan. Detta garanterar en utmärkt vaskularisering av klaffen (figur 4 a)). Klaffen sammanfogas med buccalslemhinnetransplantatet, utan spänning, över en 12-14 Fr stent för att skapa neourethra (figur 4 b)). Den yttre ytan av labia minora täcker sedan alla suturlinjer och bildar ventral penishud. Om labia minora är dåligt utvecklade tas en väl vaskulariserad longitudinell ö-lucka från dorsal klitorishud. Klaffen transponeras ventralt med hjälp av knapphålsmanövern. De laterala kanterna av hudfliken och transplantatet av buccalslemhinnan sys ihop med en löpande sutur i ett lager för att bilda neourethra. En riklig klaffpedikel fixeras lateralt för att täcka alla suturlinjer i neourethra. Glansen snittas i två parallella linjer och båda glansvingarna dissekeras i stor utsträckning för att göra det möjligt att stänga glansen utan spänningar och skapa en konisk glans. Peniskroppen rekonstrueras med hjälp av den kvarvarande klitoris- och labia minora-huden. De stora blygdläpparna rekonstrueras för att skapa pungen. Testikelproteser av silikon sätts in genom bilaterala snitt på toppen av de stora blygdläpparna (figurerna 1 f och 5). Suprapubisk urindränering sattes in i alla fall och förvarades i tre veckor. Den uretrala stenten avlägsnades efter 10 dagar. Postoperativ användning av vakuumpump är nödvändig för att förhindra retraktion av neophallus, med början tre veckor efter operationen.
(a)
(b)
(a)
(b)
Uretrarekonstruktion. (a) Flap skördas från vänster labia minora, med bevarad vaskularisering. Tidigare buccalmucosatransplantat är quiltat till den ventrala sidan av korporerna. (b) Flap är sammanfogad med buccalslemhinnetransplantat för att skapa neourethra utan spänning.
Utseende i slutet av operationen. Penishudet rekonstruerat med hjälp av återstående genitalhud. Två testikelimplantat insatta i pungen som skapats från båda labia majora.
En postoperativ intervju användes för utvärdering av det estetiska, funktionella och sexuella resultatet. Strukturerat frågeformulär med bestämda svarskategorier härleddes från en strukturerad intervju (BVT, Biographical Questionnaire for Transsexuals and Transvestites; Verschoor & Poortinga, 1988), med ytterligare egenhändigt skapade frågor om allmänt sexualliv och patienternas tillfredsställelse med det estetiska resultatet . Självutvecklade punkter mättes på en tregradig skala ((1) missnöjd; (2) delvis nöjd; (3) helt nöjd). Patienterna tillfrågades om den allmänna tillfredsställelsen med utseendet på sina nya genitalier och om att göra urinen när de står, samt om sexuella parametrar: kvalitet på erektion och erogen känsla av neophallus, sexuell upphetsning, frekvens av onani, orgasm under onani, samlag med partner och allmän sexuell tillfredsställelse.
3. Resultat
Följningen varierade mellan 13 månader och 69 månader (medelvärde 30 månader). Längden på neophallus var från 5 cm till 10,5 cm (medelvärde 7 cm). Den intraoperativt uppmätta längden på det rekonstruerade urinröret var från 9,5 cm till 14 cm (medelvärde 11 cm).
Komplikationer inträffade hos 27 patienter (27,84 %). De klassificerades som mindre, som kunde hanteras nonoperativt, och som större, som krävde ytterligare kirurgi. Mindre komplikationer inkluderade dribbling och sprutning under urtagning och rapporterades av 17 patienter (17,53 %). Dessa försvann spontant inom 3 månader efter operationen i alla fall. De större komplikationerna var relaterade till urethralrekonstruktionen och testikelprotesen. Det fanns 2 urethralstrikturer (2 %) och 6 fistlar (6,18 %) som framgångsrikt reparerades 6 månader senare genom mindre kirurgiska ingrepp. Normal miktion erhölls i alla dessa fall, utan urinläckage. Testikelförskjutning förekom hos 2 patienter och korrigerades genom utbyte och korrekt placering av den förskjutna protesen. Rekonstruktion av mons pubis-regionen, neofallisk hud eller pungen, på grund av det estetiska utseendet, utfördes hos 11 patienter (11,34 %).
Majoriteten av patienterna (83,50 %) var helt nöjda med det nya utseendet på sina könsorgan, medan 87,63 % rapporterade övergripande fullständig sexuell tillfredsställelse (tabell 1). Det fanns inga komplikationer relaterade till den sexuella funktionen. God erektionskvalitet, sexuell upphetsning och helt bevarad erogen känsla rapporterades av alla 97 patienter, medan 70 % av patienterna alltid upplevde orgasm under onani. Hos 20 patienter som rapporterade samlag med partner var längden på neophallus otillräcklig för fullständig penetration. Längden på neophallus var dock inte en begränsande faktor för att kunna göra urinen stående, vilket uppnåddes i alla fall. Hos 12 patienter som dessutom behövde augmentativ falloplastik utfördes mikrovaskulär latissimus dorsi-muskelklafföverföring.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Diskussion
Informationen om människans klitoris varierade över tid men var generellt sett överväldigande otillräcklig tills nyligen. I takt med att vår kunskap om dess anatomi och neurofysiologi förbättrades under de senaste decennierna förändrades den kirurgiska rekonstruktionen för många indikationer, för att undvika skador på neurovaskulära strukturer, bibehålla glansens känslighet och uppnå ett bra psykosexuellt och psykosocialt resultat .
Skapandet av neophallus är ett av de mest utmanande ingreppen vid kirurgi för könsbyte från kvinna till man. Metoidioplasty har införts som en valfri metod för kvinnliga till manliga transsexuella som föredrar att undvika komplexa, flerstegskirurgiska ingrepp för att skapa en fallos i vuxenstorlek. Det är ett alternativ i fall där klitoris verkar tillräckligt stor efter hormonell behandling för att ge en fallos som tillfredsställer patienten. De flesta patienters främsta önskemål är att få könsorgan med ett manligt utseende, att kunna göra sig av med sin penis när de står och att kunna ha en normal sexuell relation . Metoidioplastik är ett enstegsingrepp med låg komplikationsfrekvens, där det postoperativa utseendet och att kunna göra sig av med sittande penis är de viktigaste målpunkterna. Den största nackdelen är att det inte ger ett fallos som är tillräckligt långt för att möjliggöra penetration, och alla patienter måste göras bekanta med detta faktum före operationen. Huvudmålen är att räta upp och förlänga klitoris samt att rekonstruera urinröret. En tydlig förståelse av de kvinnliga genitaliernas anatomi och sexualitet är nödvändig för ett lyckat resultat .
Anatomisk bakgrund för skapandet av neophallus från klitoris etablerades genom rapporterade likheter i de manliga och kvinnliga genitaliernas embryologi, anatomi och funktion. Toesca et al. rapporterade att klitoris corpora cavernosa i huvudsak liknar penis, förutom att det inte finns något subalbuginealt lager mellan tunica albuginea och den erektila vävnaden. Följaktligen kan klitoris bli svällande men inte styvt erigerad som penis. Vid sexuell upphetsning blir den svullnad och inte riktigt erigerad som penis, men detta faktum har ingen avgörande inverkan på den sexuella funktionen.
En anatomisk analogi mellan klitoris och penis hos foster observerades också av Baskin et al. som rapporterade om anatomisk dissektion av klitoris och dess inverkan på reducerande klitorisoplastik. Nervernas läge, klockan 11 och klockan 1 längs klitorisens och glansens skaft, påvisades. Avsaknaden av nerver vid klockan 12 och den lägsta nervtätheten på glansens ventrala sida betonades, liksom den rikliga innervation av glansens övre och dorsala del av klitoris. Vaze et al. utförde studier på 6 vuxna kadaver och fastställde förloppet av klitorisens dorsala nerv . Resultaten liknade dem från Baskin et al. men den exakta funktionen av den dorsala klitorisnerven förblev osäker. Den tros vara en ren sensorisk nerv, vilket gör dess roll i den sexuella funktionen oklar. Det är dock viktigt att undvika iatrogen skada på klitorisnerven vid metoidioplastik. Man måste vara särskilt försiktig när man släpper klitorisligamenten för att bevara fullständig innervation och känsel. Rees et al. underlättade denna manöver genom att i detalj beskriva anatomin hos ligamentstödet för klitoris i sin dissektionsstudie på kadaver . Deras viktigaste resultat var att de beskrev klitorisens suspensiva ligament, med dess ytliga och djupa komponenter, som observerades i alla exemplar. Den ytliga komponenten sträcker sig brett från den djupa fascian av puckeln och fäster puckeln vid klitoriskroppen, längs hela klitoris och går in i de stora blygdläpparna på deras mediala sida. Det är en tjock, fibrös-fet struktur, 7-8 cm bred. Den djupa komponenten är fibrös och styv och fäster klitoriskroppen och lökarna vid pubis symphysis. Den verkar vara fibrös snarare än fibrös-fet, upp till 1 cm tjock. Frigörandet av båda komponenterna av det suspensiva ligamentet, med dissektion av den korta urethralplattan, är det avgörande steget för att räta ut och förlänga klitoris för att skapa en neophallus hos kvinnliga transsexuella. Längden på neophallus hos våra patienter var från 5 cm till 10,5 cm (medelvärde 7 cm), jämfört med den hypertrofiska klitorisens preoperativa längd, som varierade från 2,5 cm till 4 cm (medelvärde 3,3 cm).
Rekonstruktion av urinröret som gör det möjligt att göra urineringen i stående ställning förblir ett av de viktigaste målen för metoidioplastik. I sökandet efter bättre lösningar har Djordjevic och Bizic redan rapporterat om samtidig användning av buccalslemhinnetransplantat och labia minora flap, som ett enstegsförfarande, med ett lyckat resultat . I den här studien rapporterar vi mindre komplikationer hos 17,53 % av alla patienter, i form av dribbling och sprutning vid urtagning. De större komplikationerna uppstod i form av urethral striktur och fistel i 2 % respektive 6,18 % av fallen. Att tömma sig stående rapporterades i alla fall. Dessutom var alla patienter nöjda med det nya manliga utseendet på sina genitalier. I vissa fall utgjorde penisband och vävnad runt penisbasen ett problem för att kunna göra sig av med sina behov när man står upp, vilket krävde kirurgisk korrigering.
Hållandet av den sexuella funktionen är en förutsättning för ett lyckat resultat av könsbyteskirurgi . Vissa aspekter av klitoris anatomi och neurofysiologi, liksom dess exakta roll i den kvinnliga sexualiteten, håller fortfarande på att utvärderas. O’Connell et al. utvärderade förhållandet mellan klitoris, urinröret och slidan. Kadaverdissektion och MRT-studier medförde en ökad förståelse för den grova anatomin hos urinröret och den omgivande erektilvävnaden. Det integrerade förhållandet mellan klitoris och det distala urinröret och slidan tros vara ansvarigt för den kvinnliga orgasmen, vilket gör detta kluster av vävnader (klitoris, distalt urinrör och distal vagina) till en speciell enhet med en viktig roll i den kvinnliga sexuella responsen . I studien av Oakley et al. fastställdes ändå den högsta koncentrationen av små nerver i glansens slemhinneyta, jämfört med ett mindre antal nervfibrer i huden över klitoris-urethralkomplexet, vilket understryker glansens klitoris roll i den sexuella funktionen . Sammantaget lyfts klitoris glans och klitoris-urethralkomplexet med distal vagina fram som grunderna för kvinnlig sexuell funktion.
Det finns nyligen genomförda studier om det psykosociala och psykosexuella utfallet av könsbytesprocedurer, men den tillgängliga litteraturen saknar evidensbaserade studier, inklusive långtidsuppföljning. Det är allmänt accepterat att det finns en större sexuell tillfredsställelse efter övergången. God genital känslighet förklaras av framsteg och förfiningar i kirurgiska tekniker . De Cuypere et al. utvärderade sexuell och fysisk hälsa efter könsbyte, med en genomsnittlig uppföljning på 6,2 år hos transsexuella kvinnor till män . De observerade en förbättring av många parametrar i det sexuella livet efter en övergång från kvinna till man. Sexuell tillfredsställelse med en partner efter operationen rapporterades av 81,9 % av patienterna, jämfört med 50 % före operationen. Orgasmfrekvensen ökade från 45,5 % till 77,8 %, frekvent sexuell upphetsning ökade från 40 % till 60,9 % och frekvent onani ökade från 20 % till 78,3 % av deltagarna. Allmän sexuell tillfredsställelse rapporterades i 76,2 % av fallen, med 19 % otillfredsställda patienter. En del av dessa förändringar kan bidra till de manliga hormonernas påverkan på sexuellt beteende och libido, vilket rapporterats. I vår serie dokumenteras övergripande sexuell tillfredsställelse i 87,6 % av fallen, orgasm vid onani dokumenteras i 70 % och erektion av neophallus och sexuell upphetsning dokumenteras i 100 %. Hage och van Turnhout rapporterade långtidsresultat av metoidioplastik hos 70 patienter . Endast 8 patienter hade ett händelselöst postoperativt förlopp, med de flesta komplikationer relaterade till uretroplastik-uretral fistel och striktur. Hos 17 av 70 patienter utfördes ytterligare falloplastik med fria klaffar i ett senare skede. Baserat på deras forskning är metoidioplastik fortfarande den bästa metoden för kvinnliga till manliga transsexuella som inte är säkra på om de behöver falloplastik vid övergångsögonblicket.
När man utför metoidioplastik är det nödvändigt att på ett adekvat sätt bevara sexuellt relaterade vävnader. Urethroplastik och förlängning och rekonstruktion av klitoris, när de utförs av erfarna experter, verkar inte alls äventyra den sexuella funktionen. I vår studie rapporterades fullständig tillfredsställelse med erektionskvaliteten och känslan av neophallus av alla patienter. Ingen av patienterna hade problem eller svårigheter med sexuell upphetsning, onani eller orgasmer. Fortfarande saknas långtidsanalyser av psykosexuella och psykosociala resultat av metoidioplastik.
5. Slutsats
En korrekt kunskap om klitoris anatomi, relationer och neurovaskulär försörjning är avgörande för att uppnå ett lyckat resultat vid rekonstruktiv klitorisk kirurgi, utan att äventyra den sexuella funktionen. Metoidioplasty representerar ett skapande av en neophallus från hormonellt hypertrofierad klitoris hos kvinnliga till manliga transsexuella. Nyligen genomförda kadaver- och MRT-studier av klitoris anatomi avslöjade nya egenskaper hos histologiska strukturer och förhållandet mellan klitoris, urinröret och slidan samt anatomin hos dess neurovaskulära försörjning. Dessa fynd, i kombination med våra tidigare observationer, betonade vissa aspekter av metoidioplastik. Det är nödvändigt att släppa alla anatomiska lager av suspensionsligamenten, följt av en exakt dissektion av den korta uretralplattan, för att klitoris ska kunna rätas ut och förlängas fullständigt. Bevarandet av den neurovaskulära försörjningen och glansens dorsala aspekt under dissektionen är viktigt för att bibehålla den sexuella funktionen. Majoriteten av patienterna rapporterar att de har en adekvat sexuell funktion efter operationen. Det är dock nödvändigt att analysera det långsiktiga psykosexuella och psykosociala resultatet av metoidioplastik för en fullständig utvärdering.
Interessentkonflikter
Författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller publiceringen av denna artikel.