Den medfödda glykosyleringsstörningen omfattar en mängd olika sjukdomar och symtom. Deras svårighetsgrad och prognos varierar kraftigt beroende på den specifika typen av CDG. De specifika symtomen och deras svårighetsgrad kan variera även bland individer med samma subtyp och även bland medlemmar av samma familj. Dessutom har de flesta subtyper av CDG endast rapporterats hos ett fåtal individer, vilket gör det svårt för läkare att utveckla en korrekt bild av tillhörande symtom och prognos. Det är viktigt att notera att drabbade individer inte alltid har alla de symtom som diskuteras nedan. Berörda individer bör tala med sin läkare och sitt medicinska team om sitt specifika fall, associerade symtom och övergripande prognos.
På grund av det begränsade antalet individer och den allmänna bristen på kunskap om många av subtyperna av CDG ger NORD endast mycket korta beskrivningar av de flesta av dessa sjukdomar. De flesta CDG har ingen specifik klinisk bild. I takt med att dessa sjukdomar blir mer kända och fler drabbade individer identifieras bör forskarna kunna få en bättre klinisk förståelse för CDG. NORD har enskilda rapporter om flera av de mer kända sjukdomarna, vilket anges i de enskilda beskrivningarna nedan. I sådana fall är det bara att använda det specifika sjukdomsnamnet som sökterm i databasen för sällsynta sjukdomar.
Trots den stora variationen i presentationen har många subtyper av CDG en betydande neurologisk komponent som involverar det centrala nervsystemet. Vanliga neurologiska symtom är minskad muskeltonus (hypotoni), kramper, brister i uppnåendet av utvecklingsmålen (utvecklingsstörning), olika grader av kognitiv nedsättning och underutveckling av lillhjärnan (cerebellär hypoplasi), vilket kan orsaka problem med balans och koordination. Ytterligare vanliga symtom är onormal fettfördelning, defekter i blodkoagulationen som kan orsaka onormal blödning eller koagulering (koagulationsdefekter), gastrointestinala symtom som kräkningar och diarré, ögonavvikelser som skelning av ögonen (strabism) och näthinnedegeneration samt onormala eller utmärkande ansiktsdrag (ansiktsdysmorfism). Det är också vanligt med matningssvårigheter som leder till att man inte trivs. Failure to thrive definieras som underlåtenhet att växa och öka i vikt så som man skulle kunna förvänta sig baserat på ålder och kön.
Allmänna symtom är leveravvikelser, hjärtavvikelser såsom sjukdom i hjärtmuskeln (kardiomyopati), stroke-liknande episoder och överdriven förlust av proteiner från mag-tarmkanalen (proteinförlorande enteropati), vilket kan leda till svullnad på grund av vätskeretention (ödem). Vätskeansamling runt lungor eller hjärtan (pleurala eller perikardiella utgjutningar) har också rapporterats.
Den CDG som omfattar störningar i proteinglykosylering delas upp i två grupper som kallas störningar i N-glykosylering och O-glykosylering.
Förstörningar av proteinets N-glykosylering
De flesta subtyper av CDG klassificeras som störningar av N-glykosylering, vilket involverar kolhydrater som kallas N-länkade oligosackarider. Dessa oligosackarider skapas i en specifik ordning för att skapa specifika sockerträd, som sedan fästs vid proteiner på olika celler. Störningar av N-glykosylering beror på en enzymbrist eller annan funktionsstörning någonstans längs N-glykosyleringsvägen.
Så länge felet inte är identifierat delas störningar av N-glykosylering in i defekter av oligosackaridernas sammansättning och överföring (CDG-Ix) och defekter av oligosackaridernas trimmning och bearbetning som inträffar efter det att de har bundits till proteiner (CDG-IIx). Så snart defekten hos en enskild patient är klarlagd ges ett CDG-namn enligt den nuvarande nomenklaturen.
Störningar av N-glykosylering inkluderar:
PMM2-CDG – Denna störning är den vanligaste typen av CDG. Mer än 700 individer har identifierats. Sjukdomen kan delas upp i tre stadier: infantielt multisystem, sent infantielt och barndomsstadium med ataxi och intellektuell funktionsnedsättning samt ett stabilt vuxenstadium. PMM2-CDG kan förknippas med en mängd olika symtom och varierande svårighetsgrad. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-Ia. NORD har en individuell rapport om PMM2-CDG.
MPI-CDG – Denna form av CDG skiljer sig från andra former eftersom neurologiska symtom vanligtvis saknas. Sjukdomen kännetecknas av djupt låga blodsockernivåer (hypoglykemi), ärrbildning (fibros) i levern, bristande tillväxt och cykliska kräkningar. Vissa individer kan utveckla återkommande blodproppar (tromboser), gastrointestinala blödningar och proteinförlorande enteropati. Ytterligare symtom kan vara kräkningar, diarré, buksmärtor och en förstorad lever (hepatomegali). De specifika symtomen varierar kraftigt även bland medlemmar i samma familj. Ungefär 25 personer har fått diagnosen MPI-CDG. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-Ib. Det är den enda CDG med en effektiv behandling (oral mannos). Utan denna behandling dör de drabbade individerna vanligen av leversvikt.
ALG6-CDG – Drabbade spädbarn kan drabbas av mild till måttlig neurologisk funktionsnedsättning. Specifika symtom kan inkludera brister i att uppnå utvecklingsmålen, hypotoni, kramper och oförmåga att kontrollera frivilliga rörelser (ataxi). Vissa individer kan ha skelning och degeneration av näthinnan. Minst ett rapporterat fall var förknippat med dilaterad kardiomyopati. Ungefär 54 individer har diagnostiserats med ALG6-CDG. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-Ic.
ALG3-CDG – Drabbade individer utvecklar förseningar i uppnåendet av milstolpar som kräver samordning av muskulär och mental aktivitet (psykomotorisk retardation), en defekt i den färgade delen av ögat (iriskolobom) och degeneration av synnerven och vissa strukturer i hjärnan. Hypotoni och kramper kan också förekomma. Vissa spädbarn utvecklar postnatal mikrocefali, ett tillstånd som kännetecknas av att huvudets omkrets är mindre än vad som skulle förväntas utifrån ålder och kön. Avvikelser på händer och fötter har också rapporterats. Ungefär 11 individer har rapporterats med ALG3-CDG. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-Id.
ALG12-CDG – Individer med denna form av CDG har utvecklat hypotoni, dysmorfiska ansiktsdrag, frekventa övre luftvägsinfektioner, matningssvårigheter och progressiv mikrocefali. Drabbade individer (8 rapporterade) fick också måttlig till svår psykomotorisk funktionsnedsättning och nedsatt immunitet. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-Ig.
ALG8-CDG – Individer (10 rapporterade) med denna form av CDG har utvecklat olika symtom. Vissa utvecklade en allvarlig form med multiorgansvikt. Andra hade betydande engagemang i det centrala nervsystemet och njursjukdom (renal). En individ hade mildare symtom inklusive hepatomegali, proteinförlorande enteropati och njursjukdom. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-Ih.
ALG1-CDG – Individer (cirka 19 rapporterade) med denna form av CDG har utvecklat epilepsi, hypotoni och allvarlig psykomotorisk retardation. Ytterligare symtom har rapporterats hos vissa individer, bland annat dysmorfiska drag, leverdysfunktion, koagulationsdefekter, njursjukdom, kardiomyopati och avvikelser i immunsystemet. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-Ik.
ALG9-CDG – Två barn med denna form av CDG utvecklade mikrocefali, hypotoni, utvecklingsförseningar och kramper. Förstoring av levern (hepatomegali) förekom också. Ett tredje barn utvecklade också njurcystor och perikardiella utgjutningar och fick problem med att utvecklas.
RFT1-CDG – Åtta individer med denna form av CDG har identifierats. Symtomen omfattar hypotoni, matningssvårigheter, synproblem och hörselnedsättning. Svår psykomotorisk funktionsnedsättning och läkemedelsresistenta anfall har också förekommit. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-In.
MAGT1-CDG – Ska utgå (är inte säker på att detta är en CDG)
MGAT2-CDG – Denna form av CDG har rapporterats hos fem individer. Neurologiska symtom var bland annat kramper, onormala handrörelser, psykomotorisk funktionsnedsättning och beteendeproblem. Ytterligare symtom kan förekomma inklusive ansiktsdysmorfologi, skelettmissbildningar, gastrointestinala avvikelser och tillväxtförseningar. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-IIa.
Andra protein N-glykosyleringsstörningar är: DESSA SJUKDOMAR ÄR FÖLJANDE: GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG och MAN1B1-CDG
DISORDERS OF PROTEIN O-GLYCOSYLATION
Vissa av dessa sjukdomar är mer kända än de N-länkade formerna och många har mer traditionella namn. I vissa fall har de också klassificerats som subtyper av andra paraplygrupper (t.ex. muskeldystrofi). I allmänhet uppvisar störningar av O-länkad glykosylering mer dysmorfiska drag. Dessa sjukdomar omfattar:
EXT1/EXT2-CDG – Dessa subtyper av CDG (även kallade ärftliga multipla exostoser) kännetecknas av multipla benutväxter eller tumörer (exostoser) på den växande änden av de långa benen i benen, armarna, fingrarna och tårna. Dessa benutskott är täckta av brosk och fortsätter vanligtvis att växa fram till puberteten. Exostoser kan leda till benmissbildningar, skelettmissbildningar, nervkompression, minskat rörelseomfång i lederna och kortväxthet. Malignitet förekommer hos cirka 5 %. De orsakas av mutationer i EXT1- och EXT2-generna. NORD har en individuell rapport om denna sjukdom.
B4GALT7-CDG – Denna subtyp av CDG har rapporterats hos 27 patienter. Den drabbade individen kan utveckla ett för tidigt åldrande utseende, fint lockigt hår, glesa ögonbryn, lös men elastisk (hyperelastisk) hud, onormalt lösa eller rörliga leder (joint hyperlaxity), mikrocefali och drag av Ehlers-Danlos syndrom. Denna sjukdom är också känd som den progeroida formen av Ehlers-Danlos syndrom.
GALNT3-CDG – Individer med denna subtyp av CDG upplever progressiva kalkavlagringar i hud och underhud, som så småningom bildar stora massor. Dessa återkommande, smärtsamma massor kan leda till sekundär infektion i hud och ben och ulcerösa lesioner i det drabbade området. Ytterligare symtom kan förekomma. Mutationer i GALNT3-genen är orsaken till denna så kallade hyperfosfatematiska familjära tumörkalcinos.
SLC35D1-CDG – Funktionsförlustmutationer i SLC35D1-genen orsakar Schneckenbecken dysplasi, en skelettsjukdom som kännetecknas av tillplattade ben i kotpelaren (platyspondyly), korta revben, onormalt korta och breda ben i underbenen (fibulae) och missbildningar av de långa benen. Dessutom kan det stora, breda benet (ilium) som bildar den övre delen av bäckenet vara litet och underutvecklat. Denna sjukdom är vanligtvis dödlig före födseln (prenatalt).
B3GALTL-CDG – Drabbade individer (48 rapporterade) utvecklar ögonavvikelser som främst påverkar den främre delen av ögat som kallas främre kammaren. Sådana avvikelser inkluderar grumling av den genomskinliga strukturen som täcker ögonglobens framsida (hornhinnetätheter) och vidhäftningar som påverkar den färgade delen av ögat (iris). Ytterligare symtom är bland annat oproportionerligt kortväxthet, utvecklingsförsening, olika grader av kognitiv nedsättning, utmärkande ansiktsdrag inklusive läpp- och/eller gomspalt och en mängd olika avvikelser som påverkar andra organsystem. Sjukdomen är också känd som Peters-plus syndrom.
LFNG-CDG – Personer med denna form av CDG har avvikelser som påverkar utvecklingen av ryggradens ben och tillhörande muskler. Mutationer i SCDO3-genen är orsaken till denna spondylokostal dysostos typ 3.
Vissa störningar av O-länkad glykosylering klassificeras också som former av muskeldystrofi. Sådana sjukdomar inkluderar former av medfödd muskeldystrofi (CMD) inklusive POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (Walker-Warburgs syndrom, muskel-ögon-hjärn-sjukdom och limb-girdle muskeldystrofi). Vid dessa särskilda sjukdomar sker en felaktig glykosylering av ett protein (dystroglykan) som finns på muskel-, ögon- och hjärncellernas membran. Dessa sjukdomar kallas gemensamt för dystroglykanopatier. NORD har enskilda rapporter om Walker-Warburgs syndrom och Fukuyama muskeldystrofi och allmänna översikter om medfödd muskeldystrofi och limb-girdle muskeldystrofi. För mer information om dessa sjukdomar välj det specifika sjukdomsnamnet som sökterm i databasen för sällsynta sjukdomar.
Andra O-glykosyleringsstörningar i proteiner inkluderar: EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG och SLC35D1-CDG
DEFECTS OF GLYCOSPHINOGLIPID AND GPI-ANCHOR GLYCOSYLATION
CDG som orsakas av avvikelser i lipidglykosylering har nyligen identifierats. Tre former av denna subtyp har rapporterats. Forskarna förväntar sig att ytterligare former kommer att erkännas i framtiden.
ST3GAL5-CDG – Drabbade individer (cirka 46 rapporterade) har utvecklat infantila anfall (epilepsi). Vid anfallen hindras den normala utvecklingen och utvecklingsstörningar eller regression (förlust av tidigare förvärvade färdigheter) kan förekomma. Individer kan utveckla en rad olika ögonavvikelser, inklusive ögonavvikelse, degeneration av synnerven (optikusatrofi), synförlust och eventuellt blindhet. Denna form av CDG är också känd som Amish infantile epilepsi.
PIGM-CDG – Denna form av CDG kännetecknas av kramper och blodproppar som påverkar leverådrorna Tre patienter har rapporterats.
PIGN-CDG – Denna form av CDG är potentiellt förknippad med breda och varierande symptom. Drabbade individer kan ha allvarlig neurologisk sjukdom inklusive hypotoni, kramper och utvecklingsförseningar. De kan också ha snabba, ofrivilliga ögonrörelser (nystagmus), dysmorfiska ansiktsdrag och flera medfödda anomalier som påverkar flera system i kroppen inklusive gastrointestinala, genitourinära och kardiella system. PIGN-CDG har rapporterats i flera familjer.
PIGV-CDG – Denna form av CDG kännetecknas av neurologiska avvikelser inklusive kognitiv nedsättning och kramper och ytterligare symtom inklusive ansiktsdysmorfism, skelettmissbildningar och hyperfosfatasi. PIGV-mutationer är orsaken till denna sällsynta sjukdom som också är känd som Mabrys syndrom (cirka 18 patienter beskrivna).
Andra CDG i denna grupp inkluderar: PIGA-CDG, PIGL-CDG och B4GALNT1-CDG.
DEGENTER AV MULTIPEL GLYKOSYLATION OCH ANDRA VÄGAR
Vissa CDG uppträder på grund av kombinerade defekter av glykosylering. Vissa individer kan till exempel ha defekter som påverkar både N- och O-länkade glykosyleringsvägar. Störningar i denna grupp inkluderar:
DPM1-CDG – Denna form av CDG, som rapporterats hos 12 barn, kännetecknas av allvarlig neurologisk involvering, inklusive utvecklingsstörning, kramper och en rad olika ögon (okulära) abnormiteter. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-Ie.
MPDU1-CDG – Fyra barn har rapporterats med denna form av CDG. Symtomen har omfattat allvarlig psykomotorisk retardation, episoder med ökad muskeltonus (hypertoni) och ett fjällande, rödaktigt hudtillstånd. Ett barn uppvisade övergående brist på tillväxthormon och kortväxthet. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-If.
SLC35C1-CDG – Nio individer har rapporterats med denna sjukdom, som kännetecknas av tillväxthämning, psykomotoriska avvikelser och dysmorfiska ansiktsdrag. Drabbade individer drabbas också av återkommande bakterieinfektioner. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-IIc och är även känd som leukocytadhesionsbrist typ II. NORD har en allmän rapport om leukocytadhesionsbrister.
DOLK-CDG (DOLK-CDG) – Sjutton drabbade spädbarn utvecklade hypotoni och ichtyos, en allmän term för en grupp av fjällande hudsjukdomar, kramper, progressiv mikrocefali, bristande tillväxt och/eller kardiomyopati. Denna sjukdom var tidigare känd som CDG-Im.
SRD5A3-CDG – Denna form av CDG har rapporterats hos 11 individer och kännetecknas av medfödda ögonavvikelser, hypotoni, utvecklingsstörning. Avvikelser som påverkar huden inklusive ichtyos, torr hud, erytrodermi och atopisk dermatit kan också förekomma. Vissa individer har utvecklat cerebellär ataxi.
COG1-8-CDG – Dessa CDG-subtyper involverar det konserverade oligomeriska Golgi-komplexet (COG), ett proteinkomplex med åtta underenheter som består av flera besläktade proteiner märkta COG1 till COG8. Dessa proteiner krävs för Golgikomplexets korrekta utveckling och funktion. Golgikomplexet (eller apparaten) är en struktur som finns i de flesta celler och bidrar till glykosyleringsprocessen. Även om Golgikomplexets fullständiga funktion inte är helt klarlagd, förändrar, sorterar, paketerar och transporterar det proteiner. Defekter har identifierats i COG 1, 2, 4, 5, 6, 7 och 8-underenheterna. Vanliga symtom är bland annat intellektuell funktionsnedsättning, matningsproblem, tillväxthämning, hypotoni, mikrocefali och degeneration av lillhjärnan (cerebellär atrofi).
ATP6V0A2-CDG – Mutationer i ATP6V0A2-genen har visat sig påverka både N- och O-länkad glykosylering. Mutationer i denna gen är också kända för att orsaka autosomal recessiv cutis laxa (ARCL) och rynkig hudsyndrom. Drabbade individer har utvecklat ett för tidigt åldrande (progeroid) ansiktsutseende, kognitiv nedsättning, utvecklingsstörning, progressiv mikrocefali, kramper och osteopeni, ett tillstånd som kännetecknas av minskad benmineralisering och benförlust.
SEC23B-CDG – Mutationen i SEC23B-genen orsakar en sjukdom som kallas kongenital dyserytropoetisk anemi typ 2 (eller HEMPAS). Denna sjukdom kännetecknas av gulfärgning av huden och det vita i ögonen (gulsot), en onormalt stor mjälte (splenomegali), gallstenar (kolelithiasis), för tidig förstörelse av röda blodkroppar (hemolys) och låga nivåer av cirkulerande röda blodkroppar (anemi).
Andra CDG i denna grupp inkluderar: GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG och PGM3-CDG.
CDG-x
Ett ökande antal individer har rapporterats med oidentifierade defekter i glykosylering. Vissa av dessa individer har tecken och symtom som liknar andra subtyper av CDG, medan andra individer har tecken och symtom som inte har rapporterats i CDG tidigare. Sådana oidentifierade fall kallas gemensamt för CDG-x.