Diskussion
PDCD är en sällsynt genetisk sjukdom som beror på en onormal mitokondriell ämnesomsättning och kännetecknas av mjölksyraos och neurologiska skador, inklusive hypotoni, dålig matning, utvecklingsförsening och slöhet. PDC finns i mitokondriernas matris och är ett multienzymkomplex vars primära funktion är att fungera som en katalysator för omvandling av pyruvat till acetyl-CoA genom oxidativ dekarboxylering . PDC består av tre katalytiska och en strukturell domän. De katalytiska domänerna består av E1, som är en heterotetramer av två alfa- och två beta-underenheter, E2- och E3-domänerna . Den strukturella domänen identifieras som det E3-bindande proteinet . I PDCD minskar således minskad tillgång till acetyl-CoA produktionen av kofaktorerna nikotinamid-adenin-dinukleotid och flavin-adenin-dinukleotid, vars primära funktion är att förse andningskedjan med elektroner för oxidativ fosforylering. Detta främjar den cytoplasmatiska reduktionen av acetyl-CoA till laktat eller transaminering till alanin . Därför kan en defekt i någon komponent i PDC, medfödd eller förvärvad, leda till förhöjda laktatnivåer i kroppen och oförmåga att producera energi på cellulär nivå, med resulterande neurologisk och neuromuskulär dysfunktion.
Trots att den exakta incidensen av PDCD har rapporterats i litteraturen i fyra decennier förblir den okänd . Mer än femtio mutationer har rapporterats hos patienter med PDCD . De vanligaste identifierade mutationerna finns i PDHA1-genen, som är en X-bunden gen som kodar för E1α-underenheten, och majoriteten av dessa mutationer är de novo-mutationer .
Med tanke på PDCD:s X-bundna karaktär är drabbade män i allmänhet symtomatiska. Däremot har heterozygota kvinnor varierande X-inaktiveringsmönster i olika vävnader och kan därför uppvisa varierande symtom . Sjukdomens svårighetsgrad vid PDCD varierar från den allvarligaste formen som leder till neonatal död på grund av ihållande laktacidos till en mer subtil och fördröjd symtomdebut som ses hos den nu rapporterade patienten. De flesta patienter med PDCD uppvisar nedsatt neurologisk och motorisk funktion. Ytterligare symtom kan vara utvecklingsförsening, hypotoni, kramper och encefalopati. Det finns ett fåtal rapporter om ataxi i barndomen eller isolerad neuropati med normal kognition. Strukturella avvikelser i hjärnan är vanliga vid PDCD och kan omfatta kortikal atrofi, ventrikulomegali, dysgenes av corpus callosum och subakut nekrotiserande encefalomyopati . Normal MRT av hjärnan hos patienter med PDCD rapporteras sällan i litteraturen. I en studie av 371 patienter med PDCD rapporterades normal MRT hos endast 7 (2 %) patienter, som alla hade E1α-brist . Ventrikulomegali var den vanligaste avvikelsen som rapporterades i denna studie.
Patienten i denna rapport hade mycket ospecifika symtom på utvecklingsförsening, hypotoni och en avlägsen historia av matintolerans, men inga andra fynd eller symtom som kunde tyda på en metabolisk orsak. Symtomen på PDCD presenterades sent, vid tjugo månaders ålder, eftersom dessa vanligtvis presenteras under det första levnadsåret. Misstankarna om PDCD eller någon annan metabolisk sjukdom var mycket små eftersom han hade en normal MRT av hjärnan. Det som gör fallet ännu mer unikt är att diagnosen ställdes på grundval av mjölkacidos i samband med PediaSure®-matning hos en hemodynamiskt stabil patient. PediaSure® innehåller glukos som leder till produktion av pyruvat vid glykolys. Som tidigare nämnts sker vid PDCD en minskad omvandling av pyruvat till acetyl-CoA vilket leder till en ökning av pyruvatnivån som i sin tur leder till en ökning av laktat.
Det finns tyvärr ingen effektiv behandling för PDCD. Flera strategier har använts, med varierande framgång . Tiaminpyrofosfattillskott prövas ofta eftersom det är en obligatorisk kofaktor för PDC:s E1-komponent. Personer som reagerar på tiamin har vanligtvis ett bättre resultat. Precis som i fallet med den aktuella patienten kan mjölksyreos minskas genom att ge en fettrik/kolhydratfattig kost, dvs. KD, vanligtvis med ett förhållande mellan fett och kolhydrater plus protein på 3-4 till 1 . Hypotesen är att denna diet framkallar ketos, vilket ger en alternativ källa till acetyl-CoA . KD lindrar inte de neurologiska symtomen, även om vissa fallrapporter har visat att det kliniska förloppet har förbättrats . En mindre restriktiv KD, t.ex. den modifierade Atkins-dieten och dieten med lågt glykemiskt index, kan prövas hos dem som har problem med att följa standard-KD . Oralt citrat kan också användas vid acidos. Dikloracetat (DCA) hämmar pyruvatdehydrogenaskinaser och aktiverar PDC. Randomiserade kontrollstudier har visat att användning av DCA endast minskar den postprandiella ökningen av laktat men inte förbättrar det kliniska utfallet.
Och även om PDCD:s naturalhistoria inte tycks påverkas av könet, finns det förslag om att mortaliteten kan vara högre hos män. Majoriteten av personerna med PDCD dör i barndomen, även om det finns rapporter om några som överlever till tonåren och unga vuxna .