PMC

Diskussion

I denna fallrapport är det viktigt att avgöra om de neurologiska manifestationerna och hjärn- och ryggmärgslesionerna i MRT berodde på SLE, eller ett resultat av RRMS med efterföljande utveckling av typiska systemiska manifestationer av SLE på grund av att neurologiska manifestationer vid SLE kan förekomma flera år före de systemiska manifestationerna9. Vid SLE spelar aPL en avgörande roll; mekanismen genom vilken dessa antikroppar kan ge upphov till en sjukdom som liknar MS hos patienter med SLE omfattar den molekylära mimetiken med myelin, vaskulopati och autoimmun vaskulit.7 Hos vår patient var dock aPL negativ i början av sjukdomen och under den systemiska manifestationen av SLE.

ON kan förekomma vid MS och SLE. Vid MS kännetecknas ON av ett akut eller subakut förlopp, med unilateral eller bilateral synnedsättning och retro-orbital eller okulär smärta som vanligen förvärras av ögonrörelser; en total eller partiell återhämtning följer dessa kliniska egenskaper. ON vid SLE är sällsynt; kännetecknande för ON är dock en akut synnedsättning som följs av progressiv synnedsättning som varar i veckor efter den initiala synnedsättningen.10

Myelit vid MS är asymmetrisk, fortskrider på timmar eller dagar och sfinkternedsättning är vanligen närvarande. Myelit vid SLE är vanligtvis den första neurologiska manifestationen i cirka 21 % av fallen. Omfattande longitudinell ryggmärgsskada ses hos 71 % av patienterna och ryggmärgssvullnad ses i 91,7 % av fallen när myelit angriper grå substans. Vid SLE finns det ett tydligt samband mellan myelit och lupus antikoagulantia, som båda var negativa hos vår patient.11

Hjärnans MRT hos patienter med SLE visar fokala och punktformiga lesioner i vit substans samt hjärnans kortikala atrofi och småkärlssjukdom. Å andra sidan är hjärnans lesioner på MRT vid MS ovoida och periventrikulära och corpus callosum är ofta påverkat; det är också vanligt att man ser lesioner i hjärnstammen, subkortikalt och i ryggmärgen.7 Hos vår patient liknade MRT-lesionerna MS och de uppfyllde Barkhof-Tintoré-kriterierna12 , och avsaknaden av systemiska tecken och frånvaron av ANA och anti-dsDNA under sex år efter att de första symptomen började uppträda uteslöt praktiskt taget SLE under den perioden. De karakteristiska skillnaderna mellan MS och neuro-SLE presenteras i tabell 1.

I vårt fall baserades diagnosen MS på diagnoskriterierna från McDonald 2010, som inte beaktar förekomsten av OCB för diagnosen RRMS8. Vår patient uppfyllde kriterierna för spridning i tid och rum (DIS) trots att han hade positiva OCBs, vilket vid den tidpunkten inte beaktades i diagnosen. På senare år har dock OCBs börjat spela en grundläggande roll hos patienter med kliniskt isolerat syndrom (CIS) och MS.13 I detta avseende har en metaanalys visat att närvaron av OCBs hos patienter med CIS förutspår konverteringen till kliniskt definierad MS (CDMS), och denna metaanalys visade att närvaron av OCBs hos patienter med MS var en indikator för funktionsnedsättningsprogression mätt med EDSS.14 En prospektiv studie på 415 patienter med CIS visade att förekomsten av OCBs var förknippad med konvertering till CDMS, och förekomsten av OCBs ökade risken för ett andra återfall.15 Arrambide et al. visade att förekomsten av OCBs tillsammans med DIS kunde vara ett ytterligare kriterium för diagnosen MS hos patienter med CIS, vilket gjorde det möjligt att beakta OCBs i de nya diagnostiska kriterierna från McDonald 2017.13,16 Av denna anledning rekommenderar vi att man testar för OCBs hos patienter med CIS, eftersom förekomsten av OCBs möjliggör en tidigare MS-diagnos och skulle kunna vara en användbar prediktor för funktionsnedsättning.

MS och SLE rapporteras sällan att samexistera hos en och samma patient, och för närvarande har 17 fall rapporterats. Hos patienter med MS och SLE var myelit (14/17) och ON (5/17) de mer frekventa kliniska manifestationerna av MS, som fanns i vårt fall. Artrit (15/17) och dermiska manifestationer (9/17) var de vanligaste systemiska manifestationerna. Detta står i kontrast till vår rapport, där njur- och hematologiska symtom förekom. ANA och anti-dsDNA var positiva hos 13/17 patienter (tabell 2).2,5,7,9,9,17,18 Fanouriakis et al.2 har visat att RRMS var vanligt förekommande i samband med SLE hos 8/9 patienter, och 4/9 patienter hade MS före SLE, vilket liknar vårt fall.

Vår patient fick subkutant INF beta-1a tre gånger i veckan; denna behandling valdes eftersom INF beta-1a har visat effekt genom kliniska fas III-studier,19 och det var det enda läkemedlet som fanns tillgängligt i Ecuador för behandling av RRMS. När det gäller IFN:erna har det hos patienter med SLE visat sig att INF:er av typ I främjar aktivering av immunsystemet och förändrar regleringsmekanismerna, vilket bidrar till inflammation och vävnadsskador.20 Läkemedelsinducerad SLE definieras som ett lupusliknande syndrom relaterat till kontinuerlig läkemedelsexponering som försvinner efter det att det felande läkemedlet har avbrutits.21 Få fallrapporter har dock visat på utveckling av SLE hos patienter med MS som behandlats med INF.22-24 Detta står i kontrast till vad som hände hos vår patient, eftersom symtomen på SLE fanns när läkemedlet drogs in och förvärrades trots att han/hon fick behandling med hydroxiklorokin. Vi tror att tidigare infektion med dengueviruset kan ha utlöst uttrycket av typ I INF och den efterföljande utvecklingen av SLE, vilket visats i studier där SLE utvecklats hos personer som exponerats för vacciner med levande virus20,22,23 . Dessutom har det visat sig att IFN beta inducerar död av podocyter och förhindrar deras differentiering från sina prekursorer, vilket gör denna behandling till en kontraindikation för patienter med lupus nefrit.20

För närvarande finns det mycket få terapier tillgängliga för samtidig behandling av SLE och MS. Behandlingen av SLE beror ofta på sjukdomens svårighetsgrad och sjukdomsmanifestationer (CNS-inblandning och diffus proliferativ njursjukdom). Hydroxiklorokin tillsammans med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och analgetika rekommenderas vid SLE med mild aktivitet; prednison tillsammans med metotrexat, azatioprin eller mykofenolatmofetil (MMF) rekommenderas vid SLE med måttlig aktivitet; och hos patienter med allvarlig aktivitet men utan njurskada eller CNS-inblandning rekommenderas cyklofosfamid, leflunamid eller kombinationen av prednison med MMF eller rituximab25 . Vid SLE-glomerulonefrit i klass III, som i vår patients fall, krävs en induktionsbehandling baserad på metylprednisolon tillsammans med cyklofosfamid eller MMF följt av underhållsbehandling baserad på MMF, azathioprin eller cyklofosfamid i låga doser. 26

Rituximab rekommenderas vid SLE med allvarliga neurologiska, hematologiska eller njurskador som inte svarar på första linjens behandling. En studie har visat att rituximab kan vara ett effektivt och väl tolererat behandlingsalternativ för refraktär lupus nefrit.26-28 Vid MS har immunsuppressiva MMF, azathioprin, metotrexat och cyklofosfamid studerats; deras effekt är dock ännu inte väl etablerad. En retrospektiv studie har visat att 55 % av patienterna inte hade några tecken på sjukdomsaktivitet när de följdes upp med cyklofosfamid som induktionsbehandling.29 En annan retrospektiv studie visade att MMF minskade den årliga återfallsfrekvensen och att EDSS förblev stabilt mellan start och ett år efter MMF.30 En randomiserad multicenterstudie utan överlägsenhet visade att effekten av azathioprin inte var sämre än effekten av IFN beta för patienter med RRMS.31 Det är dock nödvändigt att effekten av dessa läkemedel påvisas i kliniska fas III-studier och att de om möjligt jämförs med sjukdomsmodifierande behandlingar (DMT).

Adrenokortikotropt (ACTH) hormongel godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten Food and Drug Administration som behandling för relapserande MS 1978 och som ett behandlingsalternativ för SLE 1952.32,33 ACTH har antiinflammatoriska och immunmodulerande effekter på grund av aktivering av centrala och perifera melanocortinreceptorer.34 Vid MS visade en systematisk översikt att ACTH eller kortikosteroider var effektiva på kort sikt för att förbättra symtomen och därmed gynna tillfrisknande.35 När det gäller SLE-patienter med måttlig eller svår aktiv SLE visade en öppen studie att ACTH-gel kan ge en betydande minskning av sjukdomsaktiviteten.33 En annan retrospektiv studie har visat att ACTH verkar vara säkert och väl tolererat efter sex månaders SLE-behandling med signifikant minskning av sjukdomsaktivitet.36

Vår patient fick behandling med rituximab, vars effekt vid MS har visats i observations- och fas II-studier. Hauser et al. har visat att rituximab jämfört med placebo minskade inflammatoriska hjärnskador och kliniska skov under 48 veckor.37 Spelman et al. har visat att rituximab var överlägset första generationens DMTs med avseende på skovkontroll och tolerabilitet.22 En observationsstudie visade att graden av kliniska återfall eller neuroradiologisk sjukdomsaktivitet var signifikant lägre för rituximab jämfört med injicerbara DMT:er och dimetylfumarat, med en tendens till lägre återfallsfrekvens; detta tycks också vara fallet vid jämförelse med natalizumab och fingolimod.38 Vår patient hade stabil RRMS och hon fick IFN innan hon bytte till rituximab. På denna punkt visade en öppen fas II multicenterstudie att hos patienter med stabil RRMS var ett behandlingsbyte från INF eller glatirameracetat till rituximab förknippat med minskad sjukdomsaktivitet mätt med MRI och nivåer av neurofilamentljuskedja i CSF.39 Rituximab tycks också ha förbättrad effektivitet och tolerabilitet jämfört med fingolimod hos stabila RRMS-patienter som byter från natalizumab på grund av positivitet för JC-virusantikroppar.40 Slutligen har en observationsstudie visat att rituximab var säkert och effektivt hos patienter med RRMS som inte svarade på första och andra linjens behandlingar och även ett användbart alternativ för patienter med samtidiga autoimmuna sjukdomar som i vår fallrapport.41

Sammanfattningsvis är distinktionen mellan MS och SLE en diagnostisk utmaning för neurologen, och förekomsten av båda sjukdomarna bör övervägas hos patienter med kliniska neurologiska manifestationer av MS som uppvisar typiska systemiska manifestationer av SLE.