Antimikrobiella proteiner och peptider
APP:er är de fylogenetiskt sett äldsta medlen i det medfödda immunförsvaret mot mikrobiell invasion. Dessa små, ofta katjoniska peptider finns i nästan alla organismer, inklusive bakterier, växter, insekter, ryggradsdjur som inte är däggdjur och däggdjur, och de kan döda mikrober av flera olika typer, inklusive virus, bakterier, parasiter och svampar, till stor del genom att störa patogenmembranen.286 Konstitutivt uttryck av APP:er förekommer hos människor på barriärområden som utsätts för konstant mikrobiell exponering, t.ex. hud och slemhinnor. Efter mikrobiell stimulering tros både frisättning av förtillverkade APPs och inducerbart uttryck bidra till ett tidigt värdförsvar.287 Det är viktigt att notera att det inte finns några belägg för utveckling av mikrobiell resistens mot APPs som är inriktade på grundläggande komponenter i den mikrobiella cellväggen. Vissa APPs kan binda och neutralisera mikrobiella komponenter som endotoxin, vilket förhindrar att de påverkar TLRs och andra PRRs och minskar inflammationen. Många APPs kan potentiellt minska intensiteten av det inflammatoriska svaret i samband med närvaron av bakterietoxiner.288-290 Eftersom endotoxemi är en viktig bidragande orsak till neonatal MODS och död med sepsis och NEC,84 kan LPS-bindande/blockerande strategier, inklusive användning av syntetiska APPs, ha en betydande positiv inverkan på resultaten.288,291
Baktericidal/permeability-increasing protein (BPI) är ett 55 kDa-protein som finns i luftvägarna, PMN:s primära granuler och plasma. BPI utövar selektiv cytotoxisk, antiendotoxisk och opsonisk aktivitet mot gramnegativa bakterier.288 Plasmakoncentrationerna av BPI var högre hos kritiskt sjuka barn med sepsissyndrom eller organsystemsvikt än hos kritiskt sjuka barn utan sepsissyndrom eller organsystemsvikt, och BPI-nivåerna korrelerade positivt med den pediatriska riskpoängen för dödsfall265 . PMN från termiska nyfödda barn har brist på BPI, vilket kan bidra till den ökade risken för infektion.292 Medan termiska nyfödda barn uppvisar en uppreglering av plasma-BPI under infektion, visade för tidigt födda nyfödda barn en minskad förmåga att mobilisera BPI vid stimulering,293 vilket kan bidra till deras risk för infektion med gramnegativa bakterier. Polymorfismer i BPI ökar risken för gramnegativ sepsis hos barn, men effekten av dessa polymorfismer hos nyfödda är okänd.294 Jämfört med PMN från vuxna producerar PMN från termiska nyfödda liknande mängder defensiner men minskade mängder BPI och elastas.292,295,296 Rekombinant BPI-behandling (rBPI21) var förknippad med förbättrat funktionellt utfall, minskad amputation, men ingen skillnad i mortalitet i en multicenterstudie av barn med allvarlig systemisk meningokocksjukdom.297
Lactoferrin är det viktigaste vassleproteinet i däggdjursmjölk (i särskilt höga koncentrationer i råmjölk) och är viktigt i det medfödda immunsystemets värddjurförsvar. Laktoferrin finns i tårar och saliv och har antimikrobiell aktivitet både genom att binda järn och genom direkt membranbrytande aktivitet via en del av dess aminoterminala laktoferricin.298 Laktoferrin är också ett alarmin (t.ex. HMGB-1 eller IL-33) som kan aktivera leukocyter, binda endotoxin och modifiera värdresponsen genom att fungera som en transkriptionsfaktor som reglerar nedbrytningen av mRNA.299,300 Bovint laktoferrin har visat sig minska förekomsten av bakteriell och svampmässig sepsis301,302 och NEC hos för tidigt födda barn.303
Lysozym finns i tårar, luftrörsaspirat, hud och PMN:s primära och sekundära granuler och bidrar till nedbrytningen av peptidoglykan i bakteriella cellväggar. Sekretoriskt PLA2 kan förstöra grampositiva bakterier genom hydrolys av deras membranlipider.174 PMN-elastas är ett serinproteas som frisätts av aktiverade PMN med mikrobicidal funktion och tros spela en roll i den inflammatoriska skada som ses vid PMN-rekrytering, särskilt i lungan.116,136 Cathelicidin och defensiner är andra APP som har antimikrobiella egenskaper.304 Cathelicidin finns i fostervatten, vernix, hud, saliv, luftvägar och leukocyter. α-defensiner är cysteinrika 4-kDa-peptider som finns i fostervatten, vernix, mjälte, hornhinna, thymus, Panethceller och leukocyter. β-Defensiner finns i huden, GI-kanalen, urinvägarna, reproduktionsorganen (placenta, livmoder, testiklar, njurar), luftvägarna, bröstmjölken, bröstkörteln och thymus.
Förutom den mikrobicida verkan har APP:erna ett brett spektrum av immunmodulerande effekter på flera olika celltyper från både det medfödda immunförsvaret och det adaptiva immunförsvaret287,305,306 . Dessa immunmodulerande effekter omfattar förändrad cytokin- och kemokinproduktion, förbättrad cellulär kemotaxis och rekrytering, förbättrad cellfunktion (mognad, aktivering, fagocytos, produktion av reaktiva syreintermedier), förbättrad sårläkning (neovaskularisering, mitogenes) och minskad apoptos.
De cytosoliska granulerna hos PMN är rika på APPs, inklusive α-defensiner, laktoferrin, lysozym, katelicidin, lösligt PLA2 och BPI. Gestationsåldersrelaterade minskningar av koncentrationen i navelsträngsblodet av flera APPs (cathelicidin, BPI, calprotectin, lösligt PLA2, α-defensiner) i jämförelse med mödrarnas serumnivåer har drescibed.307 Brister på APPs i plasma kan bidra till den ökade infektionsrisken i samband med för tidigt födda barn, och avsaknaden av dem kan öka risken för endotoxemi. Jämfört med termiska nyfödda visade prematura nyfödda lägre nivåer av humant β-defensin 2 i navelsträngsblod.308 Uppreglering av APPs (defensiner) förekommer i blodet hos infekterade vuxna309 och barn (defensiner, laktoferrin).310 Effekten av sepsis på produktionen av plasma-APPs hos nyfödda har inte undersökts i detalj.