Första trailblazers
Avsnitt av det som kom att bli Oregon Trail användes först av trappjägare, pälshandlare och missionärer (ca 1811-40) som färdades till fots och till häst. Fram till dess att leden utvecklades som en vagnsväg, åkte dock människor av europeisk härkomst (vita) i östra Nordamerika som ville resa till Kalifornien eller Oregon i allmänhet med fartyg runt Sydamerikas sydspets, en mödosam och ofta plågsam sjöresa som kunde ta nästan ett år att genomföra. Före sekelskiftet 1800 hade därför få vita vågat sig in i det vidsträckta område väster om Mississippifloden som kom att ingå i den amerikanska regeringens köp av Louisiana 1802. En av dem var den fransk-kanadensiske fångstmannen och upptäcktsresanden Toussaint Charbonneau. Han och shoshonehustrun Sacagawea var viktiga medlemmar i Lewis och Clark-expeditionen (1804-06), regeringens första försök att systematiskt utforska, kartlägga och rapportera om sina nyförvärvade landområden och det Oregon-land som låg bortom dem.
Library of Congress, Washington, D.C.
In 1810 organiserade pälsentreprenören John Jacob Astor en expedition av gränsfolk för att bege sig västerut och etablera en handelsplats för sitt American Fur Company i Oregon. Männen följde Missourifloden uppströms från St Louis till Arikara-indianernas byar i det som nu är South Dakota och gav sig sedan ut på den svåra vandringen över slätterna och bergen genom Wyoming och Idaho till Oregon. Där etablerade de, och en annan grupp som hade seglat dit med fartyg, 1812 Fort Astoria (nu Astoria, Oregon) nära Columbiaflodens mynning, den första amerikanskägda bosättningen på Stillahavskusten och vad företaget hoppades skulle bli den viktigaste posten från vilken Astor skulle bedriva handel med Kina.
Astors expedition, som var i akut behov av förnödenheter och hjälp, skickade tillbaka medlemmar österut 1812. Under den resan upptäckte Robert Stuart och hans följeslagare South Pass i sydvästra Wyoming, en 32 km lång öppning i Klippiga bergen som erbjöd den lägsta (och enklaste) korsningen av den kontinentala klyftan. (Lewis och Clark, som inte kände till passet, hade korsat klyftan på en mer förrädisk plats längre norrut). Astors företag misslyckades dock när britterna tog över hans post 1813 under kriget 1812, och han sålde sin verksamhet där till North West Company (då en rival till Hudson’s Bay Company, de dominerande pälshandlarna i nordväst och Kanada).
Trots Stuarts detaljerade redogörelse för Astor-expeditionen förblev South Pass i stort sett ignorerat. År 1806 hade Zebulon Montgomery Pike, efter att ha utforskat Great Plains-regionen, berömt kallat västerlandet för den stora amerikanska öknen, ett omdöme som fick ännu större publicitet av Stephen H. Long efter att han ledde en expedition till södra Great Plains 1819-20. Under några år därefter blev en amerikansk allmänhet, som till en början hade varit entusiastisk över Lewis och Clarks rapporter, påverkad av västvärlden. Inte förrän trappjägarna Jedediah Smith och Thomas Fitzpatrick återupptäckte passet 1824 blev den kritiska vägen genom bergen allmänt känd.