Obesity and Cardiovascular Disease Risk

Den ökande förekomsten av fetma leder till ökat fokus på dess roll i främjandet av kardiovaskulära sjukdomar. Uppskattningar av den åldersjusterade prevalensen av fetma och svår fetma ökade betydligt bland vuxna, men inte bland barn och ungdomar, i USA mellan 2001-2004 och 2013-2016.1,2 Under 2013-2016 hade 38,9 procent av de vuxna fetma och 7,6 procent svår fetma.2 Uppskattningarna av prevalensen av fetma och svår fetma hos barn och ungdomar under samma period var 17,8 procent respektive 5,8 procent.2

Obesity Medicine Association definierar fetma som en kronisk, återkommande, multifaktoriell, neurobeteendemässig sjukdom, där en ökning av kroppsfett främjar dysfunktion av fettvävnad och onormala fysiska krafter i fettmassan, vilket resulterar i negativa metabola, biomekaniska och psykosociala hälsokonsekvenser.3

Ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar

Fetma har genomgående förknippats med en ökad risk för metabola sjukdomar och hjärt-kärlsjukdom. ”En ökning av kroppsfett kan direkt bidra till hjärtsjukdomar genom förmaksförstoring, ventrikelförstoring och ateroskleros”, säger Harold Bays, MD, FACC. Dessutom bidrar ökat kroppsfett indirekt till hjärtsjukdomar ”genom att främja sömnapné, tromboembolisk sjukdom och uppkomst eller försämring av metabola sjukdomar som är viktiga riskfaktorer för kardiovaskulära sjukdomar, inklusive dyslipidemi, typ 2-diabetes, högt blodtryck och metaboliskt syndrom”, säger Bays.

I studien Cardiovascular Risk in Young Finns Study visade upprepade mätningar av deltagarnas längd och vikt mellan 1980 och 2011 att banor av förvärrad eller bestående fetma var förknippade med en ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar i vuxen ålder4. Deltagare som sänkte sitt förhöjda body mass index (BMI) från barndomen till normala nivåer hade en liknande risk för dyslipidemi och högt blodtryck jämfört med dem som aldrig var feta eller överviktiga. En annan studie visade att en ökning av BMI mellan sju års ålder och tidig vuxen ålder var förknippad med en ökad risk för typ 2-diabetes.5

”… ökat kroppsfett bidrar indirekt till hjärtsjukdomar, genom att främja sömnapné, tromboembolisk sjukdom och uppkomst eller försämring av metabola sjukdomar som är viktiga riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar, inklusive dyslipidemi, typ 2-diabetes, högt blodtryck och metabola syndromet”. – Harold Bays, MD, FACC

En longitudinell kohortstudie av 67 278 deltagare, varav hälften hade fetma, visade att de med fetma hade betydligt större sannolikhet att få högt blodtryck och diabetes. Under åtta års uppföljning var fetma starkt förknippad med en ny diagnos av förmaksflimmer efter kontroll för ålder, kön, högt blodtryck och diabetes.6 År 2015 stod ett förhöjt BMI för fyra miljoner dödsfall globalt sett.7 En analys av data från 3 310 patienter i TOPCAT-studien visade att risken för dödlighet av alla orsaker var betydligt högre hos patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion (HFpEF) med bukfetma än hos dem utan bukfetma.8

Patogenes av fetma

Etiologin för fetma är multifaktoriell. Bidragande faktorer till patogenesen är genetiska, miljömässiga, sociokulturella, fysiologiska, medicinska, beteendemässiga och epigenetiska faktorer.

• Mer än 140 genetiska kromosomala regioner som är relaterade till fetma har identifierats. Gener relaterade till BMI och allmän adipositet uttrycks i hög grad i det centrala nervsystemet.7
• Fetmagener antas verka inom den hypotalamiska homeostatiska regulatorn av energibalansen och inom neurala kretsar relaterade till belöningsbaserat beslutsfattande, inlärning och minne, fördröjd diskontering och rumslig orientering.7
• Epigenetiskt ökad risk för fetma hos vuxna kan också överföras till kommande generationer.7
• Andra faktorer är bland annat störd sömn, psykisk stress, neurologisk dysfunktion, virusinfektioner och inflammation.3
• Interaktioner mellan de orsakande faktorerna kan leda till överdriven viktuppgång och fetma.7

Tarmens mikrobiota spelar också en roll när det gäller att främja ökad fetma. Proinflammatorisk signalering som genereras som svar på bakteriell lipopolysackarid kan påverka neurobeteendemässiga hjärncentra och negativt påverka adipocytfunktionen, vilket leder till adiposopati och ökad risk för metabola sjukdomar3 .

Adiposopati

Adiposopati avser den patogena förstoringen av fettceller och fettvävnad som resulterar i anatomiska och funktionella avvikelser, vilket leder till metabola sjukdomar och ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. ”Med tanke på att fettvävnad inte har mindre potential för sjukdom än något annat kroppsorgan är termen adiposopati avsedd att identifiera fettvävnadsorganens patologi som liknar ”opatier” i andra kroppsorgan”, säger Bays. Specifikt definieras adiposopati som dysfunktion hos adipocyter och fettvävnad orsakad av positiv kaloribalans och stillasittande livsstil hos genetiskt och miljömässigt mottagliga individer.9

Anatomiska manifestationer av adiposopati inkluderar:

• Adipocythypertrofi
• Ökad visceral, perikardiell, perivaskulär och annan periorganisk adipositet
• Växt av fettvävnad bortom dess kärlförsörjning vid ischemi, celldöd och inflammation
• Ökat antal immunceller i fettvävnad
• Ektopiska fettdepåer i andra organ9

Patofysiologiska manifestationer av adiposopati inkluderar:

• Svårt försämrad adipogenes
• Patologisk dysfunktion av adipocytorganeller
• Ökat antal cirkulerande fria fettsyror
• Patogena endokrina och immuna reaktioner i fettvävnad
• Patogena interaktioner med andra organ9

Dessa anatomiska och patofysiologiska förändringar resulterar i olika kliniska manifestationer, inklusive högt blodsocker, insulinresistens, högt blodtryck, adiposopatisk dyslipidemi, metabolt syndrom, ateroskleros och en mängd andra patologier. I sin genomgång av adiposopatiska förändringar som uppstår med ökat kroppsfett skrev Bays: ”En klinisk tillämpning av Ockhams rakkniv tyder på att adiposopati är den primära orsaken till de flesta fall av metabola sjukdomar som höga glukosnivåer, högt blodtryck och dyslipidemi, liksom de flesta fall av kardiovaskulära sjukdomar. ”9

Fetma och inflammation vid kardiovaskulära sjukdomar

Fetma främjar systemisk inflammation, och inflammation kan driva adipogenes. Kronisk systemisk inflammation tillsammans med ökad ansamling av epikardiell fettvävnad har observerats hos personer med fetma.10 ”De flesta kardiologer är bekanta med ’inifrån-till-in’-modellen för ateroskleros, där aterogena lipoproteiner i cirkulationen fastnar i subendotelet och genererar en inflammatorisk reaktion som främjar ateromatösa plack”, säger Bays. ”Det blir alltmer känt att det adiposopatiska ’sjuka fettet’ som omger hjärtat också kan överföra inflammatoriska reaktioner som främjar hjärtsjukdom. Detta kallas ibland för ’outside to in’-modellen för ateroskleros.”

Systemisk inflammation främjar uttrycket av en proinflammatorisk fenotyp i epikardialt fett, särskilt den fettvävnad som omger kranskärlen. Kronisk inflammation och ackumulering av epikardiellt fett är starkt förknippat med förekomst, svårighetsgrad och progression av kranskärlssjukdom, oberoende av visceral adipositet.10 Normala epikardiella adipocyter liknar adipocyter från brun fettvävnad, som förbränner fettsyror och ger näring till närliggande vävnader. De utsöndrar adiponectin som minimerar inflammation och fibros i kranskärlen och myokardiet. Däremot är epikardialt fett hos överviktiga personer mer benäget för lipolys, vilket leder till frisättning av fettsyror och reaktiv inflammation. Vid fetma minskar adiponectinutsöndringen från epikardialt fett och proinflammatoriska adipokiner frisätts, vilket främjar infiltration av makrofager, förstörelse av mikrovaskulära system och aktivering av fibrotiska vägar (figur).10

Den vanligaste myokardiella sjukdomen hos personer med fetma är HFpEF, som kännetecknas av ventrikelfibros och minskad distensibilitet, tillsammans med måttligt ökad hjärtvolym, relativt låga nivåer av natriuretisk peptid och försämrad njurfunktion. Även en blygsam volymöverbelastning leder till hjärtats överfyllning och oproportionerlig ökning av hjärtats fyllnadstryck.10

Metaboliskt hälsosam fetma

Metaboliskt hälsosam fetma (MHO) avser fetma utan förekomst av metaboliskt syndrom. Personer med MHO har vanligtvis mellanliggande nivåer av visceral adipositet och kardiovaskulär risk mellan dem med normalvikt och dem med fetma.11 Studier har dock visat att minst hälften av deltagarna med MHO vid baslinjen omvandlas till metaboliskt ohälsosam fetma med ökad risk för kardiovaskulär sjukdom.11,12

”Rapporter om patienter som är metaboliskt friska, men som lider av fetma, är starkt beroende av hur friska definieras. Med striktare definitioner är det sällsynt att hitta sådana individer. I dessa sällsynta fall omvandlar tillägget av tid ofta den till synes ”friska” patienten med fetma till en patient som i slutändan uttrycker fetmans komplikationer och därmed blir ohälsosam.”

I Nurses’ Health Study konverterade 84 procent av 3 027 kvinnor med MHO vid baslinjen till ohälsosamma fenotyper efter 20 års uppföljning.12 MESA-studien rapporterade att 48 procent av deltagarna med MHO utvecklade metabolt syndrom och en ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar under median 12,2 års uppföljning.

”Rapporter om patienter som är metaboliskt friska, men med fetma, är starkt beroende av hur friska definieras. Med striktare definitioner är det sällsynt att hitta sådana individer”, säger Bays. ”I dessa sällsynta fall förvandlar tillägget av tid ofta den till synes ”friska” patienten med fetma till en patient som i slutändan uttrycker fetmans komplikationer och därmed blir ohälsosam”, tillägger han. ”Begreppet fetmaparadoxen är inte längre lika paradoxalt när fettvävnadens funktionalitet är i fokus, i motsats till mängden fettvävnad. Graden av funktionalitet eller dysfunktionalitet hos fettet (ur endokrin och immunologisk synvinkel) är det som bidrar till att avgöra den patogena potentialen hos ökat kroppsfett. Det är därför begreppet adiposopati eller ’sjukt fett’ är så viktigt”, förklarar Bays.

Hantering

Viktminskning rekommenderas för alla överviktiga eller feta patienter med komorbiditet som prediabetes, diabetes, högt blodtryck och dyslipidemi.6 ”Erkännandet av fettvävnadens sjukdomsframkallande potential kan ge en tydligare motivering för att rekommendera viktreduktion till överviktiga patienter. Med andra ord kan det visa sig vara mer produktivt att diskutera hur viktökning av fett leder till att fett blir ’sjukt’ och hur viktminskning leder till att fett blir mer ’hälsosamt’ än att diskutera de enskilda diagnostiska komponenterna som definierar det metabola syndromet”, säger Bays.

Målen för behandling av vuxna med övervikt eller fetma är att förbättra hälsan, livskvaliteten samt kroppsvikten och kroppssammansättningen.3 På grund av den heterogenitet som finns i fetmans etiologi och patofysiologi varierar responsen på behandling mellan olika patienter. Hastigheten av den initiala viktminskningen är den mest konsekventa faktorn som förutsäger långsiktig viktminskningsframgång.7 Ett initialt viktmål på 5-10 procent under sex månader rekommenderas, med tonvikt på kostförändringar, ökad fysisk aktivitet och beteendemodifiering som levereras av ett multidisciplinärt team. Ytterligare interventioner inkluderar viktminskningsmediciner, medicintekniska produkter och bariatrisk kirurgi.7

Det finns belägg för att tillsatt socker och vissa livsmedel som innehåller mättat fett ökar risken för kardiometabola sjukdomar genom metaboliska mekanismer som inte enbart förmedlas av positiv energibalans och fettökning. Vissa kostmönster eller komponenter tycks öka ”energi in” eller ”energilagring som fett” genom mekanismer som inte enbart förklaras av deras specifika kaloribidrag till ”energi in”-sidan av energibalansen.13

Tillräckligt med fleromättat fett i kosten, med motsvarande minskning av mättat fett, resulterar i en stor blodfettminskning. Ersättning av mättade fettsyror med n-6-fettsyror är förknippad med lägre risk för kardiovaskulära sjukdomar; ersättning med raffinerade kolhydrater har en neutral eller negativ effekt.13 Konsumtion av fruktos, majssirap med hög fruktoshalt eller sackaros leder till större ökningar av riskfaktorer för kardiometabola sjukdomar än isokaloriska mängder stärkelse.13

Bariatrisk kirurgi minskar kroppsfett, inklusive epikardialt fett, minskar inflammation och förbättrar adipocyt- och fettvävnadsfunktionen, vilket leder till sänkta lipidnivåer och förbättringar av metabola sjukdomar.10 Riskfaktorer för kardiovaskulära sjukdomar förbättras, inklusive glukosmetabolism, blodtryck, faktorer relaterade till trombos, njurfunktion, adipocyt- och fettvävnadsfunktion, inflammatoriska markörer och vaskulära markörer. ”Vissa bariatriska operationer förbättrar inte bara riskfaktorerna för kardiovaskulära sjukdomar avsevärt utan minskar också den totala dödligheten i kardiovaskulära sjukdomar”, konstaterar Bays. Kandidater för bariatrisk kirurgi inkluderar patienter med ett BMI ≥35 med en eller flera negativa hälsokonsekvenser och de med ett BMI ≥40 med eller utan negativa hälsokonsekvenser.3

Obesity Algorithm som utvecklats av Obesity Medicine Society är en bra utgångspunkt när det gäller att utveckla hanteringsstrategier för patienter med övervikt eller fetma. Det är en kostnadsfri resurs för utbildning och patienthantering formaterad i över 300 nedladdningsbara PowerPoint-bilder. ”Obesity Algorithm är en förenklad, men ändå omfattande diskussion om hantering av fetma, som kan hjälpa kliniker att utveckla strategier för behandling av patienter med fetma”, säger Bays.

1. Hales CM, Fryar CD, Carroll MD, et al. JAMA 2018;319:2419-29.
2. Ogden CL, Fryar CD, Hales CM, et al. JAMA 2018;319:2410-8.
3. Bays HE, Seger J, Primack C, et al. Obesity Algorithm, presented by the Obesity Medicine Association. Tillgänglig på: obesityalgorithm.org. Accessed June 10, 2018.
4. Buscot MJ, Thomson RJ, Juonala M, et al. Eur Heart J 2018;Apr 4:.
5. Bjerregaard LG, Jensen BW, Angquist L, et al. New Engl J Med 2018;378:1302-12.
6. Foy AJ, Mandrola J, Liu G, et al. Am J Cardiol 2018;121:1072-5.
7. Gadde KM, Martin CK, Berthoud HR, et al. J Am Coll Cardiol 2018;69-84.
8. Tsujimoto T, Kajio H. J Am Coll Cardiol 2017;70:2739-49.
9. Bays H. Curr Atheroscler Rep 2014;16:409.
10. Packer M. J Am Coll Cardiol 2018;71:2360-72.
11. Mongraw-Chaffin M, Foster MC, Anderson CAM. J Am Coll Cardiol 2018;71:1857-65.
12. Eckel N, Li Y, Kuxhous O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;May 28:.
13. Stanhope KL, Goran MI, Bosy-Westphal A, et al. Obes Rev 2018;May 14:.
14. Bays HE, Jones PH, Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol 2016;10:33-57.
15. Bays H, Kothari SN, Azagury DE, et al. Surg Obes Relat Dis 2016;12:468-95.