Nya orala antikoagulantia

Koagulationskaskaden är en komplicerad process som styrs av många faktorer. Om man hämmar en faktor kan man stänga av hela processen. De sista stegen i koagulationsvägen innebär att protrombin omvandlas till trombin via protrombinas och faktor Xa. Trombin omvandlar sedan fibrinogen till fibrin, vilket ger upphov till en koagel. Direkta faktor Xa-hämmare minskar trombinproduktionen genom att selektivt hämma aktiviteten hos faktor Xa och protrombinas. Direkta trombinhämmare, t.ex. dabigatran, hämmar trombin för att förhindra bildandet av fibrin och utvecklingen av en propp.2-6

THERAPETISK ANVÄNDNING

Och även om det finns nyanser mellan specifika läkemedel har NOACs generellt sett liknande indikationer, t.ex. för att minska risken för stroke och systemisk embolism (vid icke-valvulärt förmaksflimmer) och för att behandla och förebygga djup ventrombos och lungembolism. Den vanliga doseringen och administreringen av varje NOAC är mindre patientspecifik än warfarin. Dabigatran 150 mg ska administreras två gånger dagligen med ett fullt glas vatten. Rivaroxabans dosering varierar beroende på indikation, med en dos som varierar från 10 till 20 mg och en frekvens på en eller två gånger dagligen. 15- och 20 mg rivaroxaban tabletter ska tas med mat, även om detta inte är ett krav för 10 mg tabletten. Dosen och frekvensen av apixaban varierar beroende på indikation, men ligger mellan 2,5 och 10 mg en eller två gånger dagligen. Edoxaban doseras med 60 mg en gång dagligen oavsett indikation. Dosjusteringar för specifik kreatininclearance eller läkemedelsinteraktion anges i bipacksedlarna.2-6

KOMPARATIV EFFEKTIVITET

En avsaknad av direkta head-to-head-studier gör det svårt att jämföra effekten och säkerheten hos NOACs. De kliniska prövningar som användes som grund för godkännandet var dock likartade, och varje studie var en multinationell noninferioritetsstudie där läkemedlet jämfördes med warfarin (doserat till en målinternationell normaliserad kvot på 2:3) och där man använde sig av en primär sammansatt slutpunkt, dvs. förekomsten av den första stroke eller systemiska emboliska händelsen. Även om marginalerna för icke-underlägsenhet varierade mellan studierna, visade varje nytt läkemedel på ett signifikant sätt icke-underlägsenhet i förhållande till warfarin. I varje studie undersöktes också säkerheten hos varje nytt läkemedel jämfört med warfarin, och man tog särskilt upp olika blödningsrisker.3-7

Och även om det finns begränsningar kan indirekta jämförelser vara till hjälp när det gäller att fastställa skillnader mellan NOACs. Skjøth och medarbetare jämförde effekt- och säkerhetsendpunkterna i fyra kliniska prövningar (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF och ARISTOTLE) som jämförde NOACs med warfarin. Jämfört med edoxaban (60 mg) var apixaban likvärdigt i effektivitet men var förknippat med färre kliniskt relevanta eller större blödningar (HR 0,79; 95 % KI, 0,70-0,90). Dabigatran visade större effektivitet än edoxaban (stroke HR 0,73; 95 % KI, 0,55- 0,96), även om det också var förknippat med fler ”blödningar på annan plats”. Det fanns ingen skillnad mellan edoxaban och rivaroxaban när det gäller effekt eller mortalitet, men rivaroxaban var förknippat med fler större eller kliniskt relevanta blödningar (HR 1,20; 95 % KI, 1,08-1,32).

Nedverkningar

Första delen av de biverkningar som är förknippade med NOAC:er är relaterade till ökad risk för blödning, som kan vara betydande och även dödlig. Patienterna ska informeras om tecken och symtom på blodförlust. Mediciner som framkallar en ökad risk för blödning (trombocythämmande medel, heparin, fibrinolytisk behandling och långvariga, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) ökar denna risk ytterligare. Dabigatran och rivaroxaban har en frekvens av större blödningar som liknar den för warfarin (dabigatran HR 0,97; 95 % KI, 0,84-1,12; rivaroxaban HR 1,04; 95 % KI, 0,90- 1,20). Apixaban och edoxaban har en minskad blödningsrisk jämfört med warfarin (apixaban HR 0,69; 95 % KI, 0,60-0,80; edoxaban HR 0,84; 95 % KI, 0,73-0,97). Andra biverkningar är gastrointestinala reaktioner som dyspepsi och gastroesofageal refluxsjukdom.2-7

DROGINTERAKTIONER

Alla 4 NOAC är substrat för transportören P-glykoprotein (P-gp), och rivaroxaban och apixaban är också substrat för cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Alla samtidigt administrerade läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A4 och/eller P-gp kommer potentiellt att förändra exponeringen av dessa medel. Rivaroxaban och apixaban ska inte administreras tillsammans med kombinerade P-gp- och CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) eller inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, johannesört). Dabigatran och edoxaban ska inte användas tillsammans med P-gp-inducerare, såsom rifampicin. En dosreduktion för P-gp-hämmare och dabigatran är inte nödvändig om inte patienten har måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min).2-6

SÄKERHETSSÄKERHET

Den största risken med NOAC-medel är blödning. Omvänt gäller att om något oralt antikoagulantium avbryts i förtid kan risken för trombotiska händelser öka om ett alternativt antikoagulantium inte sätts in. I händelse av att effekten av ett antikoagulantia måste upphävas (t.ex. akut kirurgi) kan VKA:er upphävas med K-vitamin, färsk fryst plasma eller protrombinkomplexkoncentrat. Reverseringsmedel för NOACs är mer begränsade. Idarucizumab, ett reverseringsmedel specifikt för dabigatran, godkändes i oktober 2015; reverseringsmedel för andra NOACs är under utveckling.1,8

• FDA godkänner nytt trombocythämmande läkemedel som används under hjärtproceduren. Food and Drug Administration webbplats. 22 juni 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Tillgänglig den 21 augusti 2015.
• FDA Briefing Document: Kengreal® NDA 204-958. Livsmedelsverkets webbplats. Den 15 april 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Tillgänglig den 25 september 2015.
• Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; uppdaterad juli 2015.
• Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. Uppdaterad 30 juni 2015.
• Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effekt av trombocythämning med cangrelor under PCI på ischemiska händelser. N Engl J Med. March 10, 2013; 368:1303-1313.

Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, är biträdande professor i klinisk utbildning vid UNC Eshelman School of Pharmacy. Katherine Summers är doktorand vid UNC Eshelman School of Pharmacy.