Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Clinical Oncology Pharmacist
University of Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Cervixcancer är fortfarande en utbredd sjukdom och står för nästan 10 % av alla cancerdiagnoser i världen. Det är känt att livmoderhalscancer är förknippad med humant papillomvirus (HPV), särskilt med högriskstammar som HPV 16 och 18. HPV-infektion är allestädes närvarande i befolkningen. De flesta HR-HPV-infektioner försvinner dock utan ingrepp på cirka 6-18 månader. Även om användningen av det 9-valenta HPV-vaccinet kan minska HR-HPV-infektioner kommer cirka 10 % av kvinnorna att ha kvarstående HR-HPV-infektioner. Ihållande HR-HPV-infektioner ger dessa patienter en hög risk för livmoderhalscancer eftersom vaccinet är ineffektivt hos patienter som redan är infekterade med HR-stammarna. De enda tillgängliga åtgärderna för att behandla persisterande HR-HPV-infektioner är lokala kirurgiska ingrepp, men lesioner som avlägsnas återkommer ofta.
Nyligen har intresset för att modulera värdens immunsystem för att försöka utrota HR-HPV-infektioner ökat. Judith A. Smith och kollegor utvärderade effekten av AHCC, ett egenutvecklat extrakt av shiitake-svamp (Lentinula edodes mycelia).1 I djurstudier har AHCC visat immunmodulerande effekter, t.ex. ökad antigenaktivering av CD4- och CD8-T-celler samt ökning av naturliga mördarceller och produktion av andra antigenspecifika T-celler. I kliniska studier har AHCC visat förmågan att minska risken för infektioner och förbättra symtom i samband med infektioner. Hypotesen i denna studie var att AHCC-tillskott skulle modulera värdets immunsystem för att effektivt avlägsna kronisk HR-HPV-infektion. Den aktuella studien är unik eftersom den utvärderade denna hypotes från bänk till säng, genom att titta på in vitro-studier, in vivo-studier på möss och studier på människor, vilket visar på ett effektivt translationellt medicinskt tillvägagångssätt.
Smith och kollegor försökte först påvisa effekten av AHCC-tillskott in vitro. Fyra humana livmoderhalscancercellinjer, inklusive SiHa (HPV 16/18-positiv) och C-33A (HPV-negativ), behandlades med en engångsdos av AHCC i en koncentration på 0,42 mg/ml (uppskattning av den kliniskt relevanta plasmakoncentrationen efter en oral dos på 3 gram, enligt tillverkarens rekommendation). AHCC undertryckte HR-HPV-uttrycket under de första 24 timmarna, men uttrycket återställdes efter 48 timmar. När AHCC-tillskott gavs i denna koncentration var 24:e timme under 7 på varandra följande dagar försvann HR-HPV-uttrycket.
I in vivo-studierna med mus gavs AHCC i en dos av 50 mg/kg en gång dagligen i 60 dagar och var förknippat med en eliminering av HR-HPV-uttrycket som kvarstod efter 30 dagar utan tillskott. Smith och medarbetare genomförde sedan två pilotstudier på patienter med bekräftade kroniska HR-HPV-infektioner, definierade som infektioner som varade i mer än 2 år. Det primära målet med dessa studier var att fastställa hur framgångsrik AHCC-supplementeringen var, definierat som andelen kvinnor som var fria från HR-HPV-infektion 6 månader efter det att supplementeringen påbörjats. I den första pilotstudien fick patienterna tillägg med AHCC 3 gram genom munnen en gång dagligen på fastande mage. På grundval av uppgifter om immunrespons förlängdes doseringstiden till 3-6 månaders kontinuerligt AHCC-tillskott och krävdes 1 månads AHCC-tillskott efter det första negativa HR-HPV-resultatet. Sex patienter fullföljde denna doseringsstrategi, och av dessa kunde fyra patienter uppnå varaktig eliminering av HR-HPV-infektion (inget HR-HPV-DNA i mer än 30 dagar utan tillskott). Inga biverkningar rapporterades med denna doseringsstrategi. Ytterligare en pilotstudie genomfördes med AHCC-tillskott på 1 gram genom munnen en gång dagligen på tom mage i 6-8 månader för att se om lägre doser också skulle vara effektiva. Nio patienter genomförde denna pilotstudie, och av dessa uppnådde fyra patienter varaktig eliminering av HR-HPV. Liksom i den andra pilotstudien rapporterades inga biverkningar med denna doseringsstrategi.
I båda de mänskliga pilotstudierna mättes interferon-beta-suppressionen, och en nivå på <25 pg/mL visade sig vara en markör för framgångsrik eliminering av HR-HPV-infektion, vilket har setts vid eliminering av andra kroniska virusinfektioner. Denna förmåga att undertrycka interferon beta och uppreglera interferon gamma är den definierade mekanismen för AHCC:s immunmodulering som leder till att kroniska HR-HPV-infektioner avlägsnas. I pilotstudierna på människor uppnådde AHCC-doseringen på 3 gram respons något snabbare och mer konsekvent än den lägre AHCC-dosen, med god tolerabilitet. Bekräftande fas 2-randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade studier pågår för att ytterligare fastställa AHCC:s effektivitet när det gäller att avlägsna HR-HPV i en större patientpopulation.
Detta tillvägagångssätt från bänk till bänk gjorde det möjligt för Smith och studiegruppen att identifiera en effektivitet i laboratoriet som kunde överföras direkt till patientvård i klinisk miljö. Inga läkemedel finns för närvarande tillgängliga för att utrota kroniska HR-HPV-infektioner, och dessa patienter representerar kvinnor med hög risk för utveckling till livmoderhalscancer. I den här studien kunde Smith och medarbetare visa att AHCC in vitro är effektivt när det gäller att avlägsna HR-HPV-DNA, vilket sedan omsattes till att avlägsna HR-HPV-infektioner hos cirka 40-60 % av patienterna i pilotstudierna. Detta AHCC-tillskott tolererades väl och inga biverkningar rapporterades. Mekanismen för immunmodulering av AHCC fastställdes vara genom minskning av interferon-beta-nivåerna, vilket har noterats vid andra kroniska virusinfektioner. Resultaten av denna studie ger kliniker en plan för att formulera en strategi för annan forskning från bänk till bänk och har bidragit till att identifiera en möjlig terapeutisk strategi på detta otillfredsställda behovsområde när det gäller förebyggande av livmoderhalscancer.