Toll-liknande receptorer (TLR) är mönsterigenkänningsreceptorer (PRR) som spelar en avgörande roll i initieringen av det medfödda immunsvaret genom att de upptäcker potentiellt skadliga patogener. Hos däggdjur varierar antalet TLR:er mellan olika arter: människan har 10 TLR:er medan musen har 12 TLR:er. De är specialiserade på att känna igen bevarade molekylära strukturer hos bakterier, virus, svampar och parasiter. Varje TLR har ett brett spektrum av specificiteter (figur 1).
- TLR1, 2, 4 och 6 känner igen bakteriella lipider
- TLR3, 7 och 8 känner igen viralt RNA
- TLR9 känner igen bakteriellt DNA
- TLR5 och 10 känner igen bakterie- eller parasitproteiner
TLR:s är transmembranreceptorer av typ I som består av en extracellulär domän som är involverad i erkännandet av den mikrobiella produkten, och en TIR-domän i den cytoplasmatiska svansen som rekryterar olika signalmolekyler som i sin tur aktiverar transkriptionen av gener som är involverade i inflammation och antimikrobiellt försvar. Varje TLR skräddarsyr immunsvaret till den patogen som de känner av.
TLR-signalering inleds med rekrytering av adaptorproteiner till deras cytoplasmatiska svans.
Det finns två huvudsakliga adaptorer: MYD88 och TRIF.
- TLR 1,2,4,5,6,6,7,8 och 9 använder MYD88
- TLR 3 och 4 använder TRIF
TLR1, 2, 4 och 6 behöver dessutom en andra adapter som kallas TIRAP för att rekrytera MYD88 och TLR4 behöver TRAM för att rekrytera TRIF. Dessa adaptorer rekryterar flera proteiner, t.ex. kinaser, som initierar olika signalkaskader.
Tre huvudvägar aktiveras av TLRs:
- MAP-kinasväg (ERK, p38 och JNK)
- NFkB-väg
- IRF-väg
TLR-medierade signalvägar leder till translokation av transkriptionsfaktorer, såsom NFkB och IRFs till kärnan, där de aktiverar transkriptionen av flera gener som är involverade i immunsvaret, vilket slutligen leder till att patogenen elimineras.
Nedan följer några av de element som induceras vid TLR-stimulering:
- Proinflammatoriska cytokiner som IL-6, TNF-alfa och IL-12
- Antiinflammatoriska cytokiner som IL-10
Dessa cytokiner formar T-cellsvaret.
- IFN av typ I som är involverade i antivirala svar
- Kemokiner som lockar andra immunceller till infektionsstället
- Kemokinreceptorer som t.ex, gör det möjligt för TLR-aktiverade celler att migrera till lymfkörtlar
- Antimikrobiella molekyler
- Co-stimulerande molekyler, t.ex. CD80/86 och CD40, som är involverade i aktivering av T-celler av antigenpresenterande celler
TLR-signalering är också viktig för att förbättra upptag och presentation av antigen.
Trots att de olika TLR:erna har flera signalvägar gemensamt kan de ändå anpassa kvaliteten, intensiteten och varaktigheten av var och en av dessa signalkaskader för att generera ett immunsvar som är specifikt för den patogen som de känner av
.