Trots mångfalden i de euroamerikanska och indianska samhällena har krigen mellan dem haft vissa gemensamma drag. Under de flesta konfliktperioder hade euroamerikanerna indianska allierade; euroamerikanska medborgarsoldater tenderade till större brutalitet och mindre militär disciplin än yrkessoldater; nomadiska grupper av indianer förde vanligen krig mer ihärdigt än de mer sedentära; och krigsutbrottet och krigsutvidgningen hade vanligen sitt ursprung i en euroamerikansk strävan att förvärva indianernas land.
Under 1500- och 1600-talen etablerade de europeiska makterna militära närvaron i Nordamerika varifrån de kunde göra och försvara anspråk – genom rätt till upptäckt, bosättning eller erövring – på stora delar av en kontinent som redan var bebodd av indianer. Som svar på detta förde många indianer krig för att stå emot den europeiska koloniala dominansen. På 1600-talet hotade Powhatan-konfederationen Virginiakolonins existens genom attacker 1622 och 1644. Fyra decennier efter att ha ödelagt pequots i pequotkriget (1636-37) mötte nyengelska kolonister ett massivt uppror bland de algonquianer som bodde inom deras gränser i King Philip’s War (1675-76). Pueblo-revolten (1680) drev ut spanjorerna från New Mexico i tretton år. Under 1700-talet förvärvade kolonialister i Virginia och Carolina med våld mark från Tuscaroras, Yamasees och Cherokees, medan fransmännen slog ner det väpnade motståndet från Natchez, Chickasaw och Fox.
I dessa och andra krig flirtade många indiangrupper med att bilda en förenad panindisk allians mot kolonisatörerna, men sådana allianser misslyckades vanligen med att nå framgång. I och med fransmännens nederlag i det franska och indianska kriget (1754-63) såg indianer väster om Appalacherna sin överlevnad hotad eftersom de inte längre kunde spela ut fransmännen mot engelsmännen. Ottawahövdingen Pontiac var medveten om att närvaron av endast en europeisk makt i deras närhet innebar att det gamla handelssystemet hade brutit samman. 1763 samlade Ottawahövdingen Pontiac många grupper som tidigare varit allierade med fransmännen i ett försök att fördriva engelsmännen från Ohiodalen. Pontiacs uppror (1763-66) misslyckades i slutändan, även om det var relativt framgångsrikt när det gällde att cementera en panindisk allians. Den engelska regeringen försökte uppnå fred 1763 genom en kunglig proklamation som separerade indianer och engelska bosättare vid toppen av Appalacherna. Även om proklamationens löfte om att all mark väster om Appalacherna skulle reserveras för indianerna försvagade Pontiacs allians, gjorde det ingenting för att minska det euroamerikanska trycket på indianernas mark, eftersom amerikanska handelsmän, ockupanter och spekulanter obehindrat strömmade in i Ohiodalen.
Under hela kolonialtiden överlagrade europeiska imperiala rivaliteter krigföring mellan européer och indianer. Under till exempel kung Williams (1689-97), drottning Annes (1702-13) och kung Georgs (1744-48) krig stödde fransmännen algonquiernas räder mot de engelska kolonierna, medan New Englands domesticerade indianer och vissa irokesiska allierade hjälpte engelsmännen. I det franska och indiska kriget gjorde fransmännen och deras mestadels algonquiska allierade till en början imponerande framsteg mot att kontrollera Ohiodalen, med början i Braddocks nederlag (1755), bara för att övervinnas av de talrikare engelsmännen och deras irokesiska anhängare. Indianerna kämpade som europeiska allierade i dessa krig för att främja sina egna upplevda intressen av att skaffa vapen och andra handelsvaror och fångar för adoption, status eller hämnd. Fram till slutet av franska och indiankriget lyckades indianerna använda dessa imperiekonkurrenser för att bevara sin handlingsfrihet.
Revolutionskriget tvingade dock indianerna i de östra skogsmarkerna att göra upp med ett USA som genom Pariskontraktet (1783) hade förvärvat alla brittiska anspråk söder om de stora sjöarna och öster om Mississippi. Förenta staterna uppmuntrade till bosättning i sina nyförvärvade områden, och det resulterande euroamerikanska trycket på indianernas mark gav upphov till sporadiska strider i den gamla nordvästra delen av landet. I slutet av 1780-talet inledde Shawnees och andra indianer attacker som svepte över Indiana, Ohio och västra Pennsylvania och besegrade kraftigt delar av den amerikanska armén 1790 (”Harmar’s Defeat”) och 1791 (”St. Clair’s Defeat”, som tillfogade de 1 400 amerikanerna under Arthur St. Clair 900 förluster). Det dröjde till 1794 innan amerikanska trupper kunde slå ner indiankrigarna i slaget vid Fallen Timbers, där general Anthony Wayne besegrade indianerna på ett avgörande sätt och för tillfället säkrade den gamla nordvästra delen av landet för euroamerikansk kontroll.
Efter nederlaget 1794 och Greenvillefördraget (1795) fortsatte indianernas landbas att krympa fram till 1809, då shawneebröderna Tecumseh och Tenskwatawa främjade ett budskap om indianernas enighet och nativism bland stammarna i den gamla nordvästra delen av landet. Spänningarna i regionen kulminerade när indianerna utnyttjade 1812 års krig mellan USA och England för att föra sitt eget krig. Trots flera inledande segrar på slagfältet lyckades dessa indianska ansträngningar inte göra mer än att kortvarigt fördröja slutförandet av det amerikanska herraväldet i den gamla nordvästra delen av landet. Ett sista indianskt försök misslyckades i Black Hawk-kriget (1832).
I söder förenades olika Creek-ledare för att utmana det vita intrånget. Även om vissa creeks förespråkade anpassning, blev deras röster ohörda när vita från Georgia, Alabama, Kentucky och Tennessee, de sista under Andrew Jacksons ledning, sökte land och hämnd för påstådda grymheter från creeks. Creek-kriget (1811-14) slutade med slaget vid Horseshoe Bend i Alabama, där 800 indianer dog, vilket var den största indianska stridsförlusten i USA:s historia. Cherokeerna drevs västerut i Trail of Tears (1838-39). De flesta av Floridas indianer erövrades och tvingades västerut i seminolkriget (1818; 1835-42; 1855-58). Liksom indianerna i den gamla nordvästra delen av landet hade indianerna i södern gett efter för USA:s expansion.
Fred, som endast avbröts av periodiskt väpnat motstånd mot förflyttningspolitiken, varade fram till slutet av det mexikanska kriget 1848. Efter den konflikten ställdes den amerikanska regeringen och indianerna väster om Mississipi-floden inför en ny våg av migration västerut som drevs på av guldfyndigheterna i Kalifornien. De folkrika men splittrade indianerna i Kalifornien mötte lokala posses och miliser snarare än federala trupper. Resultatet blev förödande; om euroamerikaner begick folkmord någonstans på kontinenten mot indianer så var det i Kalifornien. Mellan 1850 och 1860 minskade krig, sjukdomar och svält befolkningen av kaliforniska indianer från 150 000 till 35 000 personer. När guldgrävare hittade guld i nordvästra Stilla havet bröt kriget ut i den regionen. Den amerikanska armén engagerade sig i Rogue River (1855-56), Yakima (1855-56) och Spokane (1858) krigen för att tvinga ett antal stammar till reservat i de östra delarna av Oregon och Washington.
Modocs och Nez Percé gjorde det mest beslutsamma motståndet i nordvästra Stillahavsområdet. De förstnämnda, under ledning av Keintpoos, gömde sig i ett tio kvadratkilometer stort område med lavaavlagringar som var fullt av grottor och skyttegravar. Från denna fördelaktiga position höll 60 Modoc-krigare 1 000 federala trupper borta i sju månader 1873. När Modoc slutligen kapitulerade avrättade USA fyra av deras ledare och skickade resten till Indian Territory. Nez Percé, under ledning av hövding Joseph, ledde armén genom mer än 1 500 mils kargt territorium i Idaho, Wyoming och Montana, tills de flesta tillfångatogs strax innan de försökte korsa den kanadensiska gränsen 1877.
Inledningsvis försökte USA skydda de landsvägar som ledde till västkusten från eventuella indianangrepp. Även om dessa attacker var minimala på 1840-talet kände indianerna tidigt av migranternas närvaro eftersom de förde med sig sjukdomar och utarmade viltet längs vägarna. Sådana återverkningar trappade upp spänningarna. Genom fördraget i Fort Laramie, som Förenta staterna sponsrade 1851, försökte man bevara freden på slätterna genom att begränsa stammarna till angivna områden. Ändå utbröt strider när parterna i stort sett ignorerade fördragets villkor och den amerikanska migrationen fortsatte att ha skadliga effekter på de buffalohjordar som slättindianerna var beroende av för sitt uppehälle. Även om amerikanernas migration västerut tillfälligt avtog under inbördeskriget förblev spänningarna mellan indianer och nybyggare stora. I Minnesota gjorde grupper av östliga siouxer år 1862 räder mot amerikanska bosättningar, men fick utstå vedergällning från amerikanska trupper som drev många av dem ut på slätterna. Dessa siouxer mötte relativt disciplinerade amerikanska trupper och klarade sig mycket bättre än vad cheyennes och arapahos gjorde i händerna på en frivillig milis från Colorado. Sporadiska indianangrepp på resenärer på Santa Fe Trail ledde till farhågor i Colorado om ett omfattande indiankrig. I hopp om att göra ett förebyggande angrepp ledde John Chivington frivilliga från Denver i slakten av de flesta av Black Kettles cheyenneband, tillsammans med några sydliga arapahos nära Sand Creek – en plats i sydöstra Colorado där den amerikanska regeringen hade lovat dem säkerhet. Sand Creek-massakern (1864) påskyndade cheyennernas och arapahos hämnd då de anslöt sig till siouxerna i vad som skulle bli ett sporadiskt tjugoårigt krig mot USA. I Plains Indians Wars (1854-90) förde amerikanska soldater krig för att öppna slätterna för säkra resor och bosättning genom att stänga in indianerna i reservat. Plains Indians krigare försökte öka sin individuella status genom krigshandlingar av tapperhet och bevarande av sitt sätt att leva. Slättindianerna stod nu inför ett stort antal euroamerikaner, eftersom utvecklingen av järnvägen gav vita soldater och bosättare effektiva och ekonomiska transporter till det omtvistade territoriet. I slutändan gjorde USA:s förstörelse av indianernas viktigaste näringskälla – buffeln – i kombination med ihärdiga attacker mot indianbyar att indianerna på slätterna blev underkuvade.
Till slut gjorde slättindianerna trots detta ett livligt motstånd. I norr stoppade Oglalahövdingen Red Clouds krigare byggandet av Bozeman Trail mellan Fort Laramie och västra Montana (1866-67). År 1868 fick siouxerna amerikanska fördragsgarantier för sitt territorium, inklusive Black Hills i South Dakota. På de norra slätterna visade sig dock dessa segrar vara kortvariga. Upptäckten av guld i Black Hills på 1870-talet ledde till nya vita påtryckningar på siouxernas mark, eftersom USA inte lyckades leva upp till villkoren i Fort Laramiefördraget från 1868. Crow- och shoshonkrigare hjälpte de amerikanska soldaterna i deras försök att erövra och pacificera siouxernas land. Armén var fast besluten att hämnas för förintelsen av George Armstrong Custer och en stor del av det sjunde kavalleriet i slaget vid Little Bighorn 1876 och framhärdade tills de sista indianerna på norra slätten kapitulerade. År 1877 tog det väpnade motståndet från siouxerna praktiskt taget slut när hövdingen Sitting Bull flydde till Kanada och Crazy Horse kapitulerade.
På de södra slätterna drabbades kiowaerna, comancherna och de sydliga cheyennerna av ett liknande öde. Inringade av texaner i söder och bosättare längs Plattefloden i norr gick dessa indianer vid fördraget i Medicine Lodge 1867 med på att leva i reservat i utbyte mot skydd och förnödenheter från den federala regeringen. När den federala regeringen misslyckades med att tillhandahålla de utlovade förnödenheterna lämnade indianerna reservaten för att jaga och genomföra räder. General Philip H. Sheridan och andra officerare slog tillbaka med vinterkampanjer mot indianska byar i regionen med början 1868. Kriget pågick fram till 1875, då nästan alla sydliga slättindianer hade anpassat sig till livet i reservaten. Den slutliga upplösningen kom i den tragedi som är känd som slaget vid Wounded Knee (1890).
I den amerikanska sydvästern, den sista regionen i USA som utsattes för ett intensivt euroamerikanskt tryck för att få mark, satte olika apacheband under sådana prominenta ledare som Cochise, Victorio och Geronimo upp det kanske mest långvariga militära motståndet bland indianerna mot den euroamerikanska expansionen. Till skillnad från de närliggande Navajo, vars mer stillasittande liv hade bidragit till att tvinga dem att kapitulera på 1860-talet, ställde utsikten att kapitulera inför amerikanska trupper apacherna inför en katastrofal livsstilsförändring. Dessutom bodde apacherna på ett mer kargt område än navajorna, och deras mer nomadiska tillvaro gjorde det lättare för dem att korsa och åter korsa den mexikanska gränsen när de flydde från de amerikanska trupperna. Apachernas motstånd upphörde 1886 först efter att armén skickade tusentals trupper till regionen och lät dem korsa den mexikanska gränsen i jakten på apacherna.