Kontraktilitetens bestämningsfaktorer

Detta kapitel är relevant för avsnitt G2(ii) i 2017 års kursplan för CICM Primary Syllabus, där examinanden ombeds att ”definiera komponenterna och bestämningsfaktorerna för hjärtminutvolymen”. Detta kapitel fokuserar särskilt på hjärtats kontraktilitet, den bortglömda och ignorerade komponenten. Till skillnad från efterbelastning och förbelastning har kontraktilitet endast tagits upp en gång i proven, och det var i fråga 4 från det andra provet från 2012. ”Beskriv kortfattat dP/dT, förhållandet mellan end systoliskt tryck och volym (ESPV) och ejektionsfraktionen (EF)”, frågade de. Och ”definiera myokardisk kontraktilitet”.

Den godkända andelen var 13,6 %.

Och efter en kort paus och några djupa andetag kunde författaren, utan att sjunka ner till den lägsta diskursnivån, lugnt erkänna att även om det inte finns något rättvist sätt att testa praktikantens kunskaper om en definition som inte existerar, så är det förmodligen ändå förnuftigt att avgöra om de förstår de omgivande begreppen tillräckligt bra för att kunna kombinera dem på nytt under en fråga med korta svar. Detta fungerar som ett slags IQ-test, motsvarande en övning i mental rotation. Om du kan syntetisera en passabel definition på så kort tid måste du ha en betydande fysiologisk bakgrundskunskap och den typ av självsäker och snabbtänkande chutspah som skulle vara värdefull på intensivvårdsavdelningen.

Sammanfattningsvis:

Det finns få bra resurser för att hjälpa läsaren genom detta problematiska ämne. Muir & Hamlin (2020) presenterar ett utmärkt fågelperspektiv på de viktigaste problemen för alla som försöker definiera och kvantifiera hjärtats kontraktilitet. För författaren hade detta värde genom samma mekanism som att besöka en stödgrupp, eftersom det normaliserade känslorna av frustration och förvirring som en naturlig reaktion på ämnet. Vi är alla här av samma anledning, tycktes de andra författarna säga.

Definition av kontraktilitet

Omdömeslöst av bristen på vetenskaplig konsensus i frågan tycks examinatorerna ge sin egen definition av kontraktilitet i de förvånansvärt omfattande anteckningarna till fråga 4 från den andra uppsatsen från 2012:

”Kontraktilitet representerar hjärtats prestanda vid en given för- och efterbelastning. Det är
förändringen i den högsta isometriska kraften (isovolumiskt tryck) vid en given initial fiberlängd (end
diastolisk volym).”

Denna definition har sitt ursprung i Berne & Levy (s. 250 i 4:e upplagan), i den bemärkelsen att den plagierades därifrån ordagrant:

”Kontraktilitet representerar hjärtats prestanda vid en given för- och efterbelastning och vid konstant hjärtfrekvens. Kontraktilitet kan bestämmas experimentellt som förändringen av den högsta isometriska kraften (isovolumiskt tryck) vid en given ursprunglig fiberlängd (enddiastolisk volym).”

Och du vet att detta är en officiell definition eftersom det i den ursprungliga läroboken står med skrikiga versaler. Även om Berne & Levy inte finns med på den officiella läslistan för CICM del ett, är kontraktilitetsposten i Pappano & Weir (s. 78 i den tionde upplagan) identisk, en direkt kopia och inplastning. Så antingen är denna definition särskilt bra eller så är redaktörerna särskilt lata. I båda fallen verkar det som om praktikanterna måste memorera denna specifika definition för den primära.

Som med allt annat i den förbryllande helvetesdimensionen kardiac output-fysiologi har kontraktilitet flera andra definitioner, av vilka ingen är klart överlägsen den andra. Vincent & Hall (2012) ger oss detta:

”Hjärtkontraktilitet kan definieras som den spänning som utvecklas och förkortningshastigheten (dvs. kontraktionens ”styrka”) hos myokardfibrerna vid en given förbelastning och efterbelastning. Den representerar en unik och inneboende förmåga hos hjärtmuskeln att generera en kraft som är oberoende av någon belastning eller sträckning som tillämpas.”

Förbluffad av bristen på framsteg på detta område under de senaste tvåhundra åren drog sig Muir & Hamlin (2020) tillbaka till etymologin:

”Bokstavligt talat definierad antyder termen kontraktion att något har blivit mindre, krympt eller förkortats. Tillägget av suffixet ”ility” antyder kvaliteten på denna process.”

Cardiovascular Hemodynamics av Anvaruddin et al (2013), i en utmärkt undanflykt från frågan, bestämde sig i stället för att definiera kontraktilitet i termer av vad det inte är:

”Kontraktilitet beskriver andra faktorer än hjärtfrekvens, preload och afterload som är ansvariga för förändringar i myokardiets prestanda.”

Denna definition återfinns också i del ett, vilket placerar den på den näst översta piedestalen strax under CICM-examinatorernas definition. Hur som helst skulle man helt klart kunna fortsätta med denna sarkastiska obduktion av läroböcker i ytterligare några stycken, men den växande högen av manglande definitioner skulle inte ge någon ytterligare tillfredsställelse för författaren, och definitivt ingen ytterligare förståelse för läsaren. Förutom att CICM-examinatorernas definition ska skrivas in i minnet kan inga användbara rekommendationer ges.

Determinanter för kontraktilitet

Efter att ha trålat igenom litteraturen stod det klart att Penefsky (1994) är den enskilt mest användbara resursen i detta ämne, eftersom alla parametrar som påverkar efterbelastningen läggs ut i ett logiskt mönster av författaren. En tydlig ansträngning görs för att åstadkomma någon form av konceptuell förening mellan de makroskopiska faktorer som påverkar det kardiovaskulära systemets prestanda som helhet och de mikroskopiska faktorer som påverkar cellpreparatens prestanda.

Det kardiovaskulära systemets egenskaper som påverkar kontraktiliteten är:

• Preload
• Afterload
• Hjärtfrekvens

Biokemiska och cellulära faktorer som påverkar kontraktiliteten är:

• Kalciumkoncentration
  • Katekolaminer och det autonoma nervsystemet
  • ATP-tillgång (t.ex. ischemi)
  • Extracellulärt kalcium
• Temperatur

Effekter av förbelastning på kontraktilitet

Förbelastning är en viktig bestämningsfaktor för kontraktion. Graden av sarkomersträckning i slutet av diastolen är en viktig faktor för att bestämma kontraktionskraften, vilket vi kanske minns från Frank-Starling-förhållandet. Ju mer volym, desto större kontraktionskraft, tills sarkomersträckningen efter en viss punkt blir för

Men det är kontraktionskraften. Hur är det med kontraktiliteten, ”kvaliteten på denna process” av kontraktion? Den förändras också, enligt ett förutsägbart mönster. Volymbelastning (en vätskebolus på cirka 250-600 ml Hartmanns) ökade kontraktiliteten i hundkamrarna i en studie av Mahler et al (1975) med cirka 11 % (den mättes med dP/dT, vilket diskuteras senare).

Det är dock inte det mest intressanta eller det som ger mest poäng för en examen. Förändringar i kontraktilitet förändrar förhållandet mellan ventrikeltryck och ventrikelvolym. Och vid denna punkt är vi tvungna att diskutera LV tryck-volymslingor.

Tryck-volymslingan som ett narrativt hjälpmedel

För att förklara förhållandet mellan kontraktilitet och förbelastning blir användningen av tryck-volymslingor oundviklig på grund av några av de uttalanden som görs av de kollegiala examinatorerna. De började med något ganska oengagerat som ”ett diagram över en tryck-volym-slinga är till stor hjälp när man beskriver ESPV”, men avslutade med en aggressiv varning om att ”avsaknaden av ett diagram (korrekt märkt och skalat) var en svaghet i många svar”. Kort sagt, du behöver helt klart detta diagram för att ditt svar ska få höga poäng. När det är korrekt märkt och skalat ser LV:s tryck-volymslinga ut ungefär så här:

Och utan att föregripa innehållet i hela kapitlet om PV-slingor kommer diskussionen om PV-slingor här främst att fokusera på hur de används för att beskriva kontraktilitet, och i synnerhet dess förändringar med för- och efterbelastning.

End-systoliskt tryck-volymförhållande (ESPVR)

Den specifika användningen av PV-slingan i diskussionen om hjärtats kontraktilitet är för att beskriva förändringen av det end-systoliska trycket med ökande end-diastolisk volym. Detta förhållande, som förkortas ESPVR, beskriver det maximala endystoliska trycket som kan uppnås med den volymen.

Hur påverkar detta kontraktiliteten? Jo:

• När man ökar förbelastningen (här representerad av den enddiastoliska volymen) ökar blodtrycket.
• Både det systoliska blodtrycket och det diastoliska trycket ökar.
• Därmed stänger aortaklaffen vid ett högre tryck
• Detta högre tryck i slutet av systolen innebär att den endystoliska volymen också är högre
• Därmed, förskjuts den end-systoliska tryck- och volympunkten (och resten av slingan) till höger

Om du skulle plotta slingan flera gånger vid olika end-diastoliska volymförhållanden, skulle den end-systoliska tryck- och volympunkten vandra åt nordost:

Sambandet mellan dessa punkter för endystoliskt tryck-volym kan ritas ut som en linje, vilket är förhållandet mellan endystoliskt tryck-volym (ESPVR):

So…. bra historia, men återigen, hur integreras detta i en diskussion om kontraktilitet?

Så här:

Desto mer ”kontraktila” kammaren är, desto större är tryckförändringen från en given nivå av förspänning. Ergo, lutningen på ESPVR-linjen beskriver kontraktiliteten, eller åtminstone hur kontraktiliteten påverkar svaret på förändringar i LV-volymen.

En läsare som är väl förtrogen med Deranged Physiology-traditioner kommer i detta skede att undra när författaren kommer att försöka stödja denna teori genom att gräva fram experimentella resultat från någon avskyvärd vivisektion. Här är alltså en inspelning av tryck-volym-slingor vid olika ventrikelvolymer från Kass et al (1986), som fångade dessa data från hundkamrar. Den ena uppsättningen visar effekterna av autonom blockad (med hexametoniumklorid) och den andra visar effekterna av dobutamin.

Så, ESPVR verkar vara ett bra surrogatmått för kontraktilitet. Det är dock inte perfekt:

• ESPVR-sluttningen minskar progressivt när ventrikelstorleken ökar utan att denna förändring nödvändigtvis indikerar en förändring i kontraktilitet (Nakano et al, 1990)
• Direkt in-vivo-mätning av detta är frustrerad av det faktum att, under förbelastningsutmaningen, som svar på ökad hjärtminutvolym baroreceptorer och stretchreceptorer skulle minska hjärtfrekvensen och därmed kontraktiliteten, vilket döljer det verkliga förhållandet

Självklart är ESPVR inte det enda sättet att representera kontraktilitet. En mängd andra metoder möjliggörs av bristen på en överenskommen definition. Detta övergår fint till…

Mått på kontraktilitet

Ja, det finns flera. De vanligaste är:

• ESPVR, som diskuterats ovan; förhållandet mellan kontraktilitet och effekten av preload på LV end-systoliskt tryck.
• Ejektionsfraktion, förhållandet mellan slagvolym och enddiastolisk volym uttryckt i procent. Den är i princip SV/EDV ×100.
• Myokardstramning (Abraham & Nishimura, 2001)
• Medelhastighet för fiberförkortning (Vcfc; Karliner et al, 1971)
• dP/dT, den maximala förändringshastigheten i LV-trycket, vilket är ämnet för nästa rubrik:

dP/dT som ett mått på kontraktilitet

DP/dT (eller ΔP/ΔT) är en förändring av trycket per tidsenhet. Specifikt, i den här inställningen, är det den maximala förändringshastigheten i vänster ventrikeltryck under isovolumetrisk kontraktion:

Detta är inte dåligt, när det gäller mått på kontraktilitet. En mer ”kontraktila” ventrikel bör kontrahera bättre (hårdare, snabbare, starkare) och denna parameter kommer att återspegla detta i en kortare isovolumetrisk kontraktion eller ett högre tryck som uppnås under samma tidsram. Ditto, den svaga odugliga ventrikeln kommer att ta längre tid att uppnå ett lägre tryck, så det går:

Oppenbarligen är kontraktilitet inte så enkelt, och denna parameter har sina nackdelar. Med lån från Mason (1969):

• dP/dT påverkas av förändringar av det arteriella diastoliska trycket, dvs. ett höjt diastoliskt tryck resulterar i en ökning av peak dP/dT.
• dP/dT är beroende av hjärtfrekvensen, vilket innebär att det är omöjligt att bedöma effekterna av ett inotropt läkemedel om det också har kronotropa effekter.

DP/dT påverkas alltså av några viktiga hemodynamiska parametrar som är svåra att kontrollera. Den är långt ifrån perfekt, och det snällaste man kan säga om den är förmodligen att ”förändringar i max. dp/dt kan och ofta återspeglar förändringar i myokardisk kontraktilitet” (Wallace et al, 1963).

I sitt svar på fråga 4 från den andra uppsatsen från 2012 nämnde examinatorerna att denna parameter är förbelastningsberoende och efterbelastningsoberoende. Varifrån kommer detta påstående? Jo, det verkar vara ett logiskt resultat av att använda isovolumetrisk kontraktion som dT-period. Tänk på att de flesta definitioner av efterbelastning i någon grad inbegriper aortatryck (eller så hävdar de att efterbelastning är aortatryck). Under perioden med isovolumetrisk kontraktion förblir dock aortaklaffen stängd. Så, menar de, hur kan dP/dT påverkas av afterload om det observeras innan afterload har sin effekt på LV?

Detta resonemang är något misstänkt. För det första är det aortadiastoliska trycket definitivt en faktor som påverkar dP/dT, och det är definitivt relaterat till efterbelastning. Dessutom måste man ta hänsyn till att dP/dTmax (dvs. kurvans maximala lutning, den brantaste tangenten) kan observeras i något skede efter det att aortaklaffen öppnats.

Så, vad är de experimentella bevisen? För att testa dessa idéer kunde Quiñones et al (1976), eftersom det var 1976, övertyga elektiva polikliniker att få enorma bolusar av angiotensin. Väggspänningen ökade med 44 %, men dP/dT förändrades knappt (förändringen var 2,5 %). På samma sätt fann Kass et al (1987) att dP/dT inte varierade särskilt mycket över ett intervall av höga värden för efterbelastning, och att det blev efterbelastningsberoende endast när efterbelastningen var extremt låg (dvs. när det diastoliska trycket i aorta var så lågt att det maximala dP/dT-värdet observerades långt efter det att aortaklaffen hade öppnats). Sammanfattningsvis kan man säga att inom ett normalt intervall av efterbelastningsvärden bör dP/dT vara relativt efterbelastningsoberoende. Vilket kommer att vara något av ett problem för dess kvalitet som ett mått på kontraktilitet, eftersom kontraktilitet tydligt påverkas av efterbelastning.

Effekter av efterbelastning på kontraktilitet (Anrep-effekt)

Afterbelastning påverkar kontraktilitet. Det är en känd sak. Gleb von Anrep upptäckte detta 1912 efter att han klämde av en hunds aorta, även om han inte hade någon aning om vad han tittade på. Hjärtat, med en plötslig ökning av efterbelastningen, ökade markant och omedelbart sin kontraktionskraft – och sedan gradvis, ännu mer, under de följande minuterna. Här är en inspelning av hur det ser ut, gjord av Cingolani et al (2013) från en papillarmuskel hos en råtta som de torterade:

Mekanismen bakom den abrupta fasen av ökningen är ren Frank-Starling:

• Den ökade efterlasten orsakar en ökad end-systolisk volym
• Detta ökar sarkomersträckningen
• Det leder till en ökning av kontraktionskraften

Därefter sker en gradvis krypande ökning av det intracellulära kalciumet, som främst drivs av neurohormonella influenser. Cingolani et al (2013) går igenom det mycket mer detaljerat än vad även en patientläsare skulle tolerera. I ett nötskal finns det en ökad aktivitet hos Na+/Ca2+-växlaren på grund av ett aldosteronrelaterat upptag av intracellulärt natrium, och detta stöds av det faktum att denna ökning av kontraktiliteten blockerades helt av eplerenon.

Påverkan av hjärtfrekvens på kontraktilitet (Bowditch-effekten)

Eminenta författare har också kallat detta för Treppe-fenomenet, trappfenomenet (treppe är det tyska ordet för trappa) och frekvensberoende aktivering. Precis som med Anrep-effekten handlar allt om att ha mer kalcium i myocyterna, vilket är den sista gemensamma vägen för alla ökningar av kontraktiliteten. På en grundläggande nivå är mekanismen följande:

• Myocytkontraktion är en följd av ett betydande kalciuminflöde i myocyterna
• Relaxation beror huvudsakligen på att detta kalcium kastas tillbaka ut ur cellen eller återinförs i sarkolemman
• Denna utstötning av kalcium är en kemisk process med en ändlig reaktionstid
• Ergo, med ökad hjärtfrekvens minskar den tid som återstår för avlägsnande av kalcium
• Ergo kommer det kvarvarande kalciumet att öka myocyternas kontraktilitet varhelst en hög hjärtfrekvens upprätthålls.

I viss mån hjälper också de mekanismer som ökar avslappningen vid ökad hjärtfrekvens kalciumavlägsnandet, men dessa kämpar mot det faktum att det intracellulära kalciumet modulerar sig självt (t.ex. frisättning av kalcium från sarkolemma utlöses av intracellulärt kalcium).

Hur snabbt måste man alltså gå för att åstadkomma en betydande Bowditch-effekt i myocyterna? För att åstadkomma snygga effektstorlekar som kan publiceras måste forskarna vanligtvis öka hjärtfrekvensen. Här stimulerade Haizlip et al kaninernas ventrikelfibrer med en hastighet på 240 för att åstadkomma en tillfredsställande ökning av den genererade kraften:

I det här skedet kanske läsaren påpekar att varje ökning av kontraktiliteten som beror på en absurd hjärtfrekvens säkerligen måste uppvägas av det fullständiga misslyckandet med den diastoliska fyllningen som produceras av en sådan hastighet. Minns de grymma studierna på frivilliga med synkope-benägenhet som producerade slagvolymer på 20 ml och systoliska tryck på 50 mmHg vid en hjärtfrekvens på 200. Kort sagt, även om denna effekt är ett känt fenomen och måste diskuteras vid en examen, kommer de flesta förnuftiga människor att erkänna att den har minimal nytta vid sängkanten.

Woodworth-effekten

Detta förtjänar förmodligen också ett omnämnande, eftersom det är en annan version av trappfenomenet – eller rättare sagt, det är det som är motsatsen till en trappa. I huvudsak beskriver denna effekt den positiva inotropa effekten av en längre period mellan kontraktionerna – ”the recuperative effect of a long pause”, för att låna ord från Woodworth själv (1902). Här är ett illustrativt diagram från Woodworths ursprungliga artikel, märkt med den relevanta effekten.

Ja, det är allt som finns: en högre systolisk topp än normalt efter en period av takykardi. Återigen är detta kalciumrelaterat. Genom att tvätta muskelfibrerna i en kalciumfri lösning upphävdes effekten helt av Hajdu (1969).

Vissa författare tycks också tillskriva namnet ”Woodworth-effekten” till observationen att bradykardi ökar den skenbara kontraktionskraften, men detta kan i själva verket bara vara en effekt av bättre förbelastning. Det finns mycket få omnämnanden av detta fenomen i modern litteratur.

Kalciums inflytande på kontraktilitet

Dess centrala roll i excitation-kontraktionskopplingen gör intracellulärt kalcium till den sista gemensamma vägen för aktiviteten hos de flesta inotropa läkemedel och fysiologiska faktorer som påverkar kontraktiliteten. Det är i princip den hävstång man drar i när man vill ändra kontraktiliteten på ett eller annat sätt. Grunden för dess centrala roll i denna process diskuteras på annat håll; för en omedelbar översikt kan man hänvisas till Eisener et al (2017). I korthet:

• Kalciuminträde i hjärtmuskelceller utlöser en kalciumberoende frisättning av kalcium från sarkolemma
• Kalcium binder till troponin vilket resulterar i glidning av de tjocka och tunna filamenten
• Kontraktionskraften beror på mängden kalcium som är bundet till troponin
• Därför, Den viktigaste faktorn som reglerar kontraktionskraften är nivån av intracellulärt kalcium

Därav följer att den intracellulära kalciumkoncentrationen är en avgörande faktor för kontraktiliteten. Det är en ganska indirekt sak att diskutera, eftersom vi normalt inte mäter den, eller titrerar våra interventioner till den, eller verkligen tänker på den i någon meningsfull mening. Ändå finns den där. Varje diskussion om hjärtats kontraktilitet måste inkludera kalciums bidrag och de faktorer som ändrar det. Dessa är:

Katekolaminer. De inotropa effekterna av systemiska katekolaminer och av det sympatiska nervsystemet förmedlas av β-1-receptorerna, som är Gs-proteinkopplade receptorer. Den ökning av cykliskt AMP som följer av deras aktivering ökar aktiviteten hos proteinkinas A, som i sin tur fosforylerar kalciumkanaler. Kalciuminflöde uppstår. Sperelakis (1990) och Rüegg (1998) ger tillsammans mer detaljer än vad de flesta skulle kunna hantera, när det gäller denna aspekt.

Ischemi. Även om den utarmning av ATP som förväntas ske i avsaknad av syre är en bekväm mekanism för att ge skulden för den ischemiassocierade minskningen av kontraktiliteten, minskar i själva verket inte mängden ATP i akut ischemiska celler förrän efter en tid, medan kontraktiliteten försämras omedelbart. Denna försämring av den kontraktila funktionen tros bero på en minskning av det intracellulära kalciums förmåga att utlösa frisättning av mer kalcium från sarkolemma (Gomez et al, 2001).

Extracellulärt kalcium. Detta kalcium – när det strömmar in i cellen under aktionspotentialen – måste komma någonstans ifrån. Att bada cellerna i en vätska utan kalcium är ett säkert sätt att avskaffa all kontraktion. Lang et al (1988) dialyserade sju patienter med kronisk njursvikt för att uppnå olika serumkalciumnivåer och kunde visa att Vcfc (deras valda mått på kontraktilitet) minskade avsevärt med hypokalcemi. Faktum är att förhållandet mellan kalciumnivåerna och kontraktiliteten verkade vara linjärt över det etiskt tillåtna intervallet av kalciumkoncentrationer.

Temperaturens inverkan på kontraktiliteten

Måttlig hypotermi (32-38º C) försämrar kontraktiliteten, och det finns en välkänd temperaturproportionell minskning av hjärtminutvolymen. Man kan tänka sig att detta har att göra med att katekolaminreceptorerna förlorar sin affinitet (och för att vara rättvis, det gör de), men det finns också andra faktorer som spelar in. Särskilt hypotermi orsakar minskad känslighet för kalcium hos hjärtats myofilamenter (Han et al., 2010) och aktiviteten hos hjärtats aktinaktiverade myosin ATPas minskar (de Tombe et al., 1990).