Betydelse: E-cadherin (CDH1) är en cancerpredispositionsgen som är muterad i familjer som möter kliniskt definierad ärftlig diffus gastrisk cancer (HDGC). Tillförlitliga uppskattningar av cancerrisk och spektrum hos bärare av germina mutationer är viktiga för hanteringen. För familjer utan CDH1-mutationer har genetiskt baserad riskstratifiering inte varit möjlig, vilket resulterat i begränsade kliniska alternativ.
Mål: Att härleda exakta uppskattningar av riskerna för mag- och bröstcancer hos bärare av CDH1-mutationer och fastställa om germina mutationer i andra gener är associerade med HDGC.
Design, miljö och deltagare: Testning för CDH1 germina mutationer utfördes på 183 indexfall som uppfyllde de kliniska kriterierna för HDGC. Penetrering härleddes från 75 mutationspositiva familjer från denna och andra kohorter, som omfattade 3858 probands (353 med magsäckscancer och 89 med bröstcancer). DNA från 144 HDGC-proband som saknade CDH1-mutationer undersöktes med hjälp av multiplexad riktad sekvensering för 55 cancerassocierade gener.
Huvudsakliga resultat och mått: Exakta uppskattningar av riskerna för magsäcks- och bröstcancer hos bärare av CDH1-mutationer och det relativa bidraget från andra cancerpredisponeringsgener vid familjär magsäckscancer.
Slutsatser och relevans: Detta är den största rapporterade serien av CDH1-mutationsbärare, vilket ger mer exakta uppskattningar av åldersassocierade risker för magsäcks- och bröstcancer som kommer att förbättra rådgivningen av opåverkade bärare. I HDGC-familjer som saknar CDH1-mutationer bör testning av CTNNA1 och andra tumörsuppressorgener övervägas. Kliniskt definierade HDGC-familjer kan innehålla mutationer i gener (t.ex. BRCA2) med andra kliniska konsekvenser än CDH1. Därför föreslår vi att HDGC-syndromet kanske bäst definieras genom mutationer i CDH1 och närbesläktade gener, snarare än genom kliniska kriterier som fångar upp familjer med heterogena känslighetsprofiler.