Gentamicin: dosering och övervakning

Gentamicin är ett aminoglykosidantibiotikum som vanligen används för behandling av infektioner och kirurgisk profylax. Det absorberas inte från tarmen när det administreras oralt och administreras därför huvudsakligen via intramuskulär eller intravenös injektion. Gentamicin kan orsaka allvarliga dosrelaterade biverkningar, inklusive nefrotoxicitet och irreversibel hörselnedsättning, så det är viktigt att se till att patienterna får rätt dos och övervakas regelbundet.

Indikationer

Aminoglykosider har bakteriedödande aktivitet för vissa grampositiva och de flesta aeroba och fakultativt anaeroba gramnegativa bakterier. De verkar genom att hämma proteinsyntesen. När de väl befinner sig i bakteriecellen binder de sig till ribosomens 30S-underenhet och orsakar felaktig läsning av mRNA, vilket leder till att den normala bakteriella proteinsyntesen avbryts
. Eftersom aminoglykosidernas upptag i bakterier är syreberoende är de därför inte aktiva mot anaerober.

Gentamicin används vanligen för att behandla urinvägsinfektioner, sepsis, intraabdominella infektioner, endokardit, bäckeninflammation och komplicerade hud-, ben- och mjukdelsinfektioner. Det används ofta vid allvarligare gramnegativa infektioner eller i kombination med ett bredspektrumbetakatamantibiotikum för att ge täckning mot grampositiva bakterier.

Gramnegativa bakterier kan vara svåra att behandla på grund av den komplexa karaktären hos deras cellvägg. Betalaktamantibiotika som är aktiva mot cellväggen (t.ex. piperacillin/tazobaktam) kan tas samtidigt för att underlätta aminoglykosidernas penetration in i cellen, vilket ökar effektiviteten och motståndskraften,

.

Amino
glykosider kan orsaka hörsel- eller vestibulära nervskador hos spädbarn om de används under graviditetens andra eller tredje trimester och bör om möjligt undvikas. Om behandling krävs är gentamicin den föredragna aminoglykosiden eftersom den, även om den passerar placenta, inte har förknippats med utvecklingstoxicitet
. Det kan också användas hos patienter som ammar
.

Gentamicin är kontraindicerat hos patienter med myasthenia gravis, där den neuromuskulära överföringen kan vara nedsatt. Det bör också undvikas hos patienter som tar läkemedel som kan orsaka nefrotoxicitet (t.ex. ciklosporin, amfotericin B) och ototoxicitet (t.ex. furosemid).

Dosering

Gentamicin ges vanligen genom långsam bolusinjektion under två till tre minuter eller via intravenös infusion under 30 minuter.

En mängd olika doseringsregimer ar
e tillgängliga, som alla använder en korrigerad version av patientens vikt vid beräkning av doser. Ideell kroppsvikt (IBW) ska användas hos alla icke-obesiska patienter, såvida inte den faktiska kroppsvikten är lägre; hos dessa patienter ska den faktiska kroppsvikten användas.

Aminoglykosider distribueras inte i fettvävnad eftersom de är mycket hydrofila. Därför ska korrigerad kroppsvikt (CBW) användas för doseringsberäkningar för överviktiga patienter, snarare än IBW (se ”Beräkningar av kroppsvikt för gentamicin”).

Gentamicin och andra aminoglykosider elimineras av njurarna, och det är därför viktigt att njurfunktionen bedöms innan behandlingen påbörjas. Det är viktigt att se till att ett korrekt njurfunktionsvärde används för att minska risken för toxicitet. För överviktiga patienter bör IBW användas vid beräkning av njurfunktionen.

Gentamicins bakteriedödande aktivitet är koncentrationsberoende och behandlingen bör syfta till en toppkoncentration på åtta till tio gånger den genomsnittliga hämmande koncentratio
n (MIC).
Aminoglykosider har också en betydande postantibiotisk effekt och orsakar hämning av bakterietillväxt efter endast en kortvarig exponering. Detta
betyder att perioder med låga läkemedelskoncentrationer används för att minimera läkemedelstoxicitet utan att minska effekten.

Strängre intervallregimer (t.ex. dosering en gång dagligen) kan också användas i stället för mer traditionell dosering flera gånger dagligen för behandling av de flesta infektioner, vilket minskar risken för toxicitet. Detta har till stor del ersatt regimer med flera dagliga doser och inkluderar 5mg/kg-dosering med hjälp av Hartford-nomogrammet och individualiserade metoder.
Skyddade intervallregimer är kanske inte lämpliga för gravida patienter eller patienter med endokardit eftersom det saknas evidens för att använda denna doseringsregim hos dessa patienter. Förlängda intervallregimer bör också undvikas hos patienter med brännskador på mer än 20 % av den totala kroppsytan eller patienter med ett kreatininclearance på mindre än 20 ml/min.

Andra aminoglykosider (t.ex. amikacin, streptomycin och tobramycin) kan doseras med liknande metoder, men använder olika dos-viktsförhållanden.

Tabell 1: Patientgrupper som eventuellt kräver ökade doser
Patientgrupp	Motivering för ökade doser
Mjukdomsfibros	Ökad mängd extracellulär vätska, vilket leder till ökad distributionsvolym, ökad elimineringshastighet (upp till 50 %)
Stora brännskador	Ökad elimineringshastighet
Intensivt vård	Ökad distributionsvolym och hypermetaboliskt tillstånd
Ascites	Ökad extracellulär vätska, leder till ökad distributionsvolym
Obese	Ökad extracellulär vätska, vilket leder till ökad distributionsvolym. Dessa patienter bör övervakas noga, eftersom det är lätt att underdosera och överdosera

Regimer med flera dagliga doser
innebär en total d
daglig dos gentamicin på 3-5 mg/kg, uppdelad i tre doser. Dessa doser ska ges genom intramuskulär eller långsam intravenös injektion under minst tre minuter; infusioner ska inte användas eftersom detta kan göra toppnivån mindre exakt. Den vanligaste dosen är 80 mg tre gånger dagligen. Gentamicinnivåerna före dosering (tråg) ska kontrolleras efter 24 timmars behandling (mål <2mg/L) och toppnivåerna ska mätas en timme efter dosering (mål 5-10mg/L). Vissa infektioner, såsom
Pseudomonas spp. kan kräva en ökad dos för att uppnå högre toppnivåer.

5mg/kg-dosering
innebär att man ger en p
patient en initial dos av intravenöst gentamicin på 5mg/kg, såvida inte kreatininclearance är <20 ml/min, då en reducerad dos (t.ex. 2-3mg/kg) ska användas. Kreatininclearance i utgångsläget ska kontrolleras för alla patienter (se ”Övervakningskrav”). Att använda lägre doser gentamicin hos patienter med nedsatt njurfunktion för att minska toxiciteten har ingen effekt på behandlingens effektivitet
.

Doseringsfrekvensen och tidpunkten för nästa dos beror på patientens njurfunktion. Om patientens kreatininclearance är >60 ml/min ska doserna ges var 24:e timme. Detta utökas till var 36:e timme hos dem med ett kreatininclearance på 40-59 ml/min; och var 48:e timme hos dem med ett clearance på 20-39 ml/min. Patienter med ett kreatininclearance på <20ml/min ska få gentamicinnivåer tagna var 48:e timme och få nästa dos när nivåerna sjunker till <1mg/L.

Gentamicinnivåer före dos (tråg) ska tas fyra timmar innan nästa dos ska tas. Fördosnivåer på <1mg/L krävs innan nästa dos kan ges, för att minimera toxiciteten. Om trågnivån är över 1 mg/L måste dosen utelämnas tills nivån sjunker under 1 mg/L. Mätning av toppnivåer är vanligtvis inte nödvändig vid dosering av 5
mg/kg.

Hartford
nomogramregimer är baserade på resultaten av en amerikansk studie där patienterna fick 7mg/kg gentamicin och fick nästa dos baserat på uppskattad kreatininclearance. Enligt uppgift utvecklade endast 27 patienter (1,2 %) nefrotoxicitet och tre patienter ototoxicitet
. Det bör inte användas till patienter med ett kreatininclearance på <20 ml/min.

Den första dosen gentamicin bör administreras med 7 mg/kg och gentamicinnivåerna bör tas 6-14 timmar efter den första dosen. Denna nivå ska jämföras med Hartford-nomogrammet (se ”Hartford gentamicin-nomogram”) för att bestämma lämpligt doseringsintervall att använda. Om t.ex. en patients serumkoncentration av gentamicin efter nio timmar var 4 mg/L ska patienten få en dos var 24:e timme; om serumkoncentrationen var 8 mg/L ska dosen ges var 36:e timme.

Om gentamicinkoncentrationen hamnar över 48-timmarsgränsen är det möjligt att Hartford-nomogrammet inte är en lämplig doseringsregim att använda och en individualiserad farmakokinetisk dosering bör övervägas. Om gentamicin ska fortsätta oavsett ska nästa dos inte administreras förrän gentamicinblodnivån är <
2mg/L.

Om njurfunktionen förblir konstant ska gentamicinnivåerna övervakas två gånger i veckan och doserna justeras i enlighet med detta.

Synergieffektiva regimer(t.ex, med betalaktamantibiotika vid endokardit) innebär att 1 mg/kg intravenöst gentamicin administreras var åttonde timme. Gentamicinnivåerna före dosering (tråg) ska kontrolleras efter 24 timmar och därefter två gånger i veckan (mål <1mg/L). Peak gentamicinnivåer, som tas en timme efter administrering, kan också mätas (mål 3-5mg/L).

Individuell dosering baserad på patientens farmakokinetik kan också användas. Detta innebär att behandlingen skräddarsys för patienten, vilket garanterar noggrann dosering, förbättrad effekt och minskad risk för toxicitet. Det är också användbart för patienter med nedsatt njurfunktion. Detta tillvägagångssätt är dock komplicerat och kräver omfattande insatser från ett team av kliniska farmaceuter som en del av en 24-timmarstjänst, och kräver noggrann registrering av när doserna administreras och när nivåerna tas regelbundet, för att säkerställa att data tolkas korrekt.

Tabell 2: Övervakningskrav
Övervakning krävs	Motivering	Övervakningsfrekvens
Läkemedelsnivåer	Varorhållande effekt och minimering av biverkningsrisk.	Initialt dagligen, men kan övergå till två gånger i veckan om patienten är stabil på behandlingen.
Njurfunktion	Frihet för aminoglykosider är beroende av njurfunktionen.	Om njurfunktionen i utgångsläget är normal, övervaka patienten två gånger i veckan. Om njurfunktionen i utgångsläget är störd eller om njurfunktionen försämras, övervaka patienten dagligen under behandlingen.
Vikt	Svängningar i vikt kan påverka dosen.	Baseline och sedan veckovisa vikter.
Hörselfunktion	Ototoxicitet och vestibulotoxicitet kan förekomma och är irreversibla biverkningar.	Baseline och veckovisa tester.

Biverkningar och övervakning

Alla patienter s
ska ha ett njurfunktionstest innan gentamicin påbörjas, och njurfunktionen ska bedömas regelbundet (se ”Krav på övervakning”). Prematura barn och nyfödda barn behöver omfattande övervakning om de ordineras gentamicin på grund av deras njuromognad. Om njurfunktionen försämras under behandlingen ska aminoglykosiddosen justeras i enlighet med detta.

Vätskebalansen ska övervakas noga och uttorkning måste korrigeras innan behandlingen påbörjas. Blodserumnivåerna ska mätas ofta, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion och äldre. Dessa ska inte tas från den linje som används för läkemedelsadministration.

De viktigaste biverkningarna av gentamicin är dosrelaterade. Skadliga biverkningar är ototoxicitet, som är irreversibel, och nefroptoxicitet. Patienterna bör rådas att utan dröjsmål rapportera biverkningar, såsom yrsel, illamående och hörselnedsättning.

Biverkningar och toxicitet är nära förknippade med långvarig behandlingstid. Om möjligt bör behandlingen med aminoglykosider begränsas och inte överstiga sju dagar. Riktlinjerna ”start smart then focus” från Public Health England rekommenderar att antibiotika ses över 48-72 timmar efter påbörjad behandling, och om behandlingen sedan ska fortsätta ska en ytterligare översyn eller ett datum för att avbryta behandlingen dokumenteras
. Brit
ish National Formulary rekommenderar att behandlingstiden inte bör överstiga sju dagar.