Genetiska välfärdsproblem hos sällskapsdjur

Corgi

Degenerativ myelopati

Relaterade termer: Degenerativ radikalomyelopati, kronisk degenerativ radikalomyelopati (CDRM), familjär degenerativ myelopati (FDM).

Omfattning: Degenerativ myelopati är en progressiv, obotlig sjukdom i ryggmärgens nerver som orsakar gradvis förlust av rörlighet och känselförlust i lemmarna. De drabbade hundarna förlamas först i bakbenen och sedan i frambenen. Tillståndet, som verkar vara ganska vanligt hos Pembroke corgis, orsakar ingen smärta, men de kan inte bete sig eller fungera normalt, vilket sannolikt kommer att ha en negativ inverkan på deras välfärd.

Sammanfattning av information

(för mer information klicka på länkarna nedan)

1. Kort beskrivning

Degenerativ myelopati (DM) är en dödlig, kronisk, progressiv, degenerativ sjukdom i ryggmärgen hos flera hundraser, däribland Pembroke corgi. Det finns ingen behandling för denna sjukdom och med tiden leder den till fullständig förlamning i alla lemmar (tetrapares). Avlivning väljs vanligtvis innan sjukdomen utvecklas till detta stadium.

I DM sker en långsam, progressiv degeneration av ett yttre vävnadslager i ryggmärgen (den vita substansen) i den thorakala (bröst) delen av ryggraden med förlust av myelin och axoner (Shell 2008). Denna degeneration verkar bero på förekomsten av alltför stora mängder skadliga molekyler av reaktiva syrearter (ROS): biokemikalier som reagerar med och skadar cellernas beståndsdelar, vilket orsakar oxidativ skada eller skada orsakad av fria radikaler. Stora mängder ROS förekommer vid detta tillstånd på grund av en mutation i den gen som kodar för produktionen av enzymet superoxiddismutas-1 (SOD1), som produceras av cellerna för att hjälpa till att bryta ner ROS och begränsa de skador som de kan orsaka (Awano et al 2009).

De första tecknen på DM ses hos Pembroke corgi vanligen vid 11 års ålder och innebär ataxi i bakbenen (svajande vid rörelse). Allteftersom sjukdomen fortskrider uppstår svaghet i bakbenen, vilket leder till oförmåga att stå och sedan till fullständig förlamning av bakbenen. De flesta ägare väljer att avliva när betydande förlamning eller paraplegi har uppstått, men om sjukdomen tillåts utvecklas kommer den att stiga upp i ryggmärgen för att påverka frambenen och leda till tetraplegi (oförmåga att använda alla fyra lemmar) (Awano et al. 2009).

Det finns för närvarande ingen effektiv behandling för denna sjukdom eller dess effekter, även om sjukgymnastik kan hjälpa vissa hundar att förbli rörliga längre.

2. Intensitet av välfärdspåverkan

DM är en icke-smärtsam sjukdom (Cherubini et al. 2008, Shell 2008), men hunden kan dock orsakas ångest av sin progressiva oförmåga att röra sig normalt. Normala underhållsbeteenden, t.ex. kliande, bekvämlighetsförflyttning av kroppen, urinering/avföring, blir svåra eller omöjliga när sjukdomen fortskrider och behovet av omvårdnad snabbt ökar. Trycksår och smärtsamma sår kan uppstå till följd av bakbensförlamning om inte ägarna sköter sig noggrant.

3. Varaktighet av välfärdspåverkan

Degenerativ myelopati uppträder vanligen hos Pembroke corgis vid 9-14 års ålder: genomsnittsåldern är 11 år (Coates et al. 2007, Coates 2009).

När tillståndet väl uppträder är det progressivt och dödligt. Drabbade corgier avlivas vanligen mellan 12 och 36 månader efter diagnosen (Coates et al 2007).

4. Antal drabbade djur

I en studie konstaterades att 1,5 % av de Pembroke corgier som presenterades vid veterinära universitetssjukhus i USA var drabbade (Coates et al 2007).

Forskare vid Missouris universitet menar att en relativt stor andel av individerna, hos högriskraser som Pembroke corgi, har den predisponerande muterade genen och att många kan komma att manifestera sjukdomen.

5. Diagnos

En definitiv diagnos av DM kan endast ställas vid post mortem med mikroskopisk undersökning av ryggmärgen (Cherubini et al 2008). En preliminär diagnos av DM, medan hunden lever, kan ställas av en veterinär genom att eliminera alla andra möjliga orsaker till tecknen. Detta kan mycket väl inbegripa diagnostiska förfaranden som röntgenbilder, blodprov, analys av cerebrospinalvätskan (vätskan runt ryggmärgen och hjärnan) och datortomografi (CT) eller magnetresonanstomografi (MRI).

6. Genetik

En gen som är kopplad till en kraftigt ökad risk för att utveckla DM har nyligen identifierats. Denna muterade gen har kategoriserats som autosomalt recessiv med ofullständig penetrering; detta innebär att för att utveckla sjukdomen måste ett djur ha ärvt en kopia av genen från varje förälder, men även då kan det hända att djuret inte kommer att utveckla tecken på sjukdomen (Awano et al 2009).

7. Hur vet man om ett djur är bärare eller sannolikt kommer att drabbas?

DNA-tester kan nu utföras för att identifiera djur som riskerar att utveckla sjukdomen och bärare, som har en kopia av den muterade genen men som inte själva drabbas av sjukdomen. Alla djur bör testas före inköp och avel.

8. Metoder och utsikter för att eliminera problemet

För närvarande finns det inget system för att försöka utrota DM från Pembroke corgi-rasen i Storbritannien, även om University of Missouri och Orthopedic Foundation for Animals i USA erbjuder ett test för sjukdomen.

Avlägsnande av en recessiv gen med ofullständig penetrering från en ras är inte okomplicerat om prevalensen är hög, eftersom avlägsnande av alla bärande djur, som har en kopia av genen, kan påverka antalet djur som lämpar sig för avel avsevärt, och därmed storleken på genpoolen. För att undvika ett sådant problem rekommenderas noggrann avel av bärande djur med kända friska individer som inte är bärare (Bell 2010), med ett långsamt utbyte av bärande avelsdjur mot icke-bärare med tiden.

För ytterligare information om detta tillstånd, klicka på följande:
(dessa länkar till artiklar längre ner på sidan)

• Kliniska och patologiska effekter
• Intensitet av välfärdspåverkan
• Duration av välfärdspåverkan. påverkan
• Antal drabbade djur
• Diagnostik
• Genetik
• Hur vet man om ett djur är bärare eller sannolikt kommer att drabbas?
• Metoder och utsikter att eliminera problemet
• Acknowledgements

1. Kliniska och patologiska effekter

Degenerativ myelopati är en dödlig, kronisk, progressiv, degenerativ sjukdom i ryggmärgen som drabbar flera hundraser, däribland Pembroke corgi. Med tiden leder den till fullständig förlamning i alla lemmar (tetrapares).

För att förstå sjukdomsförloppet behövs viss kunskap om ryggmärgens och nervsystemets anatomi. Nervsystemet består av det centrala nervsystemet – hjärnan och ryggmärgen – och de perifera nerverna, som ansluter till ryggmärgen i hela dess längd. Hjärnan är nervsystemets centrum för informationsbehandling och fungerar på samma sätt som en dator. Den tar emot meddelanden från sensorer i hela kroppen (sensoriska funktioner), bearbetar denna information, bestämmer vilka förändringar som måste ske och skickar sedan meddelanden till körtlar och muskler för att genomföra dessa förändringar (motoriska funktioner).

Ryggmärgens funktion är att fungera som ett ställverk som hjälper till att överföra sensoriska meddelanden från kroppen till hjärnan och motoriska meddelanden från hjärnan tillbaka till kroppen. Ryggmärgen löper längs ryggraden, som skyddar den. Ryggraden är indelad i fem olika regioner – cervikal (nacke), thorakal (bröst), lumbal (ländrygg), sacral (bäcken) och coccygeal (svans). Ryggmärgen är på samma sätt uppdelad i regioner och har motsvarande beteckningar.

Ryggmärgen består av två huvudtyper av vävnad: vit och grå substans. Den vita substansen innehåller axonerna – långa trådliknande fibrer – från de sensoriska och motoriska neuronerna som transporterar nervimpulser antingen till eller från hjärnan, den grå substansen innehåller neuronernas cellkroppar. Axonerna hos de motoriska neuronerna , som börjar i hjärnan, kallas ofta övre motoriska neuronerna (UMN), och deras förbindelser med cellkropparna hos de nervceller som fortsätter att bilda de perifera nerverna kallas nedre motoriska neuronerna (LMN). För att öka hastigheten med vilken axonerna kan överföra sin impuls (det elektriska meddelande som de bär) är de isolerade (ungefär som elektriska ledningar i våra hem). Det isolerande lagret kallas myelinskidan och det är på grund av dess fettinnehåll som de vävnader i ryggmärgen som den utgör ser vita ut.

I DM finns det en långsam, progressiv degeneration av den vita substansen i den thorakala delen av ryggmärgen, med förlust av både myelin och axoner (Shell 2008). Onormala strukturer som kallas cytoplasmatiska inneslutningar observeras också i den sjuka vävnaden när den undersöks i mikroskop (detta kan endast göras vid obduktion) (Rusbridge utan datum) (Rusbridge utan datum).

Degenerationen av ryggmärgsvävnaden tycks orsakas av verkan av överdrivna mängder skadliga molekyler av reaktiva syrearter (ROS): biokemikalier som reagerar med och skadar cellernas beståndsdelar, vilket orsakar oxidativ eller friradikal skada. Stora mängder ROS förekommer vid detta tillstånd på grund av en mutation i den gen som kodar för produktionen av enzymet superoxiddismutas-1 (SOD1), som normalt produceras av cellerna för att hjälpa till att bryta ner ROS och begränsa de skador som de kan orsaka (Awano et al. 2009). DM hos hundar kan jämföras med amyotrofisk lateralskleros (ALS), en progressiv, neurodegenerativ sjukdom hos människor (Awano et al 2009). Innan man upptäckte mutationen i SOD1-genen föreslogs möjliga orsaker till DM vara genetiska, näringsmässiga (Averill 1973, Williams et al 1985) eller immunologiska (Barclay och Haines 1994, Waxman et al 1980).

De första tecknen hos Pembroke corgis uppträder vanligen senare än hos drabbade hundar av större raser. De uppträder vanligen mellan 9 och 14 års ålder (medelåldern är 11 år (Coates et al 2007) och innebär ataxi i bakbenen (svajande när man rör sig). Detta kan vara asymmetriskt (värre på antingen höger eller vänster sida). Hunden kan också ha svårt att resa sig upp och naglarna i bakbenen kan bli så slitna att de börjar blöda. DM har en smygande (gradvis) början och kan lätt feldiagnostiseras som höftledsdysplasi eller andra ortopediska problem. Till skillnad från många andra av dessa tillstånd verkar DM vara smärtfritt (Cherubini et al 2008). Ägarna kan märka att bakbenen korsar varandra när hunden går. I detta stadium av sjukdomen är det främst ryggmärgens UMN och känselnerverna som påverkas. Spinalreflexer, när de testas, verkar ofta vara intakta men hunden verkar inte kunna känna exakt var bakbenen är eller placera dem exakt – därav skrapning av naglarna och ataktisk gång.

Med progression av sjukdomen manifesteras förlust av motoriska funktioner och tecken på LMN-dysfunktion i bakbenen. Dessa visar sig som svaghet som leder till oförmåga att stå och förlamning i bakbenen. Med tiden förfaller musklerna i bakbenen. De flesta ägare väljer att avliva när paraplegi har uppstått, men om sjukdomen tillåts utvecklas kommer den att stiga upp i ryggmärgen för att påverka frambenen och leda till tetraplegi (förlust av användning av alla fyra lemmar) (Awano et al. 2009). Den hastighet med vilken sjukdomen fortskrider är ofta inte jämn, utan kännetecknas snarare av perioder med långsam utveckling följt av snabba förändringar (Cherubini et al. 2008). Urin- och avföringsinkontinens kan förekomma (Shell 2008) och trauma på naglar och bakben eller trycksår kan uppstå sekundärt till paresen (förlust eller nedsatt rörelseförmåga), förlamning och inkontinens.

Det finns för närvarande ingen effektiv behandling (Cherubini et al 2008, Rusbridge ej daterat) även om sjukgymnastik har visat sig förlänga den tid som vissa hundar kan förbli rörliga (Kathmann et al 2006).

Tillbaka till början

2. Intensitet av välfärdspåverkan

DM är i sig inte en smärtsam sjukdom (Cherubini et al 2008, Shell 2008); drabbade hundar kan dock orsakas lidande genom att de inte kan fungera eller uppträda som vanligt. Trauma kan också uppstå på naglar och hud på bakbenen i takt med att känseln och funktionsbortfallet fortskrider. När dessa hundar väl är förlamade har de ett långvarigt vårdbehov som många ägare tycker är svårt, och vissa hundar avlivas på grund av detta. Det är ett etiskt dilemma att avgöra om dessa hundar ska avlivas eller om de har tillräcklig livskvalitet för att motivera att de får stöd med förlamning och eventuell inkontinens – vissa hundar och ägare tycks klara sig bra med ”bakbensvagnar” som stödjer hundens bakdel under en viss tid.

I slutändan, när tidigare avlivning avvisas, leder DM till en oförmåga att fortsätta något slags normalt liv och slutligen till döden.

Tillbaka till början

3. Varaktighet av välfärdspåverkan

Degenerativ myelopati uppträder vanligen hos Pembroke corgis från 9 eller 14 års ålder. Medelåldern är 11 år (Coates et al 2007; Coates 2009)…. Tillståndet är progressivt från början även om sjukdomsförloppet kanske inte är enhetligt. De flesta ägare till drabbade Pembroke corgis väljer att avliva dem mellan 12 och 36 månader efter det att de börjar visa tecken, ofta när de blir paraplegiska (Coates et al 2007). I Coates et al:s (2007) studie var mediantiden från diagnos till avlivning 19 månader hos Pembroke corgis, och medianåldern vid avlivning var 13 år.

Return to top

4. Antal drabbade djur

Degenerativ myelopati identifierades först hos GSD. Den vanligaste orsaken till progressiv dysfunktion i bakbenen hos äldre hundar av stora raser (Wheeler 1989), och man trodde ursprungligen att den endast drabbade GSD:er, men man vet nu att så inte är fallet. När den amerikanska veterinärmedicinska databasen granskades år 2000 visade det sig att prevalensen av DM hos Pembroke corgis var 1,51 % (Coates et al 2007 (OBS: Denna databas omfattar hundar som kommer till bidragsgivande veterinärmedicinska universitetssjukhus i USA)).

Tillbaka till början

5. Diagnos

En definitiv diagnos av DM kan endast ställas efter döden genom mikroskopisk undersökning av ryggmärgen (Cherubini et al 2008). En preliminär diagnos av DM, medan hunden lever, kan ställas av en veterinär genom att eliminera alla andra möjliga orsaker till tecknen. Detta inkluderar behovet av en fullständig fysisk och neurologisk undersökning (undersökning av nervsystemet med hjälp av tester för att kontrollera hälsan hos olika nervbanor). Den kan också omfatta blodprov, röntgenbilder av ryggraden inklusive myelografi (röntgenbilder efter injektion av ett färgämne i ryggradskanalen), analys av cerebrospinalvätska (vätskan som badar i hjärnan och ryggmärgen), datortomografi (CT) och magnetröntgen (MRI), som är det mest användbara diagnostiska testet för att avbilda hjärnan och ryggmärgen. Den preliminära diagnosen ställs om resultaten av alla tester inklusive MRT-undersökningar är normala, även om CSF-analysen kan avslöja en hög nivå av protein (Cherubini et al 2008).

Då DM oftast ses hos äldre hundar är det inte ovanligt att de har samtidiga sjukdomar som ofta kommer att orsaka avvikelser på dessa tester och kan komplicera den diagnostiska processen. Det är till exempel relativt vanligt att en äldre hund har höftledsdysplasi (som de också är predisponerade för) och/eller andra förändringar som syns på röntgenbilderna av ryggraden, bland annat spondylosis deformans, lumbosakral spondylos, förträngda diskutrymmen mellan diskarna, spinal artrit och lumbosakral stenos (Shell 2008). Det är också möjligt att artros i höfterna eller ryggraden utvecklas sekundärt till DM på grund av ojämn viktbelastning i bakbenen när sjukdomen fortskrider (Cherubini et al 2008). Det är veterinärens roll att avgöra vilka diagnostiska förändringar som är betydelsefulla och om hunden har flera samtidiga sjukdomar.

Return to top

6. Genetik

Nyligen har en gen som är kopplad till utvecklingen av DM hos ett antal hundraser, däribland Pembroke corgis, identifierats. Hundar som är homozygota för den muterade genen SOD1, dvs. de som har två kopior av den muterade genen löper stor risk att utveckla DM (Awano et al 2009). För närvarande har inte alla djur som identifierats med ett par av de onormala generna utvecklat sjukdomen. Man vet inte om de kommer att utveckla sjukdomen senare eller om andra, okända, riskfaktorer är nödvändiga för att sjukdomen ska utvecklas hos dessa individer (College of Veterinary Medicine, University of Missouri, inget datum). Djur med en onormal gen verkar vara friska bärare, dvs. de förblir själva friska men kan föra den onormala genen vidare till avkomman. Problemet har därför kategoriserats som en autosomalt recessiv sjukdom med ofullständig penetrans, dvs. alla genetiskt drabbade djur utvecklar inte sjukdomen (Awano et al 2009).

Tillbaka till början

7. Hur vet man om ett djur är bärare eller om det är troligt att det kommer att drabbas?

DNA-testning kan numera utföras för att identifiera djur som riskerar att utveckla sjukdomen och bärardjur. Alla djur bör testas före inköp och avel. För närvarande är detta test endast tillgängligt från University of Missouri och Orthopedic Foundation of America (OFA) i USA. Utan DNA-test kan individer som löper risk att utveckla DM senare i livet inte identifieras.

Return to top

8. Metoder och utsikter för att eliminera problemet

För närvarande finns det inget system för att försöka utrota DM från Pembroke corgi-rasen i Storbritannien, även om University of Missouri och Orthopedic Foundation for Animals i USA erbjuder ett test som kan identifiera sjukdomen och individer som löper stor risk att utveckla sjukdomen och/eller som inte är påverkade av sjukdomen men som kan föra den vidare (bärare). Forskarna som utvecklade detta test anser att en noggrann användning av testet skulle kunna bidra till att minska förekomsten av DM hos drabbade raser, även om de anser att detta bör ske långsamt, under många generationer (College of Veterinary Medicine, University of Missouri, inget datum).

Avlägsnande av en recessiv gen med ofullständig penetrering från en ras är inte okomplicerat om prevalensen är hög, eftersom avlägsnande av alla bärare, som har en kopia av genen, kan påverka antalet djur som lämpar sig att avla av, och därmed storleken på genpoolen, avsevärt. Det rekommenderas att avla av bärande djur försiktigt med kända friska individer som inte är bärare (Bell 2010) och att avelsdjur som är bärare långsamt byts ut mot djur som inte är bärare med tiden.

Om den muterade genen, som man misstänker, är vanlig hos Pembroke corgis kan ett stopp för avel från alla bärande djur påverka antalet djur som är lämpliga att avla från, och därmed storleken på arvsmassan, avsevärt. Allelfrekvensen för den onormala genen kan vara så hög som 75 % hos vissa drabbade raser (Johnson 2009). Detta kan leda till överdriven inavel och uppkomsten av andra oönskade genetiska sjukdomar (som det finns många av). För att undvika ett sådant problem verkar det nödvändigt att försiktigt avla av bärande djur med icke-bärande djur, antingen inom rasen eller utanför rasen. För att möjliggöra eliminering av genen samtidigt som man minimerar riskerna för att andra genetiska problem uppstår på grund av större inavelsnivåer, rekommenderar Bell (2010) att uppfödare med tiden långsamt ersätter bärande avelsdjur med icke-bärare.

Tillbaka till början

9. Tack

UFAW är tacksam mot Rosie Godfrey BVetMed MRCVS och David Godfrey BVetMed FRCVS för deras arbete med att sammanställa detta avsnitt

Return to top

10. Referenser

Averill DR (1973) Degenerativ myelopati hos den åldrande schäferhunden: Kliniska och patologiska fynd. Journal of the AmericanAnimalHospital Association 162: 1045-1051

Awano T, Johnson GS, Wade CM, Katz ML, Johnson GC, Taylor JF, Perloski M, Biagi T, Baranowska I, Long S, March PA, Olby NJ, Shelton GD, Khan S, O’Brien DP, Lindblad-Toh K och Coates JR (2009) Genome-wide association analysis reveals a SOD1 mutation in canine degenerative myelopathy that reslies amyotrophic lateral sclerosis. Proceedings of the NationalAcademy of Science 106: 2794-2799

Barclay KB och Haines DM (1994) Immunohistokemiska bevis för immunoglobulin- och komplementavlagring i ryggmärgsskador vid degenerativ myelopati hos tyska schäferhundar. Canadian Veterinary Journal of Research 58: 20-24

Bell J (2010) Genetic Testing and Genetic Counseling in Pet and Breeding Dogs World Small Animal Veterinary Association World Congress Proceedings, Geneva2-5th June 2010

Cherubini G, Lowrie M and Anderson J (2008) Pelvic limb ataxia in the older dog 1. Bedömning och icke-smärtsamma tillstånd. In Practice 30: 386-391

Coates JR (2009) Degenerativ myelopati – diagnos och behandling. CVC i Kansas City Proceedings. http://veterinarycalendar.dvm360.com/avhc/content/printContentPopup.jsp?id=651356

Coates JR, March PA, Oglesbee M, Ruaux CG, Olby NJ, Berghaus RD, O’Brien DP, Keating JH, Johnson GS och Williams DA (2007) Clinical Characterization of a Familial Degenerative Myelopathy Pembroke Welsh Corgi Dogs Journal of Veterinary Internal Medicine 21: 1323-1331

College of Veterinary Medicine, University of Missouri (inget datum) Degenerativ myelopati. (On-line). Tillgänglig på http://www.caninegeneticdiseases.net/DM/ancmntDM.htm. Accessed 21.12.2010.

Johnson G (2009) opublicerade data från Animal Molecular Genetics Laboratory, University of Missouri. I Coates J 2009 Degenerativ myelopati – diagnos och behandling. CVC in Kansas City Proceedings. http://veterinarycalendar.dvm360.com/avhc/content/printContentPopup.jsp?id=651356.

Kathmann I, Cizinauskas S, Doherr MG, Steffen, F och Jaggy A (2006) Daglig kontrollerad fysioterapi ökar överlevnadstiden hos hundar med misstänkt degenerativ myelopati. Journal of Veterinary Internal Medicine 20: 927-32

Rusbridge C (no date) Degenerative Myelopathy (On-line) tillgänglig på http://www.veterinary-neurologist.co.uk/degenerative_myelopathy.htm. Tillgänglig 10.12.10

Shell L (2008) Degenerative Myelopathy (Degenerative Radiculomyelopathy). (On-line) Tillgänglig på http://www.vin.com/Members/Associate/Associate.plx?DiseaseId=1737. Tillgänglig 10.12.10

Waxman FJ, Clemmons RM och Hinrichs DJ (1980) Progressiv myelopati hos äldre schäferhundar: Förekomst av cirkulerande supressorceller. Journal of Immunology 124: 1216-1222

Wheeler S (1989) Neurologiska brister i flera lemmar. In: Manual of Small Animal Neurology editor SJ Wheeler. British Small Animal Veterinary Association, Cheltenham. 175

Williams DA, Prymak C and Baugham J (1985) Tocopherol (vitamin E) status in canine degenerative myelopathy. Procedings of the American Collage of Veterinary Internal Medicine: 3 154