Det extra kromosom 21-materialet som orsakar Downs syndrom kan bero på en Robertsoniansk translokation. Den långa armen av kromosom 21 är fäst vid den långa armen av en annan kromosom, ofta kromosom 14 eller sig själv, vilket syns i figuren för translokationskaryotypen.
Translokation Downs syndrom kan vara de novo, det vill säga inte ärftligt utan inträffar vid tidpunkten för en individs befruktning, eller kan ärvas från en förälder med en balanserad translokation. Figuren med balanserad translokation visar en 14/21-translokation mellan de långa armarna av kromosomerna 14 och 21, där de andra kromosomerna inte visas. Individen har två kopior av allt på kromosom 14 och två kopior av allt material på den långa armen av kromosom 21 (21q). Den avledda kromosomen 21, som endast innehåller heterokromatin, går förlorad, vilket innebär att individen endast har en kopia av materialet på den korta armen av kromosom 21 (21p), men detta verkar inte ha någon märkbar effekt. Individer med detta kromosomarrangemang har 45 kromosomer och är fenotypiskt normala. Under meiosen stör det kromosomala arrangemanget den normala separationen av kromosomerna. Möjliga gametiska arrangemang är (se figuren för translokationskaryotyper):
1. translockerad 14/21 och normal 14; 2. normal 14 och normal 21; 3. translockerad 14/21 och normal 21; 4. endast normal 21; 5. endast normal 14; 6. endast translockerad 14/21.
När de kombineras med en normal gamet från den andra föräldern är den första, fjärde och femte dödliga och leder till spontan abort. Den andra, i kombination med en normal gamet från den andra föräldern, ger upphov till ett typiskt barn. Den tredje leder till ett barn med translokation Downs syndrom. Det sista blir en translokationsbärare, liksom föräldern.
Translokations-Downs syndrom kallas ofta för familjärt Downs syndrom. Det är orsaken till cirka 4,5 % av de observerade Downs syndromen. Det uppvisar inte den maternella ålderseffekten, och det är lika troligt att det kommer från fäder som från mödrar.