Det finns många fotosensibiliserare för PDT. De delas in i porfyriner, kloriner och färgämnen. Exempel är aminolevulinsyra (ALA), kiselftalocyanin Pc 4, m-tetrahydroxifenylklorin (mTHPC) och mono-L-aspartylklorin e6 (NPe6).
Fotokänsliggörare som finns kommersiellt tillgängliga för klinisk användning är bland annat Allumera, Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview och Laserphyrin, och andra är under utveckling, t.ex.Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex och Azadipyrromethenes.
Den stora skillnaden mellan fotosensibiliserare är de delar av cellen som de riktar sig mot. Till skillnad från vid strålbehandling, där skadan sker genom att rikta sig mot cellens DNA, riktar sig de flesta fotosensibiliserare mot andra cellstrukturer. Till exempel lokaliseras mTHPC i kärnhöljet. Däremot lokaliseras ALA i mitokondrierna och metylenblått i lysosomerna.
Cykliska tetrapyrroliknande kromoforerRedigera
Cykliska tetrapyrroliknande molekyler är fluoroforer och fotosensibiliserare. Cykliska tetrapyrroliknande derivat har en inneboende likhet med de naturligt förekommande porfyriner som finns i levande materia.
PorfyrinerEdit
Porfyriner är en grupp naturligt förekommande och intensivt färgade föreningar, vars namn är hämtat från det grekiska ordet porphura, eller lila. Dessa molekyler spelar biologiskt viktiga roller, bland annat när det gäller syretransport och fotosyntes, och har tillämpningar inom områden som sträcker sig från fluorescerande avbildning till medicin. Porfyriner är tetrapyrroliknande molekyler, där hjärtat av skelettet är en heterocyklisk makrocykel, känd som en porfin. Den grundläggande porfinramen består av fyra pyrroliska underenheter som är kopplade på motsatta sidor (α-positioner, numrerade 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 och 19) genom fyra methin (CH)-bryggor (5, 10, 15 och 20), kända som mesokolväteatomer/positioner. Den resulterande konjugerade plana makrocykeln kan vara substituerad i meso- och/eller β-positionerna (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 och 18): om meso- och β-kolvätena är substituerade med andra atomer eller grupper än väte, är de resulterande föreningarna kända som porfyriner.
De två inre protonerna i en porfyrin med fri bas kan avlägsnas av starka baser, t.ex. alkoxider, vilket bildar en dianjonisk molekyl; omvänt kan de två inre pyrroleninnitrogenerna protoneras med syror, t.ex. trifluoroättiksyra, vilket ger en dikadisk intermediär. Den tetradentata anjoniska arten kan lätt bilda komplex med de flesta metaller.
AbsorptionsspektroskopiRedigera
Porfyrins högt konjugerade skelett ger ett karakteristiskt ultraviolett synligt (UV-VIS) spektrum. Spektrumet består vanligtvis av ett intensivt, smalt absorptionsband (ε > 200000 l mol-1 cm-1) vid cirka 400 nm, känt som Soretbandet eller B-bandet, följt av fyra längre våglängder (450-700 nm), svagare absorptioner (ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (porfyriner med fri bas)) som kallas Q-banden.
Soretbandet uppstår genom en stark elektronisk övergång från grundtillståndet till det andra exciterade singeltillståndet (S0 → S2); medan Q-bandet är ett resultat av en svag övergång till det första exciterade singeltillståndet (S0 → S1). Energidissipationen via intern omvandling (IC) är så snabb att fluorescens endast observeras från depopulation av det första exciterade singuletttillståndet till grundtillståndet med lägre energi (S1 → S0).
Ideala fotosensibiliserareRedigera
Den viktigaste egenskapen hos en fotosensibiliserare är förmågan att företrädesvis ackumuleras i sjuk vävnad och framkalla en önskad biologisk effekt via generering av cytotoxiska arter. Specifika kriterier:
- Stark absorption med hög extinktionskoefficient i det röda/närinfraröda området av det elektromagnetiska spektrumet (600-850 nm) – möjliggör djupare vävnadspenetration. (Vävnad är mycket mer transparent vid längre våglängder (~700-850 nm). Längre våglängder gör att ljuset kan tränga djupare och behandla större strukturer).
- Lämpliga fotofysiska egenskaper: ett högt kvantutbyte av triplettbildning (ΦT ≥ 0,5); ett högt kvantutbyte av singulettsyre (ΦΔ ≥ 0,5); en relativt lång livslängd för tripletttillstånd (τT, μs intervallet); och en hög tripletttillståndsenergi (≥ 94 kJ mol-1). Värden på ΦT = 0,83 och ΦΔ = 0,65 (hematoporfyrin), ΦT = 0,83 och ΦΔ = 0,72 (etiopurpurin) och ΦT = 0,96 och ΦΔ = 0,82 (tennetopurpurin) har uppnåtts
- Låg mörkertoxicitet och försumbar cytotoxicitet i frånvaro av ljus. (Ljuskänsliggöraren bör inte vara skadlig för målvävnaden förrän behandlingsstrålen appliceras.)
- Preferentiell ackumulering i sjuk/målvävnad framför frisk vävnad
- Snabbt avlägsnande från kroppen efter förfarandet
- Hög kemisk stabilitet: Enstaka, välkaraktäriserade föreningar med en känd och konstant sammansättning
- Kort och högproduktiv syntetisk väg (med enkel översättning till multigramskalor/reaktioner)
- Enkla och stabila formuleringar
- Lösligt i biologiska medier, vilket möjliggör intravenös administrering. Annars måste ett hydrofilt leveranssystem möjliggöra en effektiv och ändamålsenlig transport av fotosensibilisatorn till målplatsen via blodomloppet.
- Låg fotoblekning för att förhindra nedbrytning av fotosensibilisatorn så att den kan fortsätta att producera singulettsyre
- Naturlig fluorescens (Många optiska dosimetritekniker, t.ex. fluorescensspektroskopi, är beroende av fluorescens).
Första generationenRedigera
Nackdelar förknippade med första generationens fotosensibiliserare HpD och Photofrin (hudkänslighet och svag absorption vid 630 nm) möjliggjorde viss terapeutisk användning, men de begränsade påtagligt tillämpningen på det bredare sjukdomsområdet. Andra generationens fotosensitiserare var avgörande för utvecklingen av fotodynamisk terapi.
Andra generationenEdit
5-AminolaevulinsyraEdit
5-Aminolaevulinsyra (ALA) är en prodrug som används för att behandla och avbilda flera ytliga cancerformer och tumörer. ALA en viktig prekursor i biosyntesen av den naturligt förekommande porfyrin, hem.
Haem syntetiseras i varje energiproducerande cell i kroppen och är en viktig strukturell komponent i hemoglobin, myoglobin och andra hemproteiner. Den omedelbara föregångaren till hem är protoporfyrin IX (PPIX), en effektiv fotosensibilisator. Haem i sig självt är inte en fotosensibilisator på grund av koordineringen av en paramagnetisk jon i makrocykelns centrum, vilket orsakar en betydande minskning av livslängden för exciterade tillstånd.
Hem-molekylen syntetiseras från glycin och succinylcoenzym A (succinyl CoA). Det hastighetsbegränsande steget i biosyntesvägen styrs av en snäv (negativ) återkopplingsmekanism där koncentrationen av hem reglerar produktionen av ALA. Denna kontrollerade återkoppling kan dock kringgås genom att artificiellt tillsätta ett överskott av exogent ALA till cellerna. Cellerna reagerar genom att producera PPIX (fotosensibiliserande ämne) i snabbare takt än vad enzymet ferrochelatas kan omvandla det till hem.
ALA, som marknadsförs som Levulan, har visat sig lovande vid fotodynamisk terapi (tumörer) via både intravenös och oral administrering, samt genom topisk administrering vid behandling av maligna och icke-maligna dermatologiska tillstånd, inklusive psoriasis, Bowens sjukdom och hirsutism (kliniska fas II/III-prövningar).
ALA ackumuleras snabbare i jämförelse med andra intravenöst administrerade sensibilisatorer. Typiska toppnivåer för tumörackumulering efter administrering för PPIX uppnås vanligtvis inom flera timmar; andra (intravenösa) fotosensibiliserare kan ta upp till 96 timmar att nå toppnivåer. ALA utsöndras också snabbare från kroppen (∼24 timmar) än andra fotosensibiliserare, vilket minimerar biverkningarna av fotosensibilisering.
Esterifierade ALA-derivat med förbättrad biotillgänglighet har undersökts. En metyl-ALA-ester (Metvix) finns nu tillgänglig för basalcellscancer och andra hudförändringar. Derivat av bensyl (Benvix) och hexylester (Hexvix) används för gastrointestinala cancerformer och för diagnostik av urinblåsecancer.
VerteporfinEdit
Benzoporfyrinderivatmonosyraring A (BPD-MA) som marknadsförs som Visudyne (Verteporfin, för injektion) har godkänts av hälsomyndigheter i flera jurisdiktioner, inklusive amerikanska FDA, för behandling av våt AMD med början 1999. Det har också genomgått kliniska fas III-prövningar (USA) för behandling av kutan icke-melanom hudcancer.
Kromoforen i BPD-MA har ett rödförskjutet och intensifierat absorptionsmaximum på lång våglängd vid cirka 690 nm. Vävnadspenetrationen av ljus vid denna våglängd är 50 % större än den som uppnås för Photofrin (λmax. = 630 nm).
Verteporfin har ytterligare fördelar jämfört med den första generationens sensibilisator Photofrin. Det absorberas snabbt av tumören (optimalt förhållande mellan tumör och normal vävnad 30-150 minuter efter den intravenösa injektionen) och rensas snabbt från kroppen, vilket minimerar patientens ljuskänslighet (1-2 dagar).
PurlytinRedigera
Chlorin-fotosensibilisatorn tin etiopurpurin marknadsförs som Purlytin. Purlytin har genomgått kliniska fas II-prövningar för kutan metastaserad bröstcancer och Kaposis sarkom hos patienter med aids (förvärvat immunbristsyndrom). Purlytin har använts framgångsrikt för att behandla de icke-maligna tillstånden psoriasis och restenos.
Kloriner skiljer sig från de ursprungliga porfyrinerna genom en reducerad exocyklisk dubbelbindning, vilket minskar symmetrin hos den konjugerade makrocykeln. Detta leder till ökad absorption i den långa våglängdsdelen av det synliga området av det elektromagnetiska spektrumet (650-680 nm). Purlytin är ett purpurin; en nedbrytningsprodukt av klorofyll.
Purlytin har en tennatom chelaterad i sin centrala kavitet som orsakar en rödförskjutning på cirka 20-30 nm (med avseende på Photofrin och icke-metalliserat etiopurpurin, λmax.SnEt2 = 650 nm). Purlytin har rapporterats lokaliseras i huden och ger upphov till en fotoreaktion 7-14 dagar efter administrering.
FoscanEdit
Tetra(m-hydroxifenyl)klorin (mTHPC) är i kliniska prövningar för huvud- och halscancer under handelsnamnet Foscan. Det har också undersökts i kliniska prövningar för mag- och bukspottkörtelcancer, hyperplasi, fältsterilisering efter cancerkirurgi och för kontroll av antibiotikaresistenta bakterier.
Foscan har ett kvantutbyte av singulettsyre som är jämförbart med andra klorinfotokänslighetsmedel, men lägre läkemedels- och ljusdoser (cirka 100 gånger mer fotoaktiv än Photofrin).
Foscan kan göra patienterna ljuskänsliga i upp till 20 dagar efter den första belysningen.
LutexEdit
Lutetium texaphyrin, som marknadsförs under handelsnamnen Lutex och Lutrin, är en stor porfyrinliknande molekyl. Texaphyriner är expanderade porfyriner som har en penta-aza-kärna. Den har en stark absorption i området 730-770 nm. Vävnadstransparensen är optimal i detta område. Som ett resultat av detta kan Lutex-baserad PDT (potentiellt) utföras mer effektivt på större djup och på större tumörer.
Lutex har gått in i kliniska fas II-prövningar för utvärdering mot bröstcancer och malignt melanom.
Ett Lutex-derivat, Antrin, har genomgått kliniska fas I-prövningar för att förebygga restenos av kärl efter hjärtangioplastik genom att fotoinaktivera skumceller som ansamlas i arteriolära plack. Ett andra Lutexderivat, Optrin, befinner sig i fas I-studier för AMD.
Texafyriner har också potential som radiosensitiserare (Xcytrin) och kemosensitiserare. Xcytrin, en gadoliniumtexafyrin (motexafin gadolinium), har utvärderats i kliniska fas III-studier mot hjärnmetastaser och kliniska fas I-studier mot primära hjärntumörer.
ATMPnEdit
9-Acetoxy-2,7,12,17-tetrakis-(β-metoxietyl)-porfycen har utvärderats som ett medel för dermatologiska tillämpningar mot psoriasis vulgaris och ytlig icke-melanom hudcancer.
ZinkftalocyaninRedigera
En liposomal formulering av zinkftalocyanin (CGP55847) har genomgått kliniska prövningar (fas I/II, Schweiz) mot skivepitelcancer i övre luft- och tarmkanalen. Ftalocyaniner (PC) är besläktade med tetra-aza porfyriner. I stället för fyra överbryggande kolatomer i mesopositionerna, som för porfyrinerna, har PC:erna fyra kväveatomer som förbinder de pyrroliska underenheterna. PCs har också en utökad konjugerad väg: en bensenring är kondenserad till β-positionerna i var och en av de fyra pyrroliska underenheterna. Dessa ringar förstärker kromoforens absorption vid längre våglängder (jämfört med porfyriner). Absorptionsbandet hos PC är nästan två storleksordningar starkare än det högsta Q-bandet hos hematoporfyrin. Dessa gynnsamma egenskaper, tillsammans med förmågan att selektivt funktionalisera deras perifera struktur, gör PC till gynnsamma kandidater för fotosensibilisering.
Ett sulfonerat PC-derivat av aluminium (Photosense) har gått in i kliniska prövningar (Ryssland) mot maligniteter i hud, bröst och lungor samt cancer i mag-tarmkanalen. Sulfonering ökar avsevärt PC:s löslighet i polära lösningsmedel, inklusive vatten, vilket gör att man undviker behovet av alternativa leveransfordon.
PC4 är ett kiselkomplex som undersöks för sterilisering av blodkomponenter mot cancer i tjocktarm-, bröst- och äggstockscancer hos människor och mot gliom.
En brist hos många av metall-PC:erna är att de har en tendens att aggregera i en vattenbuffert (pH 7,4), vilket resulterar i en minskad, eller total förlust av deras fotokemiska aktivitet. Detta beteende kan minimeras i närvaro av tvättmedel.
Metalliserade kationiska porfyraziner (PZ), inklusive PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+ och GaPZ+, har testats in vitro på V-79-celler (kinesiska hamsterlungfibroblaster). Dessa fotosensibiliserande ämnen uppvisar en betydande mörkertoxicitet.
NaftalocyaninerEdit
Naftalocyaniner (NC) är ett förlängt PC-derivat. De har en extra bensenring knuten till varje isoindol-underenhet på PC-strukturens periferi. NC absorberar därför starkt vid ännu längre våglängder (cirka 740-780 nm) än PC (670-780 nm). Denna absorption i det nära infraröda området gör NC till kandidater för högpigmenterade tumörer, inklusive melanom, som har betydande absorptionsproblem för synligt ljus.
De problem som är förknippade med NC-fotosensibiliserande ämnen är dock bland annat lägre stabilitet, eftersom de bryts ned i närvaro av ljus och syre. Metall-NCs, som saknar axiella ligander, har en tendens att bilda H-aggregat i lösning. Dessa aggregat är fotoinaktiva och äventyrar därmed NC:s fotodynamiska effektivitet.
Silikonnaftalocyanin som är fäst vid sampolymeren PEG-PCL (poly(etylenglykol)-block-poly(ε-kaprolakton)) ackumuleras selektivt i cancerceller och når en maximal koncentration efter ungefär ett dygn. Föreningen ger fluorescensavbildning i realtid i nära infrarött (NIR) med en extinktionskoefficient på 2,8 × 105 M-1 cm-1 och kombinerad fototerapi med dubbla fototermiska och fotodynamiska terapimekanismer som kan vara lämpliga för adriamycinresistenta tumörer. Partiklarna hade en hydrodynamisk storlek på 37,66 ± 0,26 nm (polydispersitetsindex = 0,06) och en ytladdning på -2,76 ± 1,83 mV.
Funktionella grupperRedigera
Ändring av den perifera funktionaliteten hos kromoforer av porfyrintyp kan påverka fotodynamisk aktivitet.
Diamino platinaporfyriner uppvisar hög antitumöraktivitet, vilket visar den kombinerade effekten av platinkomplexets cytotoxicitet och den fotodynamiska aktiviteten hos porfyrinarterna.
Positivt laddade PC-derivat har undersökts. Kationiska arter tros selektivt lokaliseras i mitokondrier.
Kationiska zink- och kopparderivat har undersökts. Den positivt laddade zinkkomplexerade PC:n är mindre fotodynamiskt aktiv än sin neutrala motsvarighet in vitro mot V-79-celler.
Vattenlösliga kationiska porfyriner med funktionella nitrofenyl-, aminofenyl-, hydroxifenyl- och/eller pyridiniumylgrupper uppvisar varierande cytotoxicitet mot cancerceller in vitro, beroende på metalljonens natur (Mn, Fe, Zn, Ni) och på antalet och typen av funktionella grupper. Manganpyridiniumylderivatet har visat den högsta fotodynamiska aktiviteten, medan nickelanalogen är fotoinaktiv.
Ett annat metallporfyrinkomplex, järnkelat, är mer fotoaktivt (mot hiv och simiskt immunbristvirus i MT-4-celler) än mangankomplexen; zinkderivatet är fotoinaktivt.
De hydrofila sulfonerade porfyrinerna och PC-föreningarna (AlPorphyrin och AlPC) testades för fotodynamisk aktivitet. De disulfonerade analogerna (med intilliggande substituerade sulfonerade grupper) uppvisade större fotodynamisk aktivitet än deras di-(symmetriska), mono-, tri- och tetra-sulfonerade motsvarigheter; tumöraktiviteten ökade med ökande grad av sulfonering.
Tredje generationenRedigera
Många fotosensibiliserare är dåligt lösliga i vattenhaltiga medier, särskilt vid fysiologiskt pH, vilket begränsar deras användning.
Alternativa leveransstrategier sträcker sig från användning av olja-i-vatten-emulsioner (o/w-emulsioner) till bärarfordon som liposomer och nanopartiklar. Även om dessa system kan öka de terapeutiska effekterna kan bärarsystemet oavsiktligt minska det ”observerade” kvantutbytet av singulettsyre (ΦΔ): det singulettsyre som genereras av fotosensibilisatorn måste diffundera ut ur bärarsystemet, och eftersom singulettsyre tros ha en snäv verkningsradie kanske det inte når målcellerna. Bäraren kan begränsa ljusabsorptionen, vilket minskar utbytet av singulettsyre.
Ett annat alternativ som inte uppvisar spridningsproblemet är användningen av enheter. Strategier inkluderar att direkt fästa fotosensitiserare till biologiskt aktiva molekyler, t.ex. antikroppar.
MetallationEdit
Vissa metaller bildar komplex med fotosensitiserande makrocykler. Flera andra generationens fotosensibiliserare innehåller en chelaterad central metalljon. De viktigaste kandidaterna är övergångsmetaller, även om fotosensibilisatorer som är koordinerade till metaller i grupp 13 (Al, AlPcS4) och grupp 14 (Si, SiNC och Sn, SnEt2) har syntetiserats.
Metalljonen ger inte komplexet någon bestämd fotoaktivitet. Koppar (II), kobolt (II), järn (II) och zink (II) komplex av Hp är alla fotoinaktiva till skillnad från metallfria porfyriner. Texafyrin och PC-fotosensibiliserare innehåller dock inga metaller; endast metallkomplexen har visat effektiv fotosensibilisering.
Den centrala metalljonen, som är bunden till ett antal fotosensibiliserare, påverkar starkt fotosensibiliserarens fotofysiska egenskaper. Chelering av paramagnetiska metaller till en PC-kromofor tycks förkorta triplettlivslängden (ner till nanosekundområdet), vilket genererar variationer i triplettkvantutbytet och triplettlivslängden hos det fotoexciterade tripletttillståndet.
Vissa tungmetaller är kända för att öka intersystemövergången (ISC). Generellt sett främjar diamagnetiska metaller ISC och har en lång triplettlivslängd. Däremot deaktiverar paramagnetiska arter exciterade tillstånd, vilket minskar livslängden för exciterade tillstånd och förhindrar fotokemiska reaktioner. Undantag från denna generalisering är dock kopparoktaetylbenzoklorin.
Många metalliserade paramagnetiska texafyrinarter uppvisar tripletttillståndslängder inom nanosekundområdet. Dessa resultat återspeglas av metalliserade PC:er. PC metalliserade med diamagnetiska joner, såsom Zn2+, Al3+ och Ga3+, ger i allmänhet fotosensitiserare med önskvärda kvantutbyten och livslängder (ΦT 0,56, 0,50 och 0,34 respektive τT 187, 126 och 35 μs). Fotosensibilisatorn ZnPcS4 har ett kvantutbyte av singulettsyre på 0,70, vilket är nästan dubbelt så mycket som de flesta andra mPC:er (ΦΔ minst 0,40).
Expanderade metalloporfyrinerRedigera
Expanderade porfyriner har en större central bindningshålighet, vilket ökar området för potentiella metaller.
Diamagnetiska metallo-texapyriner har visat fotofysiska egenskaper; höga triplettkvantutbyten och effektiv generering av singulettsyre. Särskilt zink- och kadmiumderivaten uppvisar triplettkvantutbyten nära en enhet. Däremot har de paramagnetiska metalltexaphyrinerna Mn-Tex, Sm-Tex och Eu-Tex ett odetekterbart triplettkvantutbyte. Detta beteende är parallellt med det som observerats för motsvarande metalloporfyriner.
Kadmium-texaphyrinderivatet har visat fotodynamisk aktivitet in vitro mot mänskliga leukemiceller och grampositiva (Staphylococcus) och gramnegativa (Escherichia coli) bakterier. Även om uppföljningsstudier har varit begränsade med denna fotosensibilisator på grund av toxiciteten hos den komplexerade kadmiumjonen.
En zinkmetalliserad seco-porfyrazin har ett högt kvantutbyte av singulettsyre (ΦΔ 0,74). Denna expanderade porfyrinliknande fotosensibilisator har uppvisat den bästa fotosensibiliserande förmågan för singulettsyre av alla rapporterade seco-porfyraziner. Platina- och palladiumderivat har syntetiserats med ett kvantutbyte av singulettsyre på 0,59 respektive 0,54.
Metallokloriner/bakterioklorinerEdit
Tin-(IV)-purpurinerna är mer aktiva jämfört med analoga zink-(II)-puriner mot cancer hos människor.
Sulfonerade bensoklorinderivat uppvisade en minskad fototerapeutisk respons mot murin leukemiceller L1210 in vitro och transplanterat urotelcellscancer hos råttor, medan de tenn(IV)-metalliserade bensoklorinerna uppvisade en ökad fotodynamisk effekt i samma tumörmodell.
Kopparoktaetylbenzoklorin uppvisade större fotoaktivitet mot leukemiceller in vitro och en tumörmodell för urinblåsan hos råttor. Det kan härröra från interaktioner mellan den katjoniska iminiumgruppen och biomolekyler. Sådana interaktioner kan möjliggöra elektronöverföringsreaktioner via det kortlivade exciterade singuletttillståndet och leda till att radikaler och radikala joner bildas. Det kopparfria derivatet uppvisade en tumörrespons med korta intervaller mellan läkemedelstillförsel och fotodynamisk aktivitet. Ökad in vivoaktivitet observerades med zinkbensoklorinanalogen.
MetalloftalocyaninerEdit
PCs egenskaper påverkas starkt av den centrala metalljonen. Samordning av övergångsmetalljoner ger metallokomplex med korta triplettlivslängder (nanosekundområdet), vilket resulterar i olika triplettkvantutbyten och livslängder (med avseende på de icke-metalliserade analogerna). Diamagnetiska metaller som zink, aluminium och gallium genererar metalloftalocyaniner (MPC) med höga triplettkvantutbyten (ΦT ≥ 0,4) och korta livslängder (ZnPCS4 τT = 490 Fs och AlPcS4 τT = 400 Fs) och höga kvantutbyten av singulettsyre (ΦΔ ≥ 0,7). Som ett resultat av detta har ZnPc och AlPc utvärderats som andra generationens fotosensibiliserare som är aktiva mot vissa tumörer.
Metallo-naftocyaninsulfobenzoporfyraziner (M-NSBP)Edit
Aluminium (Al3+) har framgångsrikt koordinerats till M-NSBP. Det resulterande komplexet visade fotodynamisk aktivitet mot EMT-6 tumörbärande Balb/c-möss (disulfonerad analog visade större fotoaktivitet än monoderivatet).
Metallo-naftalocyaninerEdit
Arbetet med zink-NC med olika amidosubstituenter avslöjade att den bästa fototerapeutiska responsen (Lewis lungkarcinom hos möss) med en tetrabenzamidoanalog. Komplex av kisel (IV) NC med två axiella ligander i väntan på att liganderna minimerar aggregering. Disubstituerade analoger som potentiella fotodynamiska medel (en siloxan-NC substituerad med två metoxietyleneglykol-ligander) är en effektiv fotosensibilisator mot Lewis lungkarcinom hos möss. SiNC2 är effektivt mot MS-2 fibrosarkomceller hos Balb/c-möss. Siloxan-NC kan vara effektiva fotosensibiliserare mot EMT-6-tumörer hos Balb/c-möss. Förmågan hos metall-NC-derivat (AlNc) att generera singulettsyre är svagare än hos analoga (sulfonerade) metall-PC:er (AlPC); enligt uppgift 1,6-3 storleksordningar mindre.
I porfyrinsystem tycks zinkjonen (Zn2+) hindra den fotodynamiska aktiviteten hos föreningen. I de högre/expanderade π-systemen däremot bildar zinkchelaterade färgämnen komplex med goda till höga resultat.
En omfattande studie av metalliserade texafyriner med fokus på lantanid (III)-metalljonerna Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm och Yb visade att när den diamagnetiska Lu (III) komplexerades till texafyrin genererades en effektiv fotosensibilisator (Lutex). När den paramagnetiska Gd(III)-jonen användes som Lu-metall, uppvisades dock ingen fotodynamisk aktivitet. I studien fann man en korrelation mellan livslängden för exciterade singel- och tripletttillstånd och hastigheten för ISC hos de diamagnetiska texaphyrinkomplexen Y(III), In(III) och Lu(III) och katjonens atomnummer.
Paramagnetiska metalltexaphyriner uppvisade snabb ISC. Tripletlivslängderna påverkades starkt av valet av metalljon. De diamagnetiska jonerna (Y, In och Lu) uppvisade triplettlivslängder på 187, 126 respektive 35 μs. Jämförbara livslängder för de paramagnetiska arterna (Eu-Tex 6,98 μs, Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10-3, Ho-Tex 0,85 × 10-3, Er-Tex 0,76 × 10-3, Tm-Tex 0.12 × 10-3 och Yb-Tex 0,46).
Tre uppmätta paramagnetiska komplex uppmättes betydligt lägre än de diamagnetiska metalltexafyrinerna.
I allmänhet följde kvantutbytet av singulettsyre nära kvantutbytet av triplettsyre.
De olika diamagnetiska och paramagnetiska texaphyriner som undersökts har ett oberoende fotofysiskt beteende med avseende på ett komplexs magnetism. De diamagnetiska komplexen kännetecknades av relativt höga fluorescenskvantutbyten, exciterade singlet- och triplettlivslängder och singletsyrekvantutbyten, i tydlig kontrast till de paramagnetiska arterna.
De +2-laddade diamagnetiska arterna tycktes uppvisa ett direkt samband mellan sina fluorescenskvantutbyten, exciterade tillståndslivslängder, hastigheten för ISC och metalljonens atomnummer. Den största diamagnetiska ISC-hastigheten observerades för Lu-Tex, ett resultat som tillskrivs effekten av tunga atomer. Effekten av tunga atomer gällde också för Y-Tex, In-Tex och Lu-Tex triplettkvantumutbytet och -livslängderna. Både triplettkvantutbytet och livslängden minskade med ökande atomnummer. Kvantutbytet för singulettsyre korrelerade med denna observation.
Fotofysiska egenskaper som uppvisades av paramagnetiska arter var mer komplexa. De observerade uppgifterna/beteendet korrelerade inte med antalet oparade elektroner som finns på metalljonen. Till exempel:
- ISC-hastigheterna och fluorescenslivslängderna minskade gradvis med ökande atomnummer.
- Gd-Tex och Tb-Tex-kromoforer uppvisade (trots fler oparade elektroner) långsammare ISC-hastigheter och längre livstider än Ho-Tex eller Dy-Tex.
För att uppnå selektiv målcellsdestruktion, samtidigt som normala vävnader skyddas, kan antingen fotosensibiliseraren appliceras lokalt på målområdet, eller så kan målen belysas lokalt. Hudtillstånd, inklusive akne, psoriasis och även hudcancer, kan behandlas lokalt och belysas lokalt. För inre vävnader och cancer kan intravenöst administrerade fotosensibiliserare belysas med hjälp av endoskop och fiberoptiska katetrar.
Fotosensibiliserare kan rikta sig mot virala och mikrobiella arter, inklusive HIV och MRSA. Med hjälp av PDT kan patogener som finns i prover av blod och benmärg dekontamineras innan proverna används vidare för transfusioner eller transplantationer. PDT kan också utrota en mängd olika patogener i hud och munhålor. Med tanke på det allvar som läkemedelsresistenta patogener nu har blivit, ökar forskningen om PDT som en ny antimikrobiell behandling.