Fibromyalgisyndrom (FMS) är ett av de mest gåtfulla och utbredda kroniska smärttillstånden. Forskare och kliniker har förgäves sökt efter en bakomliggande orsak till den oförklarliga utbredda muskelsmärtan, trötthet och ömhet. På senare år har FMS kommit att betraktas som en ”central” smärtsjukdom som beror på förändringar i smärtbehandlingen i det centrala nervsystemet. Nu visar flera nya rapporter bevis för avvikelser i de perifera nerverna hos FMS-patienter som kan bidra till deras kroniska smärta.
Jordi Serra från universitetet i Barcelona, Spanien, och University College London, Storbritannien, sade att studierna tillsammans – inklusive hans eget arbete – tyder på att åtminstone en del personer med FMS har perifer neuropati och stödjer idén om att FMS är ett neuropatiskt smärttillstånd. ”Även om FMS för närvarande inte betraktas som en neuropatisk sjukdom, ser det verkligen likadant ut” i vissa avseenden, sade Serra.
Perifera nerver skadas
En studie från Nurcan Üçeyler, Claudia Sommer och kollegor vid universitetet i Würzburg, Tyskland, jämförde 25 personer som diagnostiserats med FMS med 10 personer som led av depression, men som inte led av smärta, och ett liknande antal matchade friska kontroller. FMS-gruppen uppvisade nedsatt perifer sensorisk nervfunktion enligt kvantitativa sensoriska tester – ett subjektivt test – och genom elektrofysiologisk registrering av smärtrelaterade framkallade potentialer. Hudbiopsier visade minskad innervation med de små fibernerver som bär smärtsamma förnimmelser i benen. Gruppen med FMS rapporterade också högre nivåer av neuropatiska smärtsymptom. Studien publicerades online den 9 mars i Brain.
I en separat studie som publicerades den 5 juni i Pain rapporterade Anne Louise Oaklander och hennes team vid Massachusetts General Hospital i Boston, USA, liknande resultat i en grupp på 27 personer som fått en strikt diagnos av FMS: Hudbiopsier från benen visade att 41 procent av FMS-patienterna hade en förlust av innervation av små fibrer till nivåer som ansågs vara kliniskt diagnostiska för perifer neuropati av små fibrer (SFPN), ett tillstånd som kan orsaka utbredd smärta. FMS-patienterna rapporterade också fler symtom än vad kontrollerna gjorde på ett frågeformulär som är utformat för att upptäcka neuropatisk smärta, och den neurologiska undersökningen visade fler tecken på SFPN. Resultaten fick forskarna att föreslå att en del av gruppen som diagnostiserats med FMS i själva verket hade oupptäckt SFPN.
En tredje studie som presenterades vid mötet i november 2012 i International Association for the Study of Pain av Serra visade funktionella avvikelser i de små nervfibrerna hos FMS-patienter som motsvarade de anatomiska skillnader som Oaklander och Sommer såg. Med hjälp av en utmanande teknik som kallas mikroneurografi för att registrera från enskilda nervfibrer i huden hade Serra tidigare visat hyperaktivitet i sensoriska neuroner från patienter med smärtsam perifer neuropati (Serra et al., 2011). Serra fann liknande förändrade lednings- och eldningsegenskaper hos FMS-patienter jämfört med kontroller. Det arbetet är för närvarande under tryckning i Annals of Neurology.
Ett tillstånd med något annat namn?
Resultaten väcker frågan om huruvida vissa patienter som diagnostiserats med FMS i själva verket har SFPN. Sommer och kollegor stannar upp med att kalla sina fynd för SFPN och beskriver i stället ”patologi med små fibrer” hos FMS-patienterna. Men Oaklander säger att det är viktigt att ställa diagnosen, eftersom till skillnad från FMS, som inte har någon känd orsak och därmed ingen sjukdomsbaserad behandling, har småfiberpolyneuropatier vissa kända orsaker som tyder på behandlingsalternativ.
I ett brev till Pain där de kommenterade Oaklanders studie hävdade Üçeyler och Sommer att en sådan enkel förklaring är osannolik, eftersom FMS innefattar en del symtom som skiljer sig från den vanliga presentationen av SFPN (Üçeyler och Sommer, 2013). Till exempel upplever många patienter med FMS den brännande smärta eller nervprickning som är karakteristisk för SFPN, men de flesta med SFPN upplever inte det utmärkande FMS-symptomet med utbredd djup vävnadssmärta. Denna diskrepans fick Sommer och kollegor att dra slutsatsen att den nervskada som ses i epidermis förmodligen inte ligger till grund för den djupa, utbredda smärtan vid FMS, som i stället kan bero på liknande problem i de små fibrerna som sträcker sig till muskler, fascia och senor.
I ett publicerat svar påpekade Oaklander att personer med SFPN varierar i sin kliniska presentation, som kan inkludera utbredd smärta (Oaklander et al., 2013). Hennes grupp har tidigare rapporterat att man hittat juvenil småfiberpolyneuropati hos personer med oförklarlig utbredd smärta, varav många tidigare hade fått diagnosen FMS (se PRF relaterad nyhet).
Oaklander och kollegor betonar att om man ställer diagnosen SFPN hos vissa FMS-patienter skulle det kunna leda till att läkarna letar hårdare efter en underliggande orsak – till exempel hepatit, diabetes eller ett immunsvar som riktar sig mot natriumkanaler – och kanske föreslår alternativa behandlingar. I den aktuella studien letade utredarna efter möjliga orsaker hos 13 FMS-patienter med identifierad småfiberpatologi och fann att två hade hepatit C, tre hade en potentiell genetisk orsak och åtta hade markörer för dysimmunitet.
Om en underliggande orsak till den perifera nervpatologin kunde identifieras, skulle det leda till förbättring för FMS-patienter? ”Jag gillar den optimistiska inställningen”, säger Roland Staud, reumatolog vid University of Florida i USA. ”Jag skulle säga ja; om du identifierar den viktigaste orsaken till deras reaktion finns det en god chans att de kommer att.”
Daniel Clauw, som studerar fibromyalgi vid University of Michigan, USA, håller inte med. Clauw sade att även om vetenskapen i de nya studierna är sund, ser han inte hur resultaten ska förändra behandlingen av personer med FMS. Tills detta sker, sade han, ”hänger jag min hatt på CNS-behandlingar” som modulerar smärtbearbetningskretsar. Clauw gick ett steg längre och föreslog att de observerade nervskadorna förmodligen följer FMS snarare än tvärtom. ”Det kan vara en markör för ett kroniskt överaktivt nervsystem”, sade Clauw. Det centrala nervsystemet genomgår en ombyggnad vid kronisk smärta, sade han, så varför inte även det perifera systemet?
En hypotes för att förklara FMS är att personer med sjukdomen av oidentifierade skäl blir extremt känsliga för nociceptiv input, möjligen på grund av att perifera sensoriska signaler som normalt inte upplevs som smärtsamma förstärks i hjärnan och ryggmärgen. Medan många personer med identifierade perifera nervskador inte upplever någon neuropatisk smärta, kan personer med FMS ha en förstärkt reaktion på sådana skador.
Hur denna förstärkning sätts i rörelse förblir ett mysterium, men FMS utvecklas ofta efter en traumatisk händelse eller skada, och patienterna kan ha flera andra samtidiga smärttillstånd. ”Fibromyalgi kan utlösas eller förvärras av flera tillstånd, och nu verkar det som om småfiberneuropati kan vara ett av dem”, säger Staud.
En annan perifer utlösare?
I ett annat relaterat arbete som publicerades den 20 maj i Pain Medicine fann Frank Rice och kollegor vid Albany Medical College, New York, USA, olika perifera nervavvikelser i handflatorna hos FMS-patienter. Små blodkärl som kallas arteriole-venule shunts (AVS) i händerna är viktiga för att reglera kroppstemperaturen och kontrollera blodflödet till musklerna under träning. Shunten drar ihop sig som svar på noradrenalin som frigörs av autonoma fibrer och utvidgas som svar på peptider som frigörs av sensoriska fibrer, vilket ger dessa afferenter en dubbel roll som receptorer och effektorer. Rice fann att fibrerna var signifikant förändrade hos FMS-patienterna men inte hos kontrollpersonerna. Innervation av båda fibertyperna ökade med FMS, och balansen tippades så att de sensoriska neuronändarna var fler än de autonoma fibrerna.
Rice postulerar att obalansen kan påverka den termiska regleringen eller ge upphov till ischemi i djupa vävnader, vilket kanske kan bidra till utbredd muskelsmärta eller trötthet. Staud uppskattar fynden men säger att i detta skede är ”sambandet med fibromyalgi inte alls klart”. Därefter, sade Staud, kommer experiment att behövas för att korrelera de anatomiska fynden med smärta eller andra aspekter av FMS. ”Jag är helt med på tåget om han visar bevis för det”, sade Staud, men ”annars är det en märklighet som vi för närvarande inte kan förklara.”
Trots sina olika tolkningar av de senaste fynden var forskarna alla överens om att förändringar i det centrala nervsystemet säkerligen bidrar till FMS i viss utsträckning. ”Vi säger inte att CNS inte är viktigt”, säger Serra. ”Vi säger bara att eftersom det verkar komma från periferin är det vettigt att leta där.”
Staud höll med och sa att när han behandlar FMS-patienter ”letar jag efter potentiella biologiska orsaker som skulle kunna driva det från periferin”, och dessa fynd presenterar ytterligare en potentiell orsak. Vad fynden kommer att betyda för FMS-behandlingen återstår att se.