Funktion
FAD i flavoproteiner: De flesta mänskliga flavoproteiner innehåller en eller flera löst bundna FAD-grupper. I några få specifika fall är FAD:s 8-alfa-metylgrupp kovalent bunden till en peptidylrest. Enzymer med ett histidylbundet FAD är succinatdehydrogenas (EC1.3.5.1), flera acyl-CoA-dehydrogenaser och polyaminoxidas (EC1.5.3.11). I både monoaminoxidas A och B (EC1.4.3.4) är FAD:s 8-alfa-metylgrupp kopplad till en S-cysteinylrest.
Oxidativ fosforylering: Komplex I i mitokondriell respiratorisk elektrontransport (NADH-dehydrogenas, EC1.6.99.3) innehåller en 42 kD-underenhet med FAD som protetisk grupp och en 51 kD-underenhet (flavoprotein l) med FMN. Komplex 11 (succinat-ubikinondehydrogenas, EC1.3.5.1) innehåller ett kovalent bundet FAD.
FAD-innehållande NAD(P)-transhydrogenaser använder de reducerande ekvivalenterna för ATP-länkad protonpumpning över det inre mitokondriella membranet. Den mitokondriella komponenten av glycerolfosfatpendeln, FAD-enzymet glycerol 3-P dehydrogenas (EC1.1.99.5), arbetar tillsammans med ett cytoplasmatiskt glycerol 3-P dehydrogenas (som inte innehåller något flavin) för att överföra reducerande ekvivalenter från cytoplasmatisk glykolys till mitokondrier.
Glutathionlänkade reaktioner: Många flavoproteiner bidrar till att upprätthålla den intracellulära redoxpotentialen och skydda svavelföreningar mot oxidation. Ett viktigt exempel är det allestädes närvarande cytoplasmatiska glutationreduktaset (EC1.6.4.2), som använder FAD och NADPH för att reducera oxiderat glutation. Den procentuella ökningen av enzymaktiviteten in vitro i röda blodkroppar efter tillsats av FAD används vanligen som en indikator på riboflavinstatus; högre aktivitet tyder på ofullständig mättnad av enzymets FAD-bindningsställen och därmed sämre riboflavinstatus. Rollerna för FAD-enzymerna glutationoxidas (EC1.8.3.3) och CoA-glutationreduktas (EC1.6.4.6) måste undersökas ytterligare.
Redoxreaktioner: NADPH-ferrihemoproteinreduktas (EC1.6.2.4) är ett FAD-haltigt enzym som reducerar hem-thiolatberoende monooxygenaser som t.ex. ospecifikt monooxygenas (EC1.14.14.1), som är en del av det mikrosomala hydroxyleringssystemet. Det verkar ironiskt att detta sistnämnda enzym i sin tur inaktiverar en del av det fria riboflavinet genom att generera metaboliterna 7-hydroximetylriboflavin och 8-hydroximetylriboflavin. Ett annat mikrosomalt flavoenzym som är involverat i redoxreaktionen är NADPH-cytokrom c2-reduktas (EC1.6.2.5).
Intermediär metabolism: D-2-hydroxisyradehydrogenas (EC1.1.99.6) metaboliserar hydroxisyror, inklusive (R)-laktat.
Fettsyror beta-oxidation: Tre olika mitokondriella fettacyldehydrogenaser oxiderar acyl-CoA med varierande kedjelängd. När en långkedjig fettacyl-CoA successivt förkortas under cykler av beta-oxidation kan lämpligt enzym ta över, från långkedjigt acyl-CoA dehydrogenas (EC1.3.99.13) till acyl-CoA dehydrogenas (EC1.3.99.13), till acyl-CoA dehydrogenas (EC1.3.99.3) och slutligen till butyryl-CoA dehydrogenas (EC1.3.99.2).
Dessa enzymer har ett kovalent N(5)-bundet FAD och använder det FAD-innehållande elektronöverföringsflavoproteinet (ETF) som elektronacceptor. ETF reduceras sedan av ETF:ubikinonoxidoreduktas (EC1.5.5.5.1), vilket genererar ubikinol för användning i andningskedjan. Peroxisomal beta-oxidation använder däremot endast ett enda FAD-beroende acyl-CoA-oxidas (EC1.3.3.6) för kedjelängder mellan 18 och 8 och använder inte ETF som acceptor.
Lipidmetabolism: Det FAD-innehållande sfinganinoxidaset (utan tilldelat EC-nummer) behövs för syntesen av sfingosin för ett brett spektrum av fosfolipider och andra komplexa lipider. FAD deltar också i kolesterolsyntesen som prostetisk grupp i squalenmonooxygenas (EC1.14.99.7), som inleder cykliseringen av squalen.
Vitaminmetabolism: Metabolismen av flera vitaminer involverar flavoproteiner. Thioredoxinreduktas (EC1.6.4.5) regenererar reducerat glutation, som används för dehydroaskorbatreduktion. Pyridoxamin-fosfatoxidas (EC1.4.3.5) interkonverterar B6-vitaminerna pyridoxin, pyridoxamin och pyridoxal samt deras fosfater.
Kynurenin 3-monoxygenas (EC1.14.13.9) är ett nyckelenzym vid bildandet av nikotinat från tryptofan. Brist på riboflavin är känd för att minska vitamin B6-sufficiens. Det FAD-beroende metylentetrahydrofolatreduktaset (EC1.5.1.20) behövs för återvinning av folatmetaboliter; vid minskad aktivitet krävs ett högre folatintag för att undvika brist. Vitamin B12 kräver tre flavoenzymer för sin metabolism: kob(ll)alaminreduktas (EC1.6.99.9), akvakobalaminreduktas/NADPH (EC1.6.99.11) och akvakobalaminreduktas/NADH (EC1.6.99.8). Retinal dehydrogenas (EC1.2.1.36) är det enzym som genererar retinsyra från retinal. NADPH-dehydrogenas (EC1.6.99.6) och två former av NAD(P)H-dehydrogenas (EC1.6.99.2) reaktiverar K-vitamin (dicoumarolhämmande) och ger också ett viktigt antioxidantskydd.
Hemmetabolism: Protoporfyrinogenoxidas (EC1.3.3.4) vid det inre mitokondriella membranet innehåller en FAD-grupp per homodimer. Protoporfyrinogen-IX oxideras till protoporfyrin-IX, i vilket järn sedan kan införas av ett annat (inte flavinberoende) enzym. NADPH-dehydrogenas (EC1.6.99.1) reducerar biliverdin till bilirubin i levern och kan också skydda mot oxidativ skada.
Nukleotidmetabolism: I det tredje-sista steget i pyrimidinsyntesen genererar det FAD-innehållande dihydroorotatoxidaset (EC1.3.3.1) orotat. Xantindehydrogenas (EC1.1.3.22), som innehåller FAD, molybdopterin och järn-svavelkluster, katalyserar det sista steget i purinkatabolismen till urinsyra.
Två FAD-enzymer som deltar i kolinkatabolismen är dimetylglycin-dehydrogenas (EC1.5.99.2) och sarkosin-dehydrogenas (EC1.5.99.1). Polyaminoxidas (EC1.5.3.11) är ett av två nyckelenzymer i polyaminkatabolismen.
Hormoner och cellsignalering: Monoaminoxidaserna A och B (EC1.4.3.4), som behövs för katabolismen av adrenalin, noradrenalin och serotonin, innehåller FAD. Kväveoxid, som verkar på blodkärl och många andra vävnader, genereras av flera former av kväveoxidsyntas (EC1.14.13.39, innehåller FAD, FMN, heme och biopterin). Syntesen av steroidhormoner är beroende av ketosteroidmonoxygenas (EC1.14.13.54). Ferredoxin-NADP-reduktas (adrenodoxinreduktas, EC1.18.1.2) förmedlar den initiala elektronöverföringen för alla mitokondriella p450-system, inklusive de som ansvarar för steroid 11-beta hydroxylering i binjurebarken och 24-hydroxylering (inaktivering) av D-vitamin.
Detoxifiering: Flera av de flavoenzymer som nämnts tidigare spelar en roll i nedbrytningen och avlägsnandet av potentiellt giftiga xenobiotika. Metylfenyltetrahydropyridin N-monooxygenas (EC1.13.12.11) och albendazolmonooxygenas (EC1.14.13.32, albendazol är ett anthelmintiskt läkemedel med bensimidazol) är ytterligare mikrosomala enzymer som bidrar till eliminering av komplexa xenobiotika.
Kontroll av överensstämmelse: En större dos riboflavin än vad som normalt konsumeras (t.ex. 28 mg) som tillsätts till livsmedel eller vätskor hjälper till att avgöra om försökspersonerna har konsumerat hela den föreskrivna mängden. Sådana stora mängder riboflavin utsöndras nästan helt via urinen och kan sedan enkelt mätas med en fluorometrisk analys (Switzer et al., 1997; Ramanujam et al., 2011)
.