Syfte: Vårt första mål var att utvärdera möjligheten att administrera en kombination av Doxil, en pegylerad liposomformulering av doxorubicin, och cisplatin, och att fastställa den maximalt tolererade dosen av kombinationen. Ett sekundärt mål var att undersöka Doxils högsta plasmanivåer och plasmanivåer 7 dagar efter injektion vid de olika testade dosnivåerna.
Metoder: Patienter med avancerade solida tumörer behandlades var fjärde vecka med cisplatin dag 1 och Doxil dag 2. I de tre första dosnivåerna var dosen av Doxil fastställd till 40 mg/m(2), medan dosen av cisplatin trappades upp från 40 till 50 och 60 mg/m(2). I den fjärde och femte dosnivån fastställdes cisplatindosen till 60 mg/m(2), medan dosen av Doxil trappades upp till 50 och 60 mg/m(2). Plasmanivåerna av Doxil (doxorubicinekvivalent) mättes med hjälp av en högpresterande vätskekromatografianalys med fluorescensdetektion 1 timme och 7 dagar efter infusion av Doxil.
Resultat: Tjugosex patienter deltog i studien. Tjugofyra patienter fullföljde minst 2 kurer och var fullt utvärderingsbara med avseende på toxicitet och effekt. Arton patienter hade fått tidigare kemoterapi, 11 av dem med antracyklininnehållande regimer. Totalt 177 kurser administrerades inom ramen för studien. Hos 12 patienter avbröts cisplatin efter 1 till 13 kurer, och Doxil fortsatte ensam i 1-22 kurer. Alla övriga patienter fick båda läkemedlen tills behandlingen avbröts. De dosbegränsande toxiciteterna var neutropeni och mukosit. Neutropeni av grad 4 sågs hos 3 patienter (en med neutropenisk feber) vid dosnivåerna 4 och 5. Mukosit av grad 3 observerades hos 4 patienter vid dosnivåerna 3, 4 och 5. Däremot var den allvarligaste palmar-plantar erytrodysestesi manifestationen grad 2 som sågs hos endast 1 patient. Tumörsvar inkluderade sju partiella svar, varav tre hos patienter med äggstockscancer. Hos fyra av sju svarande patienter var tiden till sjukdomsprogression längre än ett år. Doxil 1-h (C(max)-ekvivalent) nivåer bedömdes hos 20 patienter. Den genomsnittliga Doxil C(max) (mg/l plasma) ökade gradvis med doseskalering från 14,7 +/- 1,9 för 40 mg/m(2), till 17,3 +/- 3,0 för 50 mg/m(2) och 23,3 +/- 5,5 för 60 mg/m(2). C(max) för 60 mg/m(2) liknade de data som erhållits i parallella kliniska studier vid vår institution med single-agent Doxil vid 60 mg/m(2). Doxilnivåerna 7 dagar efter infusionen var dock betydligt lägre hos patienter som fick kombinationen Doxil-cisplatin än hos dem som fick Doxil som singelmedel.
Slutsats: Doxil kan administreras i full maximal tolererad dos (50 mg/m(2) var 4:e vecka) i kombination med 60 mg/m(2) cisplatin, utan tecken på större överlappande toxiciteter. Palmar-plantar erytrodysestesiernas förekomst och svårighetsgrad tycks ha minskat i jämförelse med tillgängliga data för Doxil i singelbehandling. Uppgifter om plasmakoncentrationen tyder på ett snabbare clearance av Doxil när det administreras efter cisplatin.