Evidensbaserade metoder för att hantera illamående och kräkningar under tidig graviditet

Farmakologiska behandlingar

Flera olika kategorier av läkemedel, antingen enskilt eller i kombination, används för att behandla NVP. Läkemedelskategorierna, baserade på olika verkningsmekanismer (figur 3), omfattar vitaminer, antihistaminer, antikolinergika, dopaminantagonister, fenotiaziner (som antagoniserar dopaminreceptorn i CNS), butyrofenoner, serotoninantagonister och kortikosteroider. Vanliga doser och tidtabeller anges i tabell 1. Alla läkemedel måste bedömas med avseende på både säkerhet och effekt innan de rekommenderas för användning i klinisk praxis och presenteras här i den vanliga ordningen för användning i klinisk praxis. Den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) kategoriserar läkemedel enligt evidens för säkerhet under graviditet; dessa klassificeringar sammanfattas i tabell 2. Eftersom vitamin B6 ofta används ensamt eller tillsammans med andra farmakologiska behandlingar granskas det först.

Vitamin B6

Pyridoxin (vitamin B6), ett vattenlösligt vitamin och viktigt koenzym i folatmetabolismens väg, refererades för första gången för användning vid behandling av NVP 1942. Verkningsmekanismen för hur pyridoxin påverkar illamående är okänd. Inga teratogena risker har förknippats med användning av pyridoxin och det anses vara FDA:s graviditetskategori A. Två RCT:er har visat att regelbunden användning av pyridoxin är effektiv när det gäller att minska svårighetsgraden av illamående, men har ingen effekt på frekvensen av kräkningsepisoder. Vutyvanich et al. jämförde effekterna av en dos pyridoxin på 25 mg per dag med placebo (N = 336) och fann att efter fem dagars behandling var de genomsnittliga värdena för illamående lägre hos kvinnorna i interventionsgruppen (2,9 ± 2,2 respektive 2,0 ± 2,7; P = 0,008), men det fanns inga skillnader i antalet kräkningsepisoder. Sahakian et al. randomiserade 59 kvinnor till en dos av 75 mg pyridoxin dagligen jämfört med placebo och jämförde svårighetsgraden av illamående på en visuell analog skala efter 72 timmars behandling. De kvinnor i interventionsgruppen som rapporterade svårt illamående före behandling rapporterade mindre intensivt illamående än de som fick placebo (genomsnittlig skillnad i illamåendepoäng, 4,3 ± 2,1 jämfört med 1,8 ± 2,2; P ≤,01), men det fanns ingen signifikant skillnad i illamåendepoängen för kvinnor som rapporterade måttligt eller lätt illamående vid studiens början. I denna studie fann man också en signifikant minskning av kräkningar hos de kvinnor som tog pyridoxin jämfört med dem som tog placebo (antal kvinnor som fortfarande kräktes efter 72 timmar, 8 av 31 jämfört med 15 av 28; P ≤,05). Pyridoxin som enstaka behandling är därför användbart för att minska svårighetsgraden av illamående och kan ha en mild effekt på kräkningar. Den terapeutiska nyttan av pyridoxin är troligen dosrelaterad.

Den effektiva dosen av pyridoxin för behandling av NVP baserat på de doser som använts i de studier som hittills gjorts är 30 till 75 mg per dag, vilket är högre än det rekommenderade dagliga intaget för gravida eller ammande kvinnor (1,9 respektive 2,0 mg). Även om det inte har gjorts några storskaliga riktade undersökningar av säkerheten hos enbart pyridoxin var vitaminet en ingrediens i ett läkemedel som kallas Bendectin, och omfattande utvärderingar av det läkemedlet har inte visat några tecken på teratogenes. Dessa studier visade att pyridoxindoser på upp till 40 mg per dag är säkra. Nyare studier av pyridoxindoser upp till 75 mg har inte visat några tecken på teratogenes, men urvalsstorlekarna var för små för att slutgiltigt ta ställning till möjligheten av teratogenes. Pyridoxin har visat sig orsaka neurologiska problem hos vuxna när det tas i för höga doser. Fastställandet av den optimala dosen vid graviditet behövs fortfarande.

Antihistaminer

Antihistaminer blockerar histaminreceptorer i både det vestibulära systemet (H1-receptorer) och kemoreceptorernas utlösningszon (H2-receptorer). Dessa medel är den mest använda första linjens läkemedelsbehandling för kvinnor som har NVP. Difenhydramin (Benadryl) och doxylamin (Unisom tabletter) kan fås utan recept. Det har gjorts mer än 20 kontrollerade studier av olika antihistaminer, och intressant nog har kvinnor som utsätts för antihistaminer under graviditetens första trimester en något lägre risk för större och mindre missbildningar jämfört med kvinnor som inte utsatts för antihistaminer under graviditeten (OR, 0,76; 95 % KI, 0,60-0,94).

Poolade data från 7 RCT:er som utvärderade effektiviteten av olika antihistaminer visade att de signifikant minskar kräkningar (relativ risk = 0,34; 95 % KI, 0,27-0,43), men i studierna användes flera olika antihistaminer med olika doser, så det är inte klart vilken regim som är den mest effektiva baserat på studierna. Sammanfattningsvis kan man säga att även om antihistaminer är både säkra och effektiva begränsas deras användbarhet av en negativ biverkningsprofil. Eftersom antihistaminer ofta orsakar sömnighet kan eller vill många kvinnor inte ta dessa läkemedel under hela dagen. Det finns hittills inga studier som har bedömt säkerheten eller effekten av icke-sederande antihistaminer (t.ex, loratadin , cetirizin eller fexofenadin ) för behandling av NVP.

Antikolinergika

Och även om scopolamin har använts i stor utsträckning för att behandla åksjuka hos icke-gravida personer och nyligen befunnits vara till nytta för att minska illamående efter kejsarsnittsförlossning, har det inte studerats med avseende på effektivitet eller säkerhet vid behandling av NVP. I en epidemiologisk studie av teratogena effekter av läkemedel noterades dock scopolaminexponering under första trimestern hos 309 kvinnor utan bevis för teratogena effekter. Det enda antikolinerga läkemedel som använts för att behandla NVP har varit dicyklomin (Bentyl), vilket diskuteras härnäst i berättelsen om Bendectin.

Bendectin

Bendectin, en kombination av dicyklomin, doxylaminsuccinat och pyridoxinhydroklorid, godkändes av FDA för behandling av NVP och introducerades på den amerikanska marknaden 1956. År 1976 togs dicyklomin bort eftersom studier visade att det inte hade någon oberoende effekt/effektivitet, och Bendectin omformulerades till att innehålla 10 mg doxylamin och 10 mg pyridoxin i en formulering som togs tre till fyra gånger per dag. Bendectin användes av 25-30 % av de gravida kvinnorna i USA fram till 1970-talet. I början av 1980-talet inträffade stämningar där man hävdade att Bendectin orsakade teratogena effekter, vilket följdes av en omfattande mediebevakning. Läkemedlet togs frivilligt bort från den amerikanska marknaden i juni 1983 av tillverkaren. Trots avlägsnandet från den amerikanska marknaden saluförs samma formulering som i Bendectin under olika varumärken och fortsätter att användas i Europa och Kanada.

Detta är en olycklig historia, eftersom Bendectin har visat sig vara både säkert och effektivt. I sammanfattande analyser är den sammanlagda RR för fostermissbildningar 0,98 (95 % KI, 0,93-1,02), och effekten av Bendectin vid behandling av NVP (sammanfattning av 2 RCT) har en RR på 0,53 (95 % KI, 0,41-0,68). Kutcher et al. jämförde prevalensen av Bendectinförsäljning med födelsefel och sjukhusinläggningsfrekvenser för HG under en 20-årsperiod (1974-1994) och fann att när Bendectin drogs tillbaka från marknaden förblev antalet födelsefel oförändrat, men att sjukhusinläggningsfrekvensen för HG ökade drastiskt (figur 4). År 1999 utfärdade FDA ett rådgivande uttalande där man konstaterade att Bendectin inte togs bort från marknaden på grund av att det var osäkert eller ineffektivt och uppmanade företagen att på nytt lämna in ansökningar för liknande formuleringar. Inget läkemedelsföretag har dock hittills lämnat in en ansökan om nytt läkemedel.

De beståndsdelar som ingick i Bendectin är tillgängliga utan recept i USA. Kvinnor kan få doxylamin (Unisom SleepTabs) i 25 mg tabletter och vitamin B6 i 25- eller 50 mg tabletter (observera att Unisom SleepGels innehåller difenhydramin, inte doxylamin). Det finns olika doseringsregimer möjliga, varav ingen har studerats ingående. Den ursprungliga formuleringen av Bendectin var 10 mg pyridoxin och 10 mg doxylamin kombinerade i en enda tablett som kunde tas upp till fyra gånger per dag. Denna dosering kan approximeras genom att använda en halv tablett doxylamin två gånger under dagen och en tablett doxylamin på natten, med en 25 mg tablett pyridoxin (vitamin B6) tre gånger per dag. Eftersom man i studierna om pyridoxins effektivitet använde 25 mg 3 gånger per dag för totalt 75 mg per dag, kan man använda en 25-mg-tablett eller en 50-mg-tablett som delas i två delar. En studie av den kanadensiska formuleringen av Bendectin visade att kvinnor som tar suboptimala doser har högre nivåer av illamående. I denna studie var 40 mg pyridoxin med 40 mg doxylamin per dag den optimala doseringsregimen för behandling av mild till måttlig NVP.

Dopaminantagonister

Fenotiaziner, bensamider och butyrofenoner är de tre klasser av läkemedel som antagoniserar dopaminreceptorer. De främsta läkemedlen som används för NVP är promethazin (Phenergan), proklorpemazin (Compazine), metoklopramid (Reglan) och droperidol (Inapsine).

Promethazin och proklorpemazin Fenotiazinerna promethazin och proklorpemazin antagoniserar dopamin (D2)-receptorn i CNS kemoreceptorernas utlösningszon och har även en blygsam effekt på H1-receptorer. Det finns inga bevis för ökad risk för teratogena effekter sekundärt till användningen av dessa läkemedel och de tillhör FDA:s graviditetskategori C.

Fenotiaziner är effektivare än antihistaminer när det gäller att förebygga eller lindra kräkningar. Tre RCT:er har utvärderat effekten av fenotiaziner vid svår NVP (N ≈ 400). Olika läkemedel användes, men när resultaten sammanställdes var RR för NVP hos kvinnor som tog fenotiaziner jämfört med kvinnor som tog placebo 0,31 (95 % KI, 0,24-0,42). Den primära biverkningen av fenotiaziner är sedering, vilket anekdotiskt sett kan vara den vanligaste orsaken till att kvinnor inte använder dessa läkemedel när de förskrivs.

Metoklopramid Metoklopramid (Reglan), en bensamid, har både en central och perifer verkningsmekanism. Detta läkemedel antagoniserar både dopamin- (D1) och serotoninreceptorerna (5-HT3) centralt och ökar magsugningen. Metoklopramid har inte visat sig ha något samband med medfödda defekter och tillhör FDA:s graviditetskategori B. Inga randomiserade studier av effekten av oralt metoklopramid har utförts på gravida kvinnor. Trots bristen på studier om effektivitet används detta läkemedel i stor utsträckning som ett andra steg i behandlingen av NVP när fenotiaziner eller antihistaminer är ineffektiva. Metoklopramid orsakar inte sedering och många kliniker förskriver nu metoklopramid oralt för öppenvårdsbehandling utan föregående försök med fenotiaziner. Dessutom används metoklopramid ofta som förstahandsbehandling som ges intravenöst eller subkutant när kvinnor läggs in på sjukhus för behandling av HG, och har visat sig minska behovet av sjukhusbesök och intravenös hydrering.

Proklorperazin, promethazin och metoklopramid: Vilket fungerar bäst? Bsat et al. randomiserade prospektivt kvinnor med svår NVP (N = 156) till en av tre grupper: 1) 25 mg rektala suppositorier av proklorperazin (Compazine) att ta var 12:e timme vid behov, 2) 25 mg promethazin (Phenergan) att ta oralt var 6:e timme vid behov, eller 3) en 50 mg intramuskulär injektion av pyridoxin (vitamin B6) med 10 mg metoklopramid (Reglan) att ta oralt var 6:e timme vid behov. Efter tre dagars behandling hade kvinnorna i grupp 3 (pyridoxin/metoklopramid) färre antal kräkningar jämfört med kvinnorna i de andra två grupperna. RR för emesis när grupp 3 jämfördes med grupp 1 var 0,59 (95 % KI, 0,39-0,88). RR för emesis när grupp 3 jämfördes med grupp 2 var 0,62 (95 % KI, 0,42-0,91). De subjektiva poängen för hur mycket bättre de kände sig efter 3 dagars behandling var också högre i grupp 1. Även om denna studie inte specifikt dokumenterade eller bedömde biverkningar drog sig en kvinna i grupp 1 ur studien på grund av en dystonisk reaktion; det fanns inga rapporter om negativa biverkningar från kvinnorna i någon av de två fenothiazinbehandlingsregimerna.

Droperidol: Farmakologiska behandlingar av svårt illamående och kräkningar under graviditet Droperidol (Inapsine) är den senaste dopaminantagonisten som har anslutit sig till de farmakologiska behandlingar som används för att behandla svår NVP och/eller HG. Droperidol tillhör familjen butyrofenoner. Den är mer potent än fenotiaziner och används vanligen av anestesiologer intraoperativt för att kontrollera postoperativt illamående. Det finns inget samband mellan droperidol och medfödda missbildningar, men det finns en liten risk att modern utvecklar förlängt QT-syndrom som kan leda till en potentiellt dödlig arytmi. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) rekommenderar att detta läkemedel används med försiktighet.

Det har hittills endast genomförts en randomiserad studie som har utvärderat effektiviteten av droperidol. Nageotte et al. jämförde resultaten av kvinnor som lagts in på sjukhus för HG och som fick en kontinuerlig infusion av droperidol med tillsats av difenhydramin (Benadryl) för att förhindra extrapyramidala symtom (se nästa avsnitt om dystoniska reaktioner på dopaminagonister) med resultaten av kvinnor som lagts in på sjukhus i samma miljö för HG men som inte fick denna behandlingsregim. De kvinnor som fick droperidol- och difenhydraminblandningen hade ett minskat antal sjukhusdagar (3,1 ± 1,9 jämfört med 3,8 ± 2,4 dagar; P = 0,028) och färre återinläggningar (15,0 % jämfört med 31,5 %; P = 0,015). Även om denna regim var klart effektiv hade 15 % av kvinnorna som behandlades med droperidol och difenhydramin övergående extrapyramidala eller psykotropa symtom trots användningen av difenhydramin, medan ingen av kvinnorna i placebogruppen hade dessa biverkningar.

Dystoniska reaktioner på dopaminantagonister Dystoniska eller extrapyramidala reaktioner är en biverkning av alla de läkemedel som antagoniserar dopamin (D1)-receptorer. När dopamin (D1)-receptorerna i CNS är antagoniserade kan de normala impulserna i basalganglierna och det extrapyramidala systemet som kontrollerar ofrivilliga rörelser, balans, hållning och koordination avbrytas. Resultatet är en biverkan som efterliknar Parkinsons sjukdom, och patienten kommer att presentera dystonisk, akathisia, akinesi och/eller tardiv dyskinesi. Eftersom metoklopramid (Reglan) passerar blod-hjärnbarriären är dystoniska reaktioner mer sannolika med metoklopramid än med andra dopaminantagonister. Dystoniska reaktioner uppträder i allmänhet 1 till 3 dagar efter behandlingsstart eller efter en ökning av dosen. Lyckligtvis är behandlingen av dystoniska reaktioner enkel och effektiv. En dos på 50 mg difenhydramin (Benadryl) som administreras intravenöst återställer balansen mellan acetylkolin och dopamin, och extrapyramidala symtom försvinner vanligtvis inom 15 till 30 minuter efter administreringen av difenhydramin.

Serotoninantagonister

Ondansetron (Zofran), som har en antagonistisk effekt på serotoninreceptorn, är ett mycket effektivt antiemetikum för kemoterapiinducerat illamående och kräkningar, men har inte utvärderats i stor utsträckning hos gravida kvinnor, även om det i allt större utsträckning används off-label för kvinnor med svår NVP och/eller HG. Det finns inga associationer med missbildningar efter användning av ondansetron under graviditetens första trimester och det är FDA:s graviditetskategori B.

Sullivan et al. genomförde en dubbelblind randomiserad studie (N = 30) som jämförde 10 mg ondansetron administrerat intravenöst var 8:e timme med 50 mg promethazin (Phenergan) administrerat intravenöst var 8:e timme hos kvinnor som var inlagda för HG. Läkemedlen fortsatte tills deltagarna kunde äta en intetsägande kost utan kräkningar. Det fanns ingen skillnad i längden på sjukhusvistelsen, minskning av illamående eller totala doser av medicinen. Åtta kvinnor i prometazingruppen rapporterade sedering medan ingen av kvinnorna i ondansetrongruppen rapporterade obekväm sedering. Trots det negativa resultatet av denna RCT har fallrapporter rapporterat anmärkningsvärd framgång i behandlingen av kvinnor med HG med ondansetron som har misslyckats med andra terapier, och ondansetron används allt oftare som ett räddningsantiemetikum när kvinnor fortsätter att ha NVP trots behandling med antihistaminer eller dopaminantagonister.

Kortikosteroider

Kortikosteroider initieras i första hand när en kvinna läggs in på sjukhus med HG. Det har gjorts flera studier som utvärderat säkerheten och effektiviteten hos kortikosteroider för behandling av HG. Kortikosteroider är förknippade med en liten ökning av risken för orala klyftor (RR, 3,4; 95 % KI, 1,97-5,69), och för närvarande rekommenderar ACOG att de inte används före 10 veckors graviditet.

De studier som genomförts om effekten av kortikosteroider har varit motsägelsefulla. Yost et al. fann ingen skillnad i återinläggningsfrekvens mellan kvinnor som fick metylprednisolon och kvinnor som inte behandlades med kortikosteroider. Dessa författare randomiserade 110 kvinnor som lagts in på sjukhus för HG till behandling med 125 mg metylprednisolon som gavs intravenöst följt av en oral prednisonavtrappning (40 mg i 1 dygn, 20 mg i 3 dygn, 10 mg i 3 dygn och 5 mg i 7 dygn) jämfört med placebo som administrerades med samma regim. Alla kvinnor behandlades med promethazin och metoklopramid under de första 24 timmarna av sjukhusvistelsen. Omvänt fann Safari et al. ingen skillnad i återinläggningsfrekvens mellan kvinnor som behandlades med metylprednisolon och kvinnor som behandlades med promethazin (Phenergan). Safari et al. randomiserade kvinnor (N = 40) som lagts in på sjukhus för HG till antingen metylprednisolon eller promethazin som gavs oralt 3 gånger per dag i 3 dagar. Efter 3 dagars behandling avtrappades kvinnorna på 16 mg metylprednisolon (n = 20) från steroiden under en tvåveckorsperiod. De som fick promethazin (n = 20) fortsatte med 25 mg promethazin 3 gånger per dag. Ingen av kvinnorna som tog metylprednisolon behövde återinläggas på sjukhus, medan fem av kvinnorna som använde promethazin återinlades på sjukhus inom två veckor efter den första sjukhusvistelsen. I andra försök med prednison eller metylprednisolon har man använt olika regimer och olika doser. Hittills verkar det som om dessa medel kan påverka en snabb upplösning av symtomen på kort sikt, men effekten vid långvarig användning är tvetydig.

Intravenösa vätskor

Användningen av intravenösa vätskor förtjänar särskild uppmärksamhet. IV-vätskor är en viktig behandling för kvinnor som är dehydrerade, och anekdotiskt sett rapporterar kvinnor betydande förbättringar i flera dagar efter att ha fått IV-vätskor. Kvinnor som föredrar att undvika alla mediciner kan välja att enbart förlita sig på intermittent intravenös vätsketillförsel. Vätskor som innehåller druvsocker bör undvikas eftersom Wernicke-encefalopati kan uppstå hos kvinnor som får en stor kolhydratbelastning när de har brist på tiamin. Normal koksaltlösning är det bästa valet för en IV-infusion eftersom den löser hyponatremi. Kaliumklorid kan tillsättas vid behov, liksom antingen tiamin (vitamin B1) eller en multivitaminlösning. Tiamin är särskilt viktigt eftersom behovet av tiamin ökar under graviditeten, brist kan uppstå om kräkningarna är långvariga och tiaminbrist är den underliggande etiologin till Wernicke-encefalopati. Den enda studie som hittills har utvärderat effektiviteten av intravenösa vätskor är den nyligen genomförda undersökningen av Goodwin et al. Av dem som använde intravenösa vätskor rapporterade 83,8 % (603 av 1193) att intravenösa vätskor var antingen kanske effektiva eller effektiva.