Entyvio

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Vedolizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som specifikt binder till α4β7-integrin och blockerar interaktionen mellan α4β7-integrin och slemhinnans adressincellsadhesionmolekyl-1 (MAdCAM-1) och hämmar migrationen av minnes-T-lymfocyter över endotelet till inflammerad gastrointestinal parenkymvävnad. Vedolizumab binder inte till eller hämmar funktionen av α4β1- och αEβ7-integrinerna och antagoniserar inte α4-integrinernas interaktion med vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1).

α4β7-integrinet uttrycks på ytan av en diskret undergrupp av minnes-T-lymfocyter som företrädesvis migrerar in i gastrointestinala trakten. MAdCAM-1 uttrycks huvudsakligen på tarmens endotelceller och spelar en kritisk roll i hemkomsten av T-lymfocyter till tarmens lymfvävnad. Interaktionen mellan α4β7-integrin och MAdCAM-1 har implicerats som en viktig bidragande faktor till den kroniska inflammation som är ett kännetecken för ulcerös kolit och Crohns sjukdom.

Farmakodynamik

I kliniska prövningar med ENTYVIO i doser från 0,2 till 10 mg/kg (vilket inkluderar doser utanför den rekommenderade dosen) observerades mättnad av α4β7-receptorer på undergrupper av cirkulerande lymfocyter som är involverade i tarmens immunövervakning.

I kliniska prövningar med ENTYVIO i doser från 0,2 till 10 mg/kg och 180 till 750 mg (vilket inkluderar doser utanför den rekommenderade dosen) hos friska försökspersoner och hos patienter med ulcerös kolit eller Crohns sjukdom, förhöjde vedolizumab inte neutrofiler, basofiler, eosinofiler, B-hjälpar- och cytotoxiska T-lymfocyter, totala minneshjälpar-T-lymfocyter, monocyter eller naturliga mördarceller.

En minskning av gastrointestinal inflammation observerades i rektala biopsiprover från fas 2-patienter med ulcerös kolit som exponerats för ENTYVIO i fyra eller sex veckor jämfört med placebokontrollen, vilket bedömdes genom histopatologi.

I en studie med 14 friska försökspersoner påverkade ENTYVIO inte antalet CD4+-lymfocyter, antalet CD8+-lymfocyter eller förhållandet mellan CD4+:CD8+ i CSF .

Farmakokinetik

Samma farmakokinetiska egenskaper observerades hos patienter med ulcerös kolit och Crohns sjukdom som fick 300 mg ENTYVIO som en 30 minuters intravenös infusion vecka 0 och 2, följt av 300 mg ENTYVIO var åttonde vecka från och med vecka 6 (tabell 3).

Tabell 3. Genomsnittliga ± SD koncentrationer av vedolizumab hos patienter* med ulcerös kolit och Crohns sjukdom

Patientpopulation	Vecka 0 till 6	Vecka 6 till 52 ENTYVIO. Var 8:e vecka
	Dygnserumkoncentration vid vecka 6 (mcg/mL)	Dygnserumkoncentration vid vecka 46† (mcg/mL)
Ulcerös kolit	26.3 ± 12,9 (N=210)	11,2 ± 7,2 (N=77)
Crohns sjukdom	27,4 ± 19,2 (N=198)	13,0 ± 9.1 (N=72)
* Data från patienter i UC-studier I och II och CD-studier I och III med tillgängliga farmakokinetiska data; data från patienter med anti-vedolizumab-antikroppar exkluderades. † Steady-state trog-serumkoncentration.

Närvaron av persisterande anti-vedolizumab-antikroppar observerades minska serumkoncentrationerna av vedolizumab väsentligt, antingen till icke-detekterbara eller försumbara nivåer vid vecka 6 och 52 (n=8).

Vedolizumabclearance beror på både linjära och icke-linjära vägar; den icke-linjära clearance minskar med ökande koncentrationer. Populationsfarmakokinetiska analyser visade att det linjära clearancevärdet var cirka 0,157 L/dag, serumhalveringstiden var cirka 25 dagar vid 300 mg dosering och distributionsvolymen var cirka 5 L.

Vedolizumab upptäcktes inte i cerebrospinalvätskan (CSF) hos 14 friska försökspersoner fem veckor efter en enda intravenös administrering av 450 mg ENTYVIO (1,5 gånger den rekommenderade dosen).

Särskilda populationer

Populationsfarmakokinetisk analys visade att sjukdomstillståndets svårighetsgrad, kroppsvikt, tidigare behandling med TNF-blockerare, ålder (18 till 78 år), serumalbumin, samadministrerade immunomodulatorer (inklusive azatioprin, 6-merkaptopurin, metotrexat) och samadministrerade aminosalicylater inte hade någon kliniskt meningsfull effekt på farmakokinetiken för ENTYVIO.

Farmakokinetiken för vedolizumab hos patienter med njur- eller leverinsufficiens har inte studerats.

Kliniska studier

Kliniska studier vid ulcerös kolit

Säkerheten och effekten av ENTYVIO utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (UC Trials I och II) hos vuxna patienter med måttligt till allvarligt aktiv ulcerös kolit (UC) definierad som Mayo-poäng 6-12 med endoskopi-subpoäng 2 eller 3. Mayo-poängen sträcker sig från noll till 12 och har fyra underskalor som var och en poängsätts från noll (normal) till tre (svårast): avföringsfrekvens, rektalblödning, fynd vid endoskopi och läkarens helhetsbedömning. En endoskopisk delpoäng på två definieras av markerad erytem, avsaknad av kärlmönster, bräcklighet och erosioner; en endoskopisk delpoäng på tre definieras av spontan blödning och ulceration.

Inskrivna patienter i Förenta staterna (USA) hade under den föregående femårsperioden ett otillräckligt svar eller intolerans mot immunmodulerande behandling (dvs, azatioprin eller 6-merkaptopurin) och/eller ett otillräckligt svar, förlorat svar eller intolerans mot en TNF-blockerare. Utanför USA var tidigare behandling med kortikosteroider tillräcklig för deltagande om patienterna under den föregående femårsperioden var kortikosteroidberoende (dvs. oförmögna att framgångsrikt minska kortikosteroiderna utan att symtomen på UC återkom) eller hade ett otillräckligt svar eller intolerans mot kortikosteroider.

Patienter som hade fått natalizumab någon gång tidigare och patienter som hade fått en TNF-blockerare under de senaste 60 dagarna var uteslutna från deltagande. Samtidig användning av natalizumab eller en TNF-blockerare var inte tillåten.

UC Trial I

I UC Trial I randomiserades 374 patienter dubbelblint (3:2) till att få ENTYVIO 300 mg eller placebo genom intravenös infusion vid vecka 0 och vecka 2. Bedömning av effekt skedde vid vecka 6. Samtidig stabil dosering av aminosalicylater, kortikosteroider (prednisondos ≤30 mg/dag eller motsvarande) och immunomodulatorer (azathioprin eller 6merkaptopurin) var tillåten till och med vecka 6.

Vid baseline fick patienterna kortikosteroider (54 %), immunomodulatorer (azathioprin eller 6merkaptopurin) (30 %) och/eller aminosalicylater (74 %). Trettionio procent av patienterna hade otillräckligt svar, förlust av svar eller intolerans mot en TNF-blockerarbehandling. Arton procent av patienterna hade otillräckligt svar, oförmåga till nedtrappning eller intolerans mot enbart tidigare kortikosteroidbehandling (dvs. hade inte fått tidigare immunomodulatorer eller TNF-blockerare). Medianvärdet för Mayo-score vid baslinjen var nio i ENTYVIO-gruppen och åtta i placebogruppen.

I UC Trial I uppnådde en större andel patienter som behandlades med ENTYVIO jämfört med patienter som behandlades med placebo kliniskt svar vid vecka 6 (definierat i tabell 4). En större andel patienter som behandlades med ENTYVIO jämfört med patienter som behandlades med placebo uppnådde också klinisk remission vid vecka 6 (definierat i tabell 4). Dessutom hade en större andel av de patienter som behandlades med ENTYVIO en förbättring av det endoskopiska utseendet på slemhinnan vid vecka 6 (definierat i tabell 4).

Tabell 4. Andel patienter som uppnådde effektmått vid vecka 6 (UC-studie I)

Endpunkt	Placebo N=149	ENTYVIO N=225	p-.värde	Behandlingsskillnad och 95% CI
Kliniskt svar* vid vecka 6	26%	47%	<0.001	22% (12%, 32%)
Klinisk remission† vid vecka 6	5%	17%	0.001	12% (5%, 18%)
Förbättring av slemhinnans endoskopiska utseende‡ vid vecka 6	25%	41%	0.001	16% (6%, 26%)
* Kliniskt svar: minskning av fullständig Mayo-poäng på ≥3 poäng och ≥30% från baslinjen med en åtföljande minskning av rektal blödning subscore på ≥1 poäng eller absolut rektal blödning subscore på ≤1 poäng. † Klinisk remission: fullständig Mayo-poäng på ≤2 poäng och ingen enskild subscore >1 poäng. ‡ Förbättring av slemhinnans endoskopiska utseende: Mayo endoskopi subscore på 0 (normal eller inaktiv sjukdom) eller 1 (erytem, minskat kärlmönster, mild sprödhet).

UC Trial II

För att kunna randomiseras till behandling i UC Trial II måste patienterna ha fått ENTYVIO och vara i kliniskt svar vid vecka 6. Patienterna kunde ha kommit antingen från UC Trial I eller från en grupp som fått ENTYVIO öppet märkt.

I UC Trial II randomiserades 373 patienter dubbelblint (1:1:1) till en av följande regimer med början vecka 6: ENTYVIO 300 mg var åttonde vecka, ENTYVIO 300 mg var fjärde vecka eller placebo var fjärde vecka. Effektivitetsbedömningar skedde vid vecka 52. Samtidig användning av aminosalicylater och kortikosteroider var tillåten till och med vecka 52. Samtidig användning av immunomodulatorer (azathioprin eller 6-merkaptopurin) var tillåten utanför USA men var inte tillåten efter vecka 6 i USA.

Vid vecka 6 fick patienterna kortikosteroider (61 %), immunomodulatorer (azathioprin eller 6-merkaptopurin) (32 %) och aminosalicylater (75 %). Trettiotvå procent av patienterna hade otillräckligt svar, förlust av svar eller intolerans mot en TNF-blockerarbehandling. Vid vecka 6 var medianvärdet för Mayo-poängen åtta i ENTYVIO-gruppen var åttonde vecka, ENTYVIO-gruppen var fjärde vecka och placebogruppen. Patienter som hade uppnått kliniskt svar vid vecka 6 och som fick kortikosteroider var tvungna att påbörja en kortikosteroidtappningsregim vid vecka 6.

I UC Trial II uppnådde en större andel patienter i grupper som behandlades med ENTYVIO jämfört med placebo klinisk remission vid vecka 52 och bibehöll kliniskt svar (kliniskt svar både vid vecka 6 och 52) (tabell 5). Dessutom var en större andel av patienterna i grupper som behandlades med ENTYVIO jämfört med placebo i klinisk remission vid både vecka 6 och 52, och hade en förbättring av det endoskopiska utseendet på slemhinnan vid vecka 52 (tabell 5). I undergruppen av patienter som uppnådde kliniskt svar vid vecka 6 och som fick kortikosteroidmedicin vid baslinjen, var det en större andel av patienterna i grupper som behandlades med ENTYVIO jämfört med placebo som slutade med kortikosteroider och som var i klinisk remission vid vecka 52 (tabell 5).

Den doseringsregim som gavs var fjärde vecka med ENTYVIO uppvisade inte någon ytterligare klinisk fördel jämfört med regimen var åttonde vecka med dosering. Doseringsregimen var fjärde vecka är inte den rekommenderade doseringsregimen .

Tabell 5. Andel patienter som uppnådde effektmått vid vecka 52* (UC-studie II)

Måttpunkt	Placebo† N=126	ENTYVIO var 8:e vecka N=122	p-värde	Behandlingsskillnad och 95% CI
Klinisk remission vid vecka 52	16%	42%	<0.001	26% (15%, 37%)
Kliniskt svar vid både vecka 6 och 52	24%	57%	<0.001	33% (21%, 45%)
Förbättring av slemhinnans endoskopiska utseende‡ vid vecka 52	20%	52%	<0.001	32% (20%, 44%)
Klinisk remission vid både vecka 6 och 52	9%	21%	0.008	12% (3%, 21%)
Kortikosteroidfri klinisk remission§	14%§	31%§	0.012	18% (4%, 31%)
* Patienterna måste ha uppnått kliniskt svar vid vecka 6 för att fortsätta i UC-studie II. Denna grupp inkluderar patienter som inte var i klinisk remission vid vecka 6. † Placebogruppen inkluderar de patienter som fick ENTYVIO vid vecka 0 och vecka 2 och randomiserades till att få placebo från vecka 6 till och med vecka 52. ‡ Förbättring av slemhinnans endoskopiska utseende: Mayo endoskopi-subscore på 0 (normal eller inaktiv sjukdom) eller 1 (erytem, minskat kärlmönster, mild sprödhet) vid vecka 52. § Kortikosteroidfri klinisk remission: Bedömd i undergruppen av patienter som fick kortikosteroider vid baslinjen och som hade kliniskt svar vid vecka 6 (n=72 för placebo och n=70 för ENTYVIO var åttonde vecka). Kortikosteroidfri klinisk remission definierades som andelen patienter i denna undergrupp som slutade med kortikosteroider vid vecka 52 och var i klinisk remission vid vecka 52.

Kliniska studier vid Crohns sjukdom

Säkerheten och effekten av ENTYVIO utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar (CD-prövningar I, II och III) på vuxna patienter med måttligt till allvarligt aktiv Crohns sjukdom (CD) (Crohns Disease Activity Index-poäng på 220 till 450).1

Patienter i USA som deltog i studien hade under den föregående femårsperioden haft ett otillräckligt svar eller intolerans mot immunmodulerande behandling (dvs, azatioprin, 6merkaptopurin eller metotrexat) och/eller otillräckligt svar, förlorat svar eller intolerans mot en eller flera TNF-blockerare. Utanför USA var tidigare behandling med kortikosteroider tillräcklig för deltagande om patienterna under den föregående femårsperioden var kortikosteroidberoende (dvs. oförmögna att framgångsrikt minska kortikosteroiderna utan att symtomen på CD återkom) eller hade ett otillräckligt svar eller intolerans mot kortikosteroider.

Patienter som hade fått natalizumab någon gång tidigare och patienter som hade fått en TNF-blockerare under de senaste 30-60 dagarna var uteslutna från deltagande. Samtidig användning av natalizumab eller en TNF-blockerare var inte tillåten.

CD-studie I

I CD-studie I randomiserades 368 patienter dubbelblint (3:2) för att få ENTYVIO 300 mg eller placebo genom intravenös infusion vid vecka 0 och vecka 2. Bedömning av effekt skedde vid vecka 6. Stabila doser av aminosalicylater, kortikosteroider (prednison ≤30 mg/dag eller motsvarande) och immunomodulatorer (azathioprin, 6merkaptopurin eller metotrexat) var tillåtna under vecka 6.

Vid baseline fick patienterna kortikosteroider (49 %), immunomodulatorer (azathioprin, 6merkaptopurin eller metotrexat) (35 %) och/eller aminosalicylater (46 %). Fyrtioåtta procent av patienterna hade otillräckligt svar, förlust av svar eller intolerans mot en TNF-blockerarbehandling. Sjutton procent av patienterna hade otillräckligt svar, oförmåga till nedtrappning eller intolerans mot enbart tidigare kortikosteroidbehandling (dvs. hade inte fått tidigare immunomodulatorer eller TNF-blockerare). Medianvärdet för CDAI vid baslinjen var 324 i ENTYVIO-gruppen och 319 i placebogruppen.

I CD Trial I uppnådde en statistiskt signifikant högre andel patienter som behandlades med ENTYVIO klinisk remission (definierat som CDAI ≤150) jämfört med placebo vid vecka 6 (tabell 6). Skillnaden i andelen patienter som uppvisade kliniskt svar (definierat som en ≥100 poängs minskning av CDAI-poängen från baslinjen) var dock inte statistiskt signifikant vid vecka 6.

CD-studie II

Vid jämförelse med CD-studie I rekryterades i CD-studie II ett högre antal patienter som under den föregående femårsperioden hade haft otillräckligt svar, förlorat sitt svar eller intolerans mot en eller flera TNF-blockerare (76 %); detta var den primära analyspopulationen. I CD Trial II randomiserades 416 patienter dubbelblint (1:1) för att få antingen ENTYVIO 300 mg eller placebo vid veckorna 0, 2 och 6. Effektivitetsbedömningar gjordes vid vecka 6 och 10. Samtidig behandling med aminosalicylater, kortikosteroider och immunomodulatorer (azathioprin, 6-merkaptopurin eller metotrexat) var tillåten till och med vecka 10.

Vid baseline fick patienterna kortikosteroider (54 %), immunomodulatorer (azathioprin, 6-merkaptopurin eller metotrexat) (34 %) och aminosalicylater (31 %). Medianvärdet för CDAI-poängen vid baslinjen var 317 i ENTYVIO-gruppen och 301 i placebogruppen.

För det primära effektmåttet (klinisk remission vid vecka 6) resulterade behandlingen med ENTYVIO inte i någon statistiskt signifikant förbättring jämfört med placebo (tabell 6). Sekundära effektmått inklusive bedömningar vid vecka 10 testades inte eftersom det primära effektmåttet inte var statistiskt signifikant.

Tabell 6. Andel patienter i klinisk remission vid vecka 6 (CD-studier I och II)

	Placebo	ENTYVIO	p-värde	Behandlingsskillnad och 95% KI
CD-studie I: Klinisk remission* vid vecka 6	7% (10/148)	15% (32/220)	0.041‡	8% (1%, 14%)
CD Trial II†: Klinisk remission* vid vecka 6	12% (19/157)	15% (24/158)	NS§	3% (-5%, 11%)
* Klinisk remission: CDAI ≤150 † Den primära analyspopulationen för CD Trial II var patienter som hade otillräckligt svar, förlorat svar eller intolerans mot en eller flera TNF-blockerare (76 % av den totala populationen) ‡ Justerat p-värde för multipla jämförelser av två primära endpoints § NS: Inte signifikant (Sekundära effektmått inklusive bedömningar vid vecka 10 testades inte eftersom det primära effektmåttet i CD Trial II inte var statistiskt signifikant)

CD Trial III

För att randomiseras till behandling i CD Trial III måste patienterna ha fått ENTYVIO och ha kliniskt svar (definierat som en minskning av CDAI-poängen med ≥70 poäng från baslinjen) vid vecka 6. Patienterna kunde ha kommit antingen från CD Trial I eller från en grupp som fått ENTYVIO öppet märkt.

I CD Trial III randomiserades 461 patienter dubbelblint (1:1:1) till en av följande regimer med början vid vecka 6: ENTYVIO 300 mg var åttonde vecka, ENTYVIO 300 mg var fjärde vecka eller placebo var fjärde vecka. Effektivitetsbedömningar skedde vid vecka 52. Samtidig användning av aminosalicylater och kortikosteroider var tillåten till och med vecka 52. Samtidig användning av immunomodulatorer (azathioprin, 6-merkaptopurin eller metotrexat) var tillåten utanför USA men var inte tillåten efter vecka 6 i USA.

Vid vecka 6 fick patienterna kortikosteroider (59 %), immunomodulatorer (azathioprin, 6-merkaptopurin eller metotrexat) (31 %) och aminosalicylater (41 %). Femtioen procent av patienterna hade otillräckligt svar, förlust av svar eller intolerans mot en TNF-blockerarbehandling. Vid vecka 6 var CDAI-poängen i median 322 i gruppen med ENTYVIO var åttonde vecka, 316 i gruppen med ENTYVIO var fjärde vecka och 315 i placebogruppen. Patienter som hade uppnått kliniskt svar (≥70 minskning av CDAI-poängen från baslinjen) vid vecka 6 och som fick kortikosteroider var tvungna att påbörja en behandling med kortikosteroidtappning vid vecka 6.

I CD Trial III var en större andel av patienterna i de grupper som behandlades med ENTYVIO jämfört med placebo i klinisk remission (definierat som CDAI-poäng ≤150) vid vecka 52. En större andel patienter i grupper som behandlades med ENTYVIO jämfört med placebo hade ett kliniskt svar (definierat som ≥100 minskning av CDAI-poängen från baslinjen) vid vecka 52 (tabell 7). I undergruppen av patienter som fick kortikosteroider vid baslinjen och som hade kliniskt svar vid vecka 6 (definierat som ≥70 minskning av CDAI-poängen från baslinjen), slutade en större andel av patienterna i de grupper som behandlades med ENTYVIO jämfört med placebo med kortikosteroider vid vecka 52 och var i klinisk remission vid vecka 52 (tabell 7).

Doseringsschemat med ENTYVIO var fjärde vecka uppvisade inte någon ytterligare klinisk nytta jämfört med schemat med dosering var åttonde vecka. Doseringsregimen var fjärde vecka är inte den rekommenderade doseringsregimen .

Tabell 7. Andel patienter som uppnådde effektmått vid vecka 52* (CD-studie III)

	Placebo† N=153	ENTYVIO var 8:e vecka N=154	p-värde	Behandlingsskillnad och 95% CI
Klinisk remission‡ vid vecka 52	22%	39%	0.001	17% (7%, 28%)
Kliniskt svar§ vid vecka 52	30%	44%	0.013	13% (3%, 24%)
Kortikosteroidfri klinisk remission#	16%#	32%#	0.015	16% (3%, 29%)
* Denna grupp inkluderar patienter som inte var i klinisk remission vid vecka 6. Patienterna måste ha uppnått kliniskt svar (definierat som ≥70 minskning av CDAI från baslinjen) vid vecka 6 för att fortsätta i CD-studie III. † Placebogruppen omfattar de patienter som fick ENTYVIO vid vecka 0 och vecka 2 och randomiserades till att få placebo från vecka 6 till och med vecka 52 ‡ Klinisk remission: CDAI ≤150 § Kliniskt svar: ≥100 minskning av CDAI från baslinjen # Kortikosteroidfri klinisk remission: Bedömd i undergruppen av patienter som fick kortikosteroider vid baslinjen och som hade kliniskt svar (definierat som ≥70 minskning av CDAI från baslinjen) vid vecka 6 (n=82 för placebo och n=82 för ENTYVIO var åttonde vecka). Kortikosteroidfri klinisk remission definierades som andelen patienter i denna undergrupp som slutade med kortikosteroider vid vecka 52 och som var i klinisk remission vid vecka 52.