1 Introduktion
Vid jämförelse med parenterala administreringsvägar förbättrar enteral administrering, inklusive oral, sublingual och rektal administrering, patientens följsamhet eftersom det är icke-invasivt, smärtfritt, generellt sett säkert och ekonomiskt (det behövs ingen särskild utbildning för personalen och ingen tidigare sterilisering av läkemedel). Självadministrering är också en fördel när man följer denna väg eftersom patienten deltar direkt i behandlingen och uppfattningen om effektiviteten ökar . Dessa skäl innebär att enteral administrering är den vanligaste administreringsvägen för förskrivna läkemedel. Som exempel kan nämnas att av de 200 mest förskrivna läkemedlen i USA administreras 83 % oralt . De mest frekvent förskrivna terapeutiska läkemedlen är smärtstillande medel, lipidsänkare, antibiotika och antidepressiva, medan de vanligaste receptfria läkemedlen är smärtstillande medel, läkemedel mot hosta och förkylning samt hudbehandlingar . På grund av deras förhöjda tillverkningskostnader är det företag som tillverkar terapeutiska monoklonala antikroppar som står högst på listan inom läkemedelsindustrin .
Denna administreringsväg rekommenderas dock inte för aktiva principer som är känsliga för sur nedbrytning, eller som har en minskad vattenlöslighet eller begränsad permeabilitet genom tarmslemhinnan (t.ex. peptider, terapeutiska proteiner etc.). Det biofarmaceutiska klassificeringssystemet (BCS) för läkemedel sorterar på förhand de olika läkemedlen beroende på deras löslighet och permeabilitet vid oral administrering, och detta system kan användas som en prognos för läkemedels biotillgänglighet (fig. 1). Ungefär 70 % av nya läkemedelskandidater klassificeras som klass II (enligt BCS) och ungefär 40 % av de saluförda orala läkemedlen med omedelbar frisättning klassificeras som praktiskt taget olösliga .
Fig. 1. Klassificering av läkemedel enligt Biopharmaceutical Classification System (BCS).
Den orala biotillgängligheten till den systemiska cirkulationen för fritt insulin är till exempel mindre än 1 % på grund av dess sura nedbrytning, närvaron av proteolytiska enzymer och på grund av dess minskade permeabilitet genom tarmepitelet . Denna fysikalisk-kemiska barriär som består av fyra skikt, mucosa, submucosa, muscularis externa och serosa (eller adventitia), hindrar den systemiska cirkulationen från patogena antigener och mikroorganismer . En annan nackdel med oralt administrerade läkemedel är att tömningstiden i magsäcken varierar mellan patienterna beroende på ålder, föda, kön och förekomsten av befintliga patologier, vilket orsakar olika absorptionshastigheter för läkemedel beroende på ämnet.
Det är dessutom så att förstapassmetabolismen påverkar den effektiva läkemedelsdosen som når målorganet på grund av magens matsmältning och på grund av enzymatisk angrepp i det gastrointestinala lumen (dvs, pepsin och lipas i magen och proteaser och lipaser i tarmen) och i tarmväggen tillsammans med nedbrytande bakteriella och hepatiska enzymer. Vid enteral administrering används sublinguala och rektala administreringsvägar för att minska denna kemiska och enzymatiska nedbrytning vilket förbättrar biotillgängligheten.
Det är möjligt att bevara den aktiva farmaceutiska ingrediensen genom att tillsätta proteashämmare för att minska den enzymatiska nedbrytningen eller genom att använda gastroprotektiva beläggningar, medan permeationen genom tarmepitelet kan främjas genom att använda permeationsförstärkare . Enteriska beläggningar eller blandade matriser baserade på dessa föreningar har använts för att bevara den aktiva principen i form av kapslar, tabletter, partiklar, granulat och pellets från nedbrytning i magsäcken. Detta forskningsområde har fått enorm uppmärksamhet under de senaste 20 åren och har utvecklats snabbt och exponentiellt (fig. 2).
Fig. 2. Antal poster (antal poster = 3815) över tid hämtade från Web of Science (©2019 Clarivate) den 28 mars 2019 med följande nyckelord: ”oral drug delivery” eller ”enteric delivery” eller ”enteric drug” eller ”enteric coating” eller gastroprotection.
Naturliga polymerer som shellack, alginat, gelatin, kitosan, guarkärnmjöl, xantangummi, stärkelse eller zein har använts för att bevara aktiva principer från nedbrytning i magsäcken eller för att skydda magsäcken från verkan av vissa läkemedel (t.ex, upprepad administrering av aspirin som orsakar blödning i magsäcken). Bland alla syntetiska polymerer som används för att skydda magsäcken är metylakrylat-metakrylsyra-sampolymerer, hydroxipropylmetylcellulosederivat (HPMC) och polyvinylderivat de vanligaste. De flesta av dessa naturliga eller syntetiska polymerer (eller blandningar) innehåller joniserbara karboxylgrupper som gör dem olösliga i magsäcken och joniseras i tarmmiljön och löses upp genom saltbildning med alkalier eller aminer, varvid lasten frigörs . Andra modifierade polymerer med kvaternära ammoniumgrupper motstår nedbrytning i magsäcken och fäster vid tarmslemhinnan och börjar långsamt permeabiliseras och eroderas, vilket ger en tidskontrollerad pH-oberoende riktad frisättning av den inneslutna lasten . Det finns därför enteriska beläggningar eller beläggningar med fördröjd frisättning för att skydda läkemedlet eller magslemhinnan och för att uppnå en fördröjd frisättning av den aktiva principen till en specifik plats i tarmen. Därför kan tidsmässig eller rumslig frisättning av läkemedel uppnås beroende på vilken typ av enterisk beläggning som används.
Som tidigare nämnts dämpar dessa enteriska beläggningar den lokala irriterande verkan som vissa läkemedel har på magsäcksväggen och de biverkningar som följer av detta (t.ex. matsmältningsbesvär, illamående, fyllnadskänsla och obehag i magsäcken, anorexi och illamående). Till exempel har enteriska beläggningar på aspirin funnits kommersiellt tillgängliga sedan 50-talet. Azoler (t.ex. omeprazol) som används som protonpumpshämmare vid behandling av magsår, gastroesofageal refluxsjukdom och relaterade patologier är gastroskyddade för att undvika syraaktivering i munnen och matstrupen och för att uppnå en kontrollerad aktivering endast i magsäcken . Flera icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), t.ex. diklofenaknatrium, används i stor utsträckning vid behandling av reumatiska sjukdomar och inflammatoriska sjukdomar, men denna molekyl genomgår en snabb sur nedbrytning till ett indolinonderivat och därför rekommenderas gastroskydd. Dessutom är magsår och sår i magsäcken och tolvfingertarmen vanliga biverkningar av NSAID, och deras magskydd med enteriska beläggningar eller med hjälp av pH-oberoende system med fördröjd frisättning rekommenderas .
Budesonid utgör ett annat exempel på en vanlig kortikosteroid som används hos patienter med Crohns sjukdom. Läkemedlet är vanligtvis belagt med gastroresistenta polymerer för att uppnå riktad leverans i tunntarmen och proximala kolon.
Vissa läkemedel beroende på deras verkningsområde kan vara gastroskyddade. Sulfasalazin används till exempel som förstahandsbehandling vid reumatoid artrit och för att gynna dess snabba systemiska absorption används inga beläggningar. Vid behandling av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), ulcerös kolit och Crohns sjukdom ingår dock en gastroskyddande beläggning i formuleringen för att uppnå intestinal inriktning.
Nutraceutiska produkter och levande bakterier (t.ex. aminosyror, probiotiska bakterier, vitaminer etc.) och kosttillskott är också gastroskyddade. Till exempel är gastroskyddade kosttillskott som kaliumklorid kommersiellt tillgängliga för behandling av hypokalemi . De vanligaste nutraceutiska produkterna (reglerade som kosttillskott och livsmedelstillsatser i USA) som köps av konsumenter är vitaminer och kosttillskott, produkter för viktkontroll och kosttillskott för idrottsutövare. De vanligaste probiotika är grampositiva mjölksyraproducerande bakteriestammar från släktena Bifidobacteria och Lactobacillus. Även om dessa bakterier tål sura miljöer minskar den cellulära livskraften efter kontakt med magvätska, eftersom de är mjölksyraproducerande bakteriestammar. Till exempel rapporteras en minskning av CFU-antalet med 4 log10 för Lactobacillus fermentum CECT 5716 efter exponering för simulerad magvätska (SGF) vid pH 1 i 2 timmar. En minskning av den cellulära livskraften med 5 logaritmer rapporterades också för Lactobacillus casei NCIMB 30185 efter 2 timmars nedsänkning i SGF (pH 1,8) . Många andra kosttillskott och livsmedelstillsatser är gastroskyddade för att öka sin biologiska aktivitet. Till exempel observerades första ordningens nedbrytningskinetik för naturliga antioxidanter, t.ex. katekiner, under SGF, och förbättrad kemisk och metabolisk aktivitet har rapporterats efter att de skyddats med metylakrylat-metakrylsyra-sampolymerer . Naturligt förekommande nutraceuticals som resveratrol har kapslats in i nanopartiklar av mesoporös kiseldioxid (t.ex. MCM-48) och deras cytotoxicitet in vitro har utvärderats, vilket har visat på en överlägsen cytotoxisk effekt och antiinflammatorisk aktivitet för den nanokapslade polyfenolen jämfört med användning av den fria föreningen . Vissa nutraceuticals används som coadjutanter för att förbättra den onkolytiska effekten av kemoterapeutiska medel mot cellinjer för tjocktarmscancer. I detta avseende använde Kamel et al. cinnamaldehyd och rosmarinsyra som nutraceuticals av naturligt ursprung formulerade i fasta lipidnanopartiklar laddade med 5-fluoracil och ytfunktionaliserade med chitosan för att få en målinriktning för tjocktarmen. Denna kombination gav synergistiska effekter mot humana kolonkarcinomcellinjer (HCT-116) och hög undertryckning av mitokondriell membranpotential med nutraceuticals i sin fria form eller inkapslade i de fasta lipidnanopartiklarna.
Differentierade formuleringsprocesser är inriktade på att stabilisera och solubilisera den aktiva läkemedelsingrediensen i mag-tarmkanalen, men en målinriktad frisättning på en specifik plats är fortfarande en utmaning. Nanoteknik syftar till att tillgodose detta behov.