KLINISK FARMACOLOGI
Aktionsmekanism
Darifenacin är en kompetitiv muskarinreceptorantagonist. Muskarinreceptorer spelar en viktig roll i flera viktiga kolinergiskt medierade funktioner, inklusive kontraktioner av urinblåsans glatta muskulatur och stimulering av salivsekretion.
In vitro-studier med användning av humana rekombinanta muskarinreceptorsubtyper visar att darifenacin har större affinitet för M3-receptorn än för de andra kända muskarinreceptorerna (9- och 12-faldigt större affinitet för M3 jämfört med M1 respektive M5 och 59-faldigt större affinitet för M3 jämfört med både M2 och M4). M3-receptorer är involverade i sammandragning av mänsklig blås- och gastrointestinal glatt muskulatur, salivproduktion och iris sfinkterfunktion. Negativa läkemedelseffekter såsom muntorrhet, förstoppning och onormal syn kan förmedlas genom effekter på M3-receptorer i dessa organ.
Farmakodynamik
I tre cystometriska studier som utfördes på patienter med frivilliga detrusorsammandragningar påvisades en ökad blåskapacitet genom en ökad volymtröskel för instabila sammandragningar och minskad frekvens av instabila detrusorsammandragningar efter Enablex-behandling. Dessa resultat är förenliga med en antimuskarinisk verkan på urinblåsan.
Elektrofysiologi
Effekten av en sexdagars behandling med 15 mg och 75 mgEnablex på QT/QTc-intervallet utvärderades i en flerdoserad, dubbelblind, randomiserad, placebo- och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg) studie med parallellarmad design på 179 friska vuxna (44 % män, 56 % kvinnor) i åldrarna 18 till 65 år.Försökspersonerna inkluderade 18 % fattiga metaboliserare (PM) och 82 % omfattande metaboliserare (EM). QT-intervallet mättes under en 24-timmarsperiod både fördosering och atsteady-state. Enablex-dosen på 75 mg valdes eftersom den ger en exponering som liknar den som observerats hos CYP2D6-farliga metaboliserare som fått den högsta rekommenderade dosen (15 mg) darifenacin i närvaro av en potent CYP3A4-hämmare. Vid de studerade doserna resulterade Enablex inte i någon QT/QTc-intervallförlängning vid någon tidpunkt under steady-state, medan moxifloxacinbehandling resulterade i en genomsnittlig ökning från baslinjen QTcF på cirka 7,0 msek jämfört med placebo. I denna studie visade darifenacin-doserna 15 mg och 75 mg en genomsnittlig hjärtfrekvensförändring på 3,1 respektive 1,3 bpm jämfört med placebo. I de kliniska effekt- och säkerhetsstudierna skiljde sig dock inte förändringen av medianvärdet för hjärtfrekvensen efter behandling med Enablex från placebo.
Farmakokinetik
Absorption
Efter oral administrering av Enablex till friska frivilliga uppnås högsta plasmakoncentrationer av darifenacin cirka sju timmar efter flera doser och steady-state plasmakoncentrationer uppnås senast den sjätte dagen efter dosering. Det genomsnittliga (SD) steady-state tidsförloppet för Enablex 7,5 mg och 15 mg tabletter med förlängd frisättning visas i figur 1.
Figur 1 : Medelvärde (SD) av steady-state plasmakoncentrationstidsprofiler av darifenacin för Enablex 7.5 mg och 15 mg hos friska frivilligaInklusive både CYP2D6 EMs och PMs*
*Inkluderar 95 EMs och 6 PMs för7.En sammanfattning av genomsnittliga (standardavvikelse, SD) farmakokinetiska parametrar för Enablex 7,5 mg och 15 mg tabletter med förlängt frisättande i EMs och PMs av CYP2D6 i steady-state (standarddeviation, SD) finns i tabell 3.
Tabell 3: Medelvärde (SD) av farmakokinetiska parametrar för Enablex 7.5 mg och 15 mg Extended-Release Tablets Based onPooled Data by Predicted CYP2D6 Phenotype
| AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | |
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | |
| PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40d |
| (13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | – | |
| aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = Arean under plasmakoncentrationen i förhållande till tidskurvan för 24 timmar; Cmax = Maximalt observerad plasmakoncentration; Cavg = Genomsnittlig plasmakoncentration vid steady-state; Tmax = Tidpunkt då Cmax uppträder; t½ = Halveringstid vid terminal eliminering.Beträffande EM och PM . |
||||||||||
Den genomsnittliga orala biotillgängligheten av Enablex i EM vid stationärt tillstånd uppskattas till 15 % och 19 % för 7,5 mg respektive 15 mg tabletter.
Effekt av föda
Efter administrering av en engångsdos av Enablex tillsammans med föda påverkades inte AUC av darifenacin, medan Cmax ökade med 22 % och Tmax förkortades med 3,3 timmar. Det finns ingen effekt av mat på farmakokinetiken för flera doser av Enablex.
Distribution
Darifenacin är till cirka 98 % bundet till plasmaproteiner (främst till alfa-1-syra-glykoprotein). Distributionsvolymen vid steady-state (Vss) uppskattas till 163 L.
Metabolism
Darifenacin metaboliseras i stor utsträckning av levern efter oral dosering.
Metabolismen medieras av cytokrom P450-enzymerna CYP2D6och CYP3A4. De tre huvudsakliga metaboliska vägarna är följande:
- monohydroxylering i dihydrobenzofuranringen;
- dihydrobenzofuranringöppning;
- N-dealkylering av pyrrolidinkvävet.
De initiala produkterna från hydroxylerings- och N-dealkyleringsvägarna är de viktigaste cirkulerande metaboliterna, men det är osannolikt att de bidrar väsentligt till den totala kliniska effekten av darifenacin.
Variabilitet i metabolismen
En undergrupp av individer (cirka 7 % kaukasier och 2 % afroamerikaner) är dåliga metaboliserare (PM) av CYP2D6-metaboliserade läkemedel.Individer med normal CYP2D6-aktivitet kallas extensiva metaboliserare (EM). Metabolismen av darifenacin hos PMs kommer huvudsakligen att medieras via CYP3A4. Darifenacinförhållandena (PM kontra EM) för Cmax och AUCefter darifenacin 15 mg en gång dagligen vid steady-state var 1,9 respektive 1,7.
Exkretion
Efter administrering av en oral dos av 14C-darifenacinupplösning till friska frivilliga återfanns ungefär 60 % av radioaktiviteten i urinen och 40 % i avföringen. Endast en liten andel av den utsöndrade dosen var oförändrat darifenacin (3 %). Beräknad clearance av darifenacin är 40 L/h för EMs och 32 L/h för PMs. Eliminationshalveringstiden för darifenacin efter kronisk dosering är cirka 13 till 19 timmar.
Läkemedelsinteraktioner
Att andra läkemedel påverkar darifenacin
Darifenacins metabolism medieras främst avcytokrom P450-enzymerna CYP2D6 och CYP3A4. Därför kan inducerare av CYP3A4 ellerinhibitorer av något av dessa enzymer förändra darifenacins farmakokinetik.
CYP3A4-hämmare: I en läkemedelsinteraktionsstudie,när en 7,5 mg dos av Enablex en gång dagligen gavs till steady-state och samadministrerades med den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol 400 mg, ökade meandarifenacin Cmax till 11,2 ng/ml för EMs (n = 10) och 55,4 ng/ml för en PM-person (n = 1). Genomsnittlig AUC ökade till 143 och 939 ng-h/mL för EMs respektive för en PM-person. När en 15 mg daglig dos av Enablex gavs tillsammans med ketokonazol ökade medelvärdet av darifenacin Cmax till 67,6 ng/mL och 58,9 ng/mL för EM (n = 3) respektive en PM-person (n = 1). Genomsnittlig AUC ökade till1110 och 931 ng-h/mL för EMs respektive för en PM-person .
Darifenacins genomsnittliga Cmax och AUC efter 30 mg oncedaglig dosering vid steady-state var 128 % respektive 95 % högre i närvaro av en måttlig CYP3A4-hämmare, erytromycin. Samtidig administrering avlukonazol, en måttlig CYP3A4-hämmare och darifenacin 30 mg en gång dagligen vid steady-state ökade darifenacin Cmax och AUC med 88 % respektive 84 % .
Darifenacins genomsnittliga Cmax och AUC efter 30 mg en gång dagligen vid steady-state var 42 % respektive 34 % högre i närvaro avcimetidin, en blandad CYP P450-enzymhämmare.
CYP2D6-hämmare: Darifenacinexponering efter30 mg en gång dagligen vid steady-state var 33 % högre i närvaro av den potentaCYP2D6-hämmaren paroxetin 20 mg.
Darifenacins effekter på andra läkemedel
In vitro-studier: Baserat på in vitro-studier på humana mikrosomer förväntas Enablex inte hämma CYP1A2 eller CYP2C9 vid kliniskt relevanta koncentrationer.
In Vivo-studier: Potentialen för kliniska doser av Enablex att fungera som hämmare av CYP2D6- eller CYP3A4-substrat undersöktes i specifika läkemedelsinteraktionsstudier.
CYP2D6-substrat: Medelvärdet av Cmax och AUC för imipramin, ett CYP2D6-substrat, ökade med 57 % respektive 70 % i närvaro av steady-state darifenacin 30 mg en gång dagligen. Den genomsnittliga Cmax ochAUC för desipramin, den aktiva metaboliten av imipramin, ökade med 260 %.
CYP3A4-substrat: Darifenacin (30 mg dagligen)administrerat tillsammans med en oral engångsdos av midazolam 7,5 mg resulterade i en 17 % ökning av midazolamexponeringen.
Kombination av orala preventivmedel: Darifenacin (10 mg tre gånger dagligen) hade ingen effekt på farmakokinetiken hos ett kombinerat oralt preventivmedel som innehåller levonorgestrel (0,15 mg) och etinylestradiol (0,03 mg).
Warfarin: Darifenacin hade ingen signifikant effekt på protrombintiden när en engångsdos warfarin 30 mg administrerades tillsammans med darifenacin (30 mg dagligen) vid steady-state .
Digoxin: Darifenacin (30 mg dagligen) administrerat tillsammans med digoxin (0,25 mg) vid steady-state resulterade i en ökning av digoxinexponeringen med 16 % .
Farmakokinetik hos speciella populationer
Ålder: En populationsfarmakokinetisk analys av patientdata indikerade en trend för clearance av darifenacin att minska med åldern (6 % per decennium i förhållande till en medianålder på 44 år). Efter administrering avEnablex 15 mg en gång dagligen var darifenacinexponeringen vid steady-state cirka 12 % till 19 % högre hos frivilliga mellan 45 och 65 år jämfört med yngre frivilliga i åldern 18 till 44 år .
Pediatrisk: Enablex farmakokinetik har inte studerats i den pediatriska populationen .
Genus: PK-parametrar beräknades för 22 manliga och 25 kvinnliga friska frivilliga. Darifenacin Cmax och AUC vid steady-state var ungefär 57 % till 79 % respektive 61 % till 73 % högre hos kvinnor än hos män .
Renal nedsättning: En studie av försökspersoner med varierande grad av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mellan 10 och 136 ml/min) som fick Enablex 15 mg en gång dagligen till steady-state visade inget tydligt samband mellan njurfunktion och darifenacinclearance .
Hepatisk nedsättning: Enablex farmakokinetik undersöktes hos försökspersoner med lätt (Child-Pugh A) eller måttligt (Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion som fick Enablex 15 mg en gång dagligen till steady-state.Lätt nedsatt leverfunktion hade ingen effekt på farmakokinetiken av darifenacin.Proteinbindningen av darifenacin påverkades dock av måttligt nedsatt leverfunktion. Efter justering för plasmaproteinbindning uppskattades den obundna darifenacinexponeringen vara 4,7 gånger högre hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion än hos personer med normal leverfunktion. Försökspersoner med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) har inte studerats .
Kliniska studier
Enablex tabletter med förlängd frisättning utvärderades för behandling av patienter med överaktiv blåsa med symtom på trängningar, trängningsinkontinens och ökad urinfrekvens i tre randomiserade, fast doserade, placebokontrollerade, multicenter, dubbelblinda, 12-veckorsstudier (studierna 1, 2 och 3) och en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter, dostitreringsstudie (studie 4). För att komma i fråga för studierna i alla fyra studierna krävdes att patienter med symtom på överaktiv blåsa i minst sex månader uppvisade minst åtta miktioner och minst en episod av trängande urinbehov per dag och minst fem episoder av trängande urininkontinens per vecka. Majoriteten av patienterna var vita (94 %) och kvinnor (84 %), med en medelålder på 58 år, intervallet 19 till 93 år. Trettiotre procent av patienterna var äldre än eller lika med 65 år. Dessa egenskaper var väl balanserade mellan behandlingsgrupperna. Studiepopulationen omfattade både naiva patienter som inte hade fått tidigare läkemedelsbehandling för överaktiv blåsa (60 %) och de som hade fått det (40 %).
Tabell 4 visar effektdata som samlats in från 7- eller 14-dagars tömningsdagböcker i de tre placebokontrollerade studierna med fast dos på 1 059 patienter som behandlades med placebo, 7,5 mg eller 15 mg en gång dagligen Enablex i 12 veckor. En signifikant minskning av det primära effektmåttet, förändring från baslinjen i genomsnittliga veckovisa episoder av trängningsinkontinens observerades i alla tre studierna. Data visas också för två sekundära effektmått, förändring från baslinjen i det genomsnittliga antalet miktionerna per dag (urinfrekvens) och förändring från baslinjen i den genomsnittliga volymen som tömts per miktion.
Tabell 4: Skillnad mellan Enablex (7.5 mg, 15 mg)och placebo för vecka 12 förändring från baslinjen (studierna 1, 2 och 3)
| Studie 1 | Studie 2 | Studie 3 | ||||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7,5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | |||
| Nr. Patienter som deltagit | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 115 | ||
| Urge Incontinence Episodes per Week | ||||||||||
| Median Baseline | 16.3 | 17.0 | 16.6 | 14.0 | 17.3 | 1 6.1 | 16.2 | 15.5 | ||
| Medianförändring från baslinjen | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 | ||
| Medianskillnad jämfört med placebo | -1,5* | -2,1* | – | -2,8* | -4,3* | – | -2.4* | – | ||
| Miktionstillfällen per dag | ||||||||||
| Median Baseline | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.3 | 11.0 | 10.1 | 10.5 | 10.4 | |
| Medianförändring från baslinjen | -1.6 | -1.7 | -0.8 | -1.7 | -1.9 | -1,1 | -1,9 | -1,2 | ||
| Medianskillnad jämfört med placebo | -0,8* | -0,9* | – | -0,5 | -0,5 | -0.7* | – | -0.5 | – | |
| Volym av urin som passerat per tömning. (mL) | ||||||||||
| Median Baseline | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 | ||
| Medianförändring från baslinjen | 14,9 | 30,9 | 7,6 | 16,8 | 23,6 | 7,1 | 26,7 | 4.6 | ||
| Medianskillnad jämfört med placebo | 9,1* | 20,7* | – | 9,2 | 16.6* | – | 20,1* | – | ||
| *Indikerar statistiskt signifikant skillnad jämfört medplacebo (p mindre än 0.05, Wilcoxon rangsummetest) | ||||||||||
Tabell 5 visar effektdata från dostitreringsstudien på 395 patienter som initialt fick 7,5 mg Enablex eller placebo dagligenmed möjlighet att öka till 15 mg Enablex eller placebo dagligen efter två veckor.
Tabell 5: Skillnad mellan Enablex (7,5 mg/15 mg) ochPlacebo för förändring vecka 12 från baslinjen (studie 4)
| Enablex 7.5 mg /15 mg | Placebo | ||
| No. of Patients T reated | 268 | 127 | |
| Urge Incontinence Episodes per Week | |||
| Median Baseline | 16.0 | 14.0 | |
| Medianförändring från baslinjen | -8.2 | -6,0 | |
| Medianskillnad jämfört med placebo | -1,4* | – | |
| Miktringar per dag | |||
| Medianvärde av utgångsvärde | 9.9 | 10,4 | |
| Medianförändring från baslinjen | -1,9 | -1,0 | |
| Medianskillnad till placebo | * .8 0. – | – | |
| Volym av urin som passerat per void (mL) | |||
| Median Baseline | 173,7 | 177.2 | |
| Medianförändring från baslinjen | 18,8 | 6,6 | |
| Medianskillnad till placebo | 13.3 * | – | |
| *Indikerar statistiskt signifikant skillnad jämfört med placebo (p mindre än 0.05, Wilcoxon rangsummetest) | |||
Som framgår av figurerna 2a, 2b och 2c observerades en minskning av antalet episoder av trängningsinkontinens per vecka under de två första veckorna hos patienter som behandlades med Enablex 7,5 mg och 15 mg en gång dagligen jämfört med placebo. Vidare var dessa effekter ihållande under hela behandlingsperioden på 12 veckor.
Figurer 2a, 2b, 2c. Medianförändring från baslinjen vid vecka 2, 6, 12 för antal episoder av trängningsinkontinens per vecka (studierna 1, 2 och 3)
