VARNINGAR
Inkluderas som en del av avsnittet FÖRSKRITIGHETER.
FÖRSKRITIGHETER
Fetaltoxicitet
Azilsartan Medoxomil
Edarbyclor kan orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna. Användning av läkemedel som verkar på renin-angiotensinsystemet under graviditetens andra och tredje trimester minskar den fetala njurfunktionen och ökar den fetala och neonatala morbiditeten och döden. Den resulterande oligohydramnios kan vara förknippad med fetal lunghypoplasi och skelettdeformationer. Potentiella neonatala biverkningar är bland annat skallhypoplasi, anuri, hypotoni, njursvikt och död. När graviditet upptäcks ska Edarbyclor avbrytas så snart som möjligt .
Khlorthalidon
Thiazider passerar placentabarriären och förekommer i navelsträngsblod. Biverkningar inkluderar fetal eller neonatal gulsot och trombocytopeni.
Hypotension hos volym- eller saltdepleterade patienter
I patienter med ett aktiverat renin-angiotensinsystem, såsom volym- eller saltdepleterade patienter (t.ex. de som behandlas med höga doser diuretika), kan symtomatisk hypotension förekomma efter påbörjad behandling med Edarbyclor. Sådana patienter är förmodligen inte bra kandidater för att påbörja behandling med mer än ett läkemedel; korrigera därför volymen före administrering av Edarbyclor. Om hypotension uppstår ska patienten placeras i ryggläge och vid behov ges en intravenös infusion av normal koksaltlösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikation för fortsatt behandling, som vanligtvis kan fortsätta utan problem när blodtrycket har stabiliserats.
Svårt nedsatt njurfunktion
Edarbyclor
Övervaka om njurfunktionen försämras hos patienter med nedsatt njurfunktion. Överväg att hålla inne eller avbryta Edarbyclor om progressivt nedsatt njurfunktion blir uppenbar.
Azilsartan Medoxomil
Som en följd av hämning av renin-angiotensinsystemet kan förändringar i njurfunktionen förväntas hos mottagliga individer som behandlas med Edarbyclor. Hos patienter vars njurfunktion kan vara beroende av renin-angiotensinsystemets aktivitet (t.ex. patienter med svår kongestiv hjärtsvikt, njurartärstenos eller volymdepletion) har behandling med angiotensinkonverterande enzymhämmare och angiotensinreceptorblockerare förknippats med oliguri eller progressiv azotemi och i sällsynta fall med akut njursvikt och död. Liknande resultat kan förväntas hos patienter som behandlas med Edarbyclor .
I studier av ACE-hämmare hos patienter med ensidig eller bilateral njurartärstenos har ökningar av serumkreatinin eller blodureakvävekväve rapporterats. Det har inte förekommit någon långtidsanvändning av azilsartan medoxomil hos patienter med ensidig eller bilateral njurartärstenos, men liknande resultat förväntas.
Klorthalidon
På patienter med njursjukdom kan klorthalidon påskynda azotemi. Om progressiv njurfunktionsnedsättning blir uppenbar, vilket indikeras av ökat blodureakväve, bör man överväga att hålla inne eller avbryta diuretikabehandlingen.
Serumelektrolytobalans
Thiaziddiuretika kan orsaka hyponatremi och hypokalemi. Läkemedel som hämmar renin-angiotensinsystemet kan orsaka hyperkalemi. Hypokalemi är en dosberoende biverkning som kan utvecklas med klorthalidon. Samtidig administrering av digitalis kan förvärra biverkningarna av hypokalemi. Övervaka serumelektrolyterna regelbundet.
Edarbyclor dämpar klorthalidonassocierad hypokalemi. Hos patienter med normala kaliumnivåer vid baslinjen övergick 1,7 % av Edarbyclor-behandlade patienter, 0,9 % av azilsartanmedoxomil-behandlade patienter och 13,4 % av klorthalidonbehandlade patienter till låga kaliumvärden (mindre än 3.4 mmol/L).
Hyperurikemi
Klorthalidon
Hyperurikemi kan förekomma eller uppriktig gikt kan fällas hos vissa patienter som får klorthalidon eller andra tiaziddiuretika.
Patientrådgivning
Se FDA-godkänd patientmärkning (PATIENTINFORMATION).
Informera patienterna om att om de missar en dos ska de ta den senare samma dag, men inte fördubbla dosen dagen därpå.
Graviditet
Informera kvinnliga patienter i fertilitetspotential om konsekvenserna av att exponeras för Edarbyclor under graviditet. Diskutera behandlingsalternativ med kvinnor som planerar att bli gravida. Informera patienterna om att de ska rapportera graviditeter till sin läkare så snart som möjligt.
Symtomatisk hypotoni
Rådge patienterna att rapportera lätt yrsel. Informera patienterna att om synkope inträffar ska de be någon ringa läkaren eller söka läkarvård och avbryta Edarbyclor.
Informera patienterna om att uttorkning till följd av överdriven svettning, kräkningar eller diarré kan leda till ett alltför stort blodtrycksfall. Informera patienterna om att de ska rådgöra med sin vårdgivare om dessa symtom uppstår.
Nonklinisk toxikologi
Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet
Ingen karcinogenicitet, mutagenes eller fertilitetsstudier har utförts med kombinationen av azilsartan medoxomil och klorthalidon eller med enbart klorthalidon. Dessa studier har dock utförts för azilsartan medoxomil, azilsartan och M-II.
Azilsartan medoxomil
Karcinogenes
Azilsartan medoxomil var inte cancerframkallande när det bedömdes i 26-veckors studier med transgena (Tg.rasH2) möss och 2-åriga studier med råtta. De högsta doserna som testades (450 mg azilsartan medoxomil/kg/dag hos mus och 600 mg azilsartan medoxomil/kg/dag hos råtta) gav exponeringar för azilsartan som är 12 (möss) och 27 (råttor) gånger högre än den genomsnittliga exponeringen för azilsartan hos människor givet den högsta rekommenderade dosen för människor (MRHD, 80 mg azilsartan medoxomil/dag). M-II var inte cancerframkallande när det bedömdes i 26 veckors studier med Tg.rasH2-mus och 2-åriga studier med råttor. De högsta doser som testades (cirka 8 000 mg M-II/kg/dag (hanar) och 11 000 mg M-II/kg/dag (honor) hos mus och 1 000 mg M-II/kg/dag (hanar) och upp till 3 000 mg M-II/kg/dag (honor) hos råttor) gav exponeringar som i genomsnitt är cirka 30 (möss) och 7 (råttor) gånger högre än den genomsnittliga exponeringen för M-II hos människor vid MRHD.
Mutagenes
Khlorthalidon uppvisade ingen potential för mutagena effekter vid icke-cytotoxiska koncentrationer och anses inte utgöra någon mutagen risk för människor.
Azilsartan medoxomil, azilsartan och M-II var positiva för strukturella aberrationer i Chinese Hamster Lung Cytogenic Assay. I denna analys observerades strukturella kromosomavvikelser med prodrug, azilsartan medoxomil, utan metabolisk aktivering. Den aktiva delen, azilsartan, var också positiv i denna test både med och utan metabolisk aktivering. Den viktigaste humana metaboliten, M-II, var också positiv i denna analys under en 24-timmarsanalys utan metabolisk aktivering.
Azilsartan medoxomil, azilsartan och M-II saknade genotoxisk potential i Ames reverse mutation assay med Salmonella typhimurium och Escherichia coli, in vitro testet för framåtriktad mutation med Chinese Hamster Ovary Cell, in vitro testet för mutation av muslymfom (tk) genen, ex vivo testet för oplanerad DNA-syntes och in vivo testet för mikronukleus i benmärg från mus och/eller råtta.
Fertilitetsnedsättning
Khlorthalidon i en dos av 100 mg/kg hade ingen effekt på fertiliteten hos råttor. Det fanns ingen effekt av azilsartan medoxomil på fertiliteten hos han- eller honråttor vid orala doser på upp till 1000 mg azilsartan medoxomil/kg/dag . Fertiliteten hos råttor var inte heller påverkad vid doser på upp till 3000 mg M-II/kg/dag.
Användning hos specifika populationer
Graviditet
Risksammanfattning
Edarbyclor kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Användning av läkemedel som verkar på renin-angiotensinsystemet under graviditetens andra och tredje trimester minskar den fetala njurfunktionen och ökar den fetala och neonatala morbiditeten och döden (se Kliniska överväganden). De flesta epidemiologiska studier som undersöker fetala avvikelser efter exponering för antihypertensiv användning under första trimestern har inte särskiljt läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet från andra antihypertensiva medel.
När graviditet upptäcks ska Edarbyclor avbrytas så snart som möjligt.
Den uppskattade bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador och missfall för den angivna populationen är okänd. Alla graviditeter har en bakgrundsrisk för fosterskador, missfall eller andra negativa utfall. I den allmänna befolkningen i USA är den uppskattade bakgrundsrisken för större missbildningar och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2-4 % respektive 15-20 %.
Kliniska överväganden
Sjukdomsassocierad risk för moder och/eller embryo/foster
Hypertoni under graviditeten ökar moderns risk för preeklampsi, gestationsdiabetes, för tidig förlossning och förlossningskomplikationer (t.ex, behov av kejsarsnitt och postpartumblödning). Hypertoni ökar fosterrisken för intrauterin tillväxtbegränsning och intrauterin död. Gravida kvinnor med hypertoni bör övervakas noggrant och hanteras i enlighet med detta.
Fetala/neonatala biverkningar
Oligohydramnios hos gravida kvinnor som använder läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet under andra och tredje trimestern kan resultera i följande: nedsatt njurfunktion hos fostret som leder till anuri och njursvikt, lunghypoplasi hos fostret, skelettdeformationer, inklusive kraniehypoplasi, hypotoni och död.
Utför seriella ultraljudsundersökningar för att bedöma den intra-amniotiska miljön. Fosterundersökningar kan vara lämpliga, beroende på graviditetsvecka. Patienter och läkare bör dock vara medvetna om att oligohydramnios kanske inte uppträder förrän efter det att fostret har fått irreversibla skador. Observera noga spädbarn med historik av in utero-exponering för Edarbyclor med avseende på hypotension, oliguri och hyperkalemi. Hos nyfödda barn med anamnes på in utero-exponering för Edarbyclor, om oliguri eller hypotension inträffar, stödja blodtrycket och njurperfusionen. Utbytestransfusioner eller dialys kan krävas som ett sätt att reversera hypotoni och/eller ersätta störd njurfunktion.
Khlorthalidon
Thiazider passerar placenta, och användning av thiazider under graviditet är förknippad med en risk för foster- eller neonatal gulsot, trombocytopeni och eventuellt andra biverkningar som har förekommit hos vuxna.
Data
Data från djur
Edarbyclor
Säkerhetsprofilerna för azilsartan medoxomil och klorthalidon i monoterapi har fastställts individuellt. För att karaktärisera den toxikologiska profilen för Edarbyclor genomfördes en 13 veckors toxicitetsstudie med upprepad dosering på råttor. Resultaten av denna studie visade att kombinerad administrering av azilsartan medoxomil, M-II och klorthalidon resulterade i ökad exponering för klorthalidon. Farmakologiskt medierad toxicitet, inklusive undertryckande av kroppsviktsökning och minskad födointag hos hanråttor, och ökningar av ureakväve i blodet hos båda könen, förstärktes genom samtidig administrering av azilsartan medoxomil, M-II och klorthalidon. Med undantag för dessa fynd fanns det inga toxikologiska synergistiska effekter i denna studie.
I en embryo-fetal utvecklingsstudie på råttor fanns det ingen teratogenicitet eller ökning av fosterdödligheten i kullarna från mödrar som fick azilsartanmedoxomil, M-II och klorthalidon samtidigt i maternellt toxiska doser.
Azilsartan medoxomil
Reproduktionstoxikologi
I peri- och postnatala utvecklingsstudier på råttor sågs negativa effekter på valparnas livsduglighet, fördröjd framställning av incisorerna och dilatation av njurbäckenet tillsammans med hydronrofros när azilsartan medoxomil administrerades till dräktiga och ammande råttor i en dos som var 1,2 gånger högre än MRHD på mg/m². Studier av reproduktionstoxicitet visade att azilsartan medoxomil inte var teratogent när det administrerades i orala doser upp till 1 000 mg azilsartan medoxomil/kg/dygn till dräktiga råttor (122 gånger MRHD på basis av mg/m²) eller upp till 50 mg azilsartan medoxomil/kg/dygn till dräktiga kaniner (12 gånger MRHD på basis av mg/m²). M-II var inte heller teratogent hos råttor eller kaniner vid doser upp till 3000 mg MII/kg/dag. Azilsartan korsade placenta och hittades i foster från dräktiga råttor och utsöndrades i mjölken från lakterande råttor.
Khlorthalidon
Reproduktionstoxikologi: Reproduktionsstudier har utförts på råtta och kanin vid doser upp till 420 gånger den humana dosen och har inte visat några tecken på skador på fostret. Thiazider passerar placentabarriären och förekommer i navelsträngsblod.
Avvänjning
Risksammanfattning
Det finns begränsad information om förekomsten av azilsartan i humanmjölk, effekterna på det ammade spädbarnet eller effekterna på mjölkproduktionen. Azilsartan förekommer i mjölk från råttor. Thiazidliknande diuretika som klorthalidon utsöndras i mänsklig mjölk. På grund av risken för negativa effekter på det ammande spädbarnet ska du råda en ammande kvinna att amning inte rekommenderas under behandling med Edarbyclor.
Pediatrisk användning
Säkerheten och effekten av Edarbyclor hos pediatriska patienter under 18 år har inte fastställts.
Geriatrisk användning
Edarbyclor
Ingen dosjustering med Edarbyclor är nödvändig hos äldre patienter. Av de totala patienterna i kliniska studier med Edarbyclor var 24 % äldre (65 år eller äldre); 5,7 % var 75 år eller äldre. Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effekt observerades mellan äldre patienter och yngre patienter, men större känslighet hos vissa äldre individer kan inte uteslutas .
Njurfunktionsnedsättning
Edarbyclor
Säkerheten och effekten av Edarbyclor hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR <30 mL/min/1,73 m²) har inte fastställts. Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt (eGFR 60-90 mL/min/1,73 m²) eller måttligt (eGFR 30-60 mL/min/1,73 m²) nedsatt njurfunktion.
Khlorthalidon
Khlorthalidon kan påskynda azotemi.
Hepatisk nedsättning
Azilsartan medoxomil
Ingen dosjustering är nödvändig för försökspersoner med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Azilsartan medoxomil har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion .
Khlorthalidon
Mindre förändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan påskynda leverkoma hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom.