Försvara konstitutionen
Webster förblev ändå en strikt tolkare av konstitutionen i tullfrågan och motsatte sig skyddstullarna från 1816 och 1824, som var skadliga för de dominerande kommersiella intressena i New England. Han resonerade att en sådan stimulans till tillverkarna var både konstitutionsstridig och olämplig, eftersom kongressen hade fått befogenhet att ta ut tullar endast för att öka intäkterna, och tillväxten av fabriker skulle skapa en egendomslös arbetarklass som skulle hota samhället. Inspirerad av antika och moderna politiska teoretiker förklarade han att ”makten naturligt och nödvändigtvis följer egendomen”, och tillade att egendomen måste förbli spridd om den breda rösträtten skall kunna upprätthållas på ett säkert sätt. Dessa idéer uttryckte Webster vid olika tillfällen, bland annat 1820 vid tvåhundraårsjubileet av landstigningen i Plymouth av Mayflower med de första permanenta bosättarna i Nordamerika, där han höll det första av flera tillfälliga anföranden som skulle ge honom berömmelse som USA:s oöverträffade talare.
År 1827, då han nu var senator från Massachusetts, begav sig Webster till Washington tillsammans med sin hustru, men hon dog på vägen. Hon var ganska blyg och slätstruken och hade vanligtvis stannat hemma för att ta hand om sina fem barn, varav endast tre överlevde henne (och endast ett av dem skulle överleva Webster själv). Efter två år, vid 47 års ålder, gifte han sig med Caroline Le Roy, 31 år, den vackra och livliga dottern till en köpman i New York. Hans andra hustru var mindre benägen än den första att tygla sin mans benägenhet till ett högt liv och slarviga utgifter.
Med textilfabrikernas framväxt hade Massachusetts fått ett stort och mäktigt tillverkningsintresse, och Webster röstade för tulltaxan från 1828. Då och därefter, som en ledande protektionist, vederlade han sina tidigare argument mot tulltaxan. Han fann nu en konstitutionell sanktion för den i kongressens befogenhet att reglera handeln och ett socialt berättigande för den i påståendet att den skulle sprida egendom genom att stimulera ett allmänt välstånd. Men invånarna i South Carolina gav tullarna skulden för sina ekonomiska svårigheter, och 1830 lade en senator från South Carolina, Robert Y. Hayne, fram den teori som postulerades av vicepresident John C. Calhoun om att en delstat kunde ogiltigförklara en sådan motbjudande och författningsstridig lag och, som en sista utväg, göra sig av med unionen. I sitt andra svar till Hayne försvarade Webster vältaligt den federala regeringens befogenheter i motsats till delstaternas påstådda rättigheter. Han avslutade med en vädjan: ”Frihet och union, nu och för evigt, ett och oskiljaktigt!” Talet gjorde honom till en hjälte för nationalister i hela Norden. När South Carolina 1832-33, under ledning av annulleringsteorins upphovsman, John C. Calhoun, numera senator från South Carolina, åtog sig att omsätta teorin i praktiken, stödde Webster, trots att han var motståndare till president Andrew Jackson, honom när han gjorde motstånd mot försöket.