Två oberoende granskare genomförde en oberoende sökning på PubMed den 20 juli 2018 med söktermerna ”cgrp” AND ”cardiovascular system” OR ”cardiovascular” AND ”system”. Denna sökning genererade 1585 abstracts, som granskades oberoende av varandra, och artiklarna valdes ut på grundval av relevans för detta ämne. Diskrepanser mellan utredare kontrollerades på nytt och diskuterades vid behov med en tredje utredare tills konsensus uppnåddes. Varje författare lade till ytterligare artiklar vid behov i sitt respektive avsnitt. Den slutliga referenslistan genererades på grundval av originalitet och relevans för ämnet för denna översikt.
Calcitonin gene-related peptide and CGRP receptors
CGRP, en peptid med 37 aminosyrarester, finns hos människor i två isoformer, α och βCGRP, även kända som CGRP I och II. Alternativ splicing av CACL1-genen (calcitoningenen) producerar, mest framträdande i det centrala och perifera nervsystemet, αCGRP . Transkription av CACLII-genen leder till βCGRP, som är vanligast i det enteriska sensoriska systemet . αCGRP och βCGRP har > 90 % homologi hos människor (med endast tre olika aminosyror) . Därför är det logiskt att deras biologiska aktivitet är likartad. CGRP uttrycks i det perifera nervsystemet i tunna icke-myeliniserade C-fibrer och på många ställen i det centrala nervsystemet .Syntesen och frisättningen av CGRP kan utlösas genom aktivering av transient receptor potential vanilloid subfamily member 1 (TRPV1). En av TRPV1:s ligander, capsaicin, användes först för att påvisa frisättning av CGRP från sensoriska neuroner . Syntesen och frisättningen av CGRP medieras dock av många faktorer som fortfarande undersöks.
CGRP verkar genom att aktivera flera receptorer . Den funktionella CGRP-receptorn består av tre komponenter: calcitoninliknande receptor (CLR), receptorkomponentprotein (RCP) som definierar det G-protein som receptorn binder till och receptoraktivitetsmodifierande protein 1 (RAMP1) . RCP kopplar receptorn till en intracellulär C-proteinmedierad signalväg som ökar nivåerna av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) . För uppdaterad klassificering och nomenklatur av kalcitonin/CGRP-familjen av peptider och receptorer, se tabell 1. CGRP-receptorer finns också på glatta muskelceller i mänskliga kranial- och kranskärl . Det är fortfarande oklart om det finns en skillnad i uttrycket av CGRP-receptorer mellan kranial- och kranskärl, men funktionella studier tyder på ett högre uttryck av CGRP-receptorer i kranialartärer. Receptorkomponenter för CGRP har också identifierats i trigeminusganglion, hjärnbarken, hippocampus, thalamus, hypotalamus, hjärnstammen, ryggmärgen och lillhjärnan . Som sådant har CGRP troligen både neurala och vaskulära verkningar.
Endoteldysfunktion och CGRP hos migräniker
Varierda vaskulära mekanismer har beskrivits för att förklara CGRP:s roll i vasodilatationen av perifera kärlbäddar. Förekomsten av en NO- och endoteloberoende väg, som leder till kärlrelaxation, har observerats i glatta muskelceller i de flesta vävnader . CGRP kan dock också stimulera produktionen av NO genom att verka via en receptor på endotelet. Denna endotelberoende relaxationsväg resulterar i en ackumulering av cAMP och produktion av NO genom signalering av endotelprotein kinas A/endotelial NO-syntas (PKA/eNOS). Slutligen diffunderar NO in i intilliggande glatta muskelceller och aktiverar guanylatcyklas. Detta leder slutligen till produktion av cGMP och avslappning av kärlen . Endotelets roll i migränens patofysiologi är fortfarande omdiskuterad. Vissa studier tyder på att migränpatienter har en försämrad artär- och endotelfunktion jämfört med icke-migränpatienter . Tvärtom tyder en nyligen genomförd studie på att endotelets bidrag till CGRP-inducerad vasodilatation kanske inte är betydande . Faktum är att kutans mikrovaskulära känslighet för endoteliala och icke-endoteliala donatorer, inklusive CGRP, inte visade någon skillnad mellan en grupp migränpatienter jämfört med kontroller . Det har spekulerats att förändringar på endotelnivå kan bidra till den ökade risken (cirka 50 %) för flera kardiovaskulära sjukdomar som ischemisk och hemorragisk stroke, angina pectoris och hjärtinfarkt, vilket har observerats i flera studier som jämfört migränpatienter (med aura) med icke-migränpatienter .
Fysiologisk och patologisk påverkan av CGRP på det kardiovaskulära systemet
CGRP-frisättning inducerar relaxation av glatta muskelceller på grund av en ökning av cAMP och leder till aktivering av proteinkinas A, som fosforylerar och öppnar kaliumkanaler . I blodkärl fungerar CGRP som en extremt potent vasodilator jämfört med flera kända vasodilatorer som histamin, prostaglandin E2 och substans P . Trots detta verkar CGRP inte ha någon central roll i den fysiologiska regleringen av det systemiska blodtrycket. Blockering av CGRP påverkar till exempel inte det systemiska blodtrycket hos friska frivilliga . I hjärtat är CGRP lokaliserat i sensoriska nervfibrer och runt perifera artärer . Det finns specifika bindningsställen för CGRP som är kopplade till stimulering av adenylatcyklasaktivitet som är mer koncentrerad i förmaket . Hos både råttor och människor har intravenös administrering av CGRP, utöver dess vasodilaterande effekt, visat sig ge positiva inotropa och kronotropa effekter på hjärtat . Under fysiologiska förhållanden kan CGRP verka på en mer lokal nivå och reglera den vaskulära reaktionsförmågan och skydda organ från skador. CGRP kan således ha en kardiovaskulär skyddande roll. I patofysiologiska situationer, som hypertoni, har motstridiga observationer gjorts. Både minskade, ökade och oförändrade plasmanivåer av CGRP har observerats hos patienter med essentiell hypertoni . Även om CGRP inte verkar vara inblandat i den fysiologiska regleringen av blodtrycket har det en skyddande roll mot utvecklingen av hypertoni. Det utövar sin verkan främst direkt på glatta muskelceller i kärlväggen, mest framträdande i mikrovaskulaturen, som är ansvarig för majoriteten av det perifera kärlmotståndet och därmed blodtrycket .
För övrigt förbättrade CGRP som gavs intravenöst till patienter med kongestiv hjärtsvikt myokardkontraktiliteten utan någon konsekvent förändring av artärtryck eller hjärtfrekvens . CGRP har positiva effekter på fysiologisk hjärthypertrofi och hjälper hjärtat att skilja fysiologiska, träningsinducerade från patologiska påfrestningar .
Det kan dessutom tänkas att CGRP spelar en viktig roll vid förmedling av ischemisk prekonditionering, det fenomen där en vävnad blir motståndskraftig mot de skadliga effekterna av långvarig ischemi. Capsaicin, som framkallar CGRP-frisättning från sensoriska nerver, rapporteras skydda mot hjärtmuskelskada genom ischemi-reperfusion i det isolerade perfunderade råtthjärtat . Förbehandling med CGRP i 5 minuter ger dessutom en betydande skyddseffekt på det ischemiska myokardiet, vilket framgår av den förbättrade postischemiska myokardfunktionen, den minskade förekomsten av ventrikulär arytmi och den minskade frisättningen av kreatinfosfatkinas . Vissa studier har också föreslagit att CGRP:s skyddande roll mot ischemi kan bero på inducerad vasodilatation . Vid ischemi i hjärnan kan det minska infarktzonens utbredning , medan det vid subarachnoidalblödning finns bevis för att CGRP skyddar mot cerebral vasospasm . CGRP kan också vara skyddande vid kronisk cerebrovaskulär sjukdom (som induceras av bilateral karotisstenos) och den efterföljande neuronala skadan och kognitiva försämringen .
Könsskillnader och CGRP:s patofysiologi
CGRP-plasmanivåerna är högre hos kvinnor än hos män . De kardiovaskulära fördelarna med CGRP, såsom vasodilaterande och hypotensiva effekter på artärerna och positiva inotropa effekter på myokardiet, påverkas starkt av fluktuationer i de kvinnliga könshormonnivåerna . Dessutom finns könshormonreceptorer i det trigeminovaskulära och kardiovaskulära systemet och därför är det troligt att det finns en interaktion mellan kvinnliga könshormoner och CGRP, men den exakta mekanismen är fortfarande inte helt klarlagd . I djurmodeller hade honor högre CGRP-nivåer i märgen och lägre uttryck av CLR-, RAMP1- och RCP-kodande mRNA i vävnader jämfört med hanar, vilket tyder på att syntes, uttryck eller frisättning av CGRP-receptorer i det trigeminovaskulära systemet kan regleras av fluktuerande kvinnliga könshormoner. Ett stort antal studier på djur och människor har visat att cykliska fluktuationer av äggstockshormoner (främst östrogen) modulerar CGRP både i det perifera och centrala nervsystemet . Det är därför rimligt att tro att framför allt kvinnor är känsliga för terapeutiska effekter av CGRP-blockad, men också för biverkningar. I klinisk praxis skulle det vara bra att veta om kvinnliga migränpatienter har en ytterligare högre kardiovaskulär risk om de ordineras monoklonala CGRP-antikroppar för behandling av migrän. Framtida studier bör bedöma eventuella könsskillnader när det gäller fördelar och nackdelar med läkemedel som verkar på CGRP och dess receptor.
Blockering av CGRP
Blockering av CGRP-systemet har erhållits med olika molekyler: CGRP-antagonister som inte är peptider och som även kallas ”gepants” (olcegepant, telcagepant, ubrogepant, atogepant), monoklonala antikroppar mot CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) och monoklonala antikroppar mot CGRP-receptorn (erenumab).
Gepanter har i kliniska prövningar visat sig vara effektiva för att lindra migrän och orsakar ingen direkt vasokonstriktion. Olkegepant måste dock administreras intravenöst på grund av dess låga orala biotillgänglighet . Uppmuntrad av effekten av att blockera CGRP för behandling av migrän utvecklades monoklonala antikroppar som kan blockera antingen CGRP eller dess receptor. CGRP-antikroppar har en långsammare verkan jämfört med CGRP-receptorantagonister, vilket stämmer överens med idén om en långsammare penetration i det interstitiella utrymmet i kärlens glatta muskelvävnad. Hämningen är tydlig en vecka efter dosering . Dessutom kan CGRP-antikroppar fånga upp CGRP i upp till 1,5 månader .
Kortsiktiga effekter av blockering av CGRP
Den kardiovaskulära säkerheten vid kortsiktig CGRP-blockering har undersökts i stor utsträckning för både CGRP-antagonister och för monoklonala antikroppar. I djurmodeller har flera studier av icke-peptidiska CGRP-R-antagonister (olcegepant) visat att kortvarig blockering av CGRP inte har några effekter på hemodynamiska parametrar, t.ex. hjärtfrekvens, blodtryck, hjärtminutvolym, kranskärlsflöde eller allvarlighetsgrad av ischemi, observerats hos olika djurarter . CGRP-antagonism är säker hos friska frivilliga; en studie visade att administrering av telcagepant i supra-terapeutisk dosering inte framkallade vasokonstriktion både i perifera och centrala kärlbäddar hos friska män . Dessutom påverkade detta läkemedel inte löpbandsträningstiden hos patienter med stabil angina pectoris.
Kliniska prövningar av enstaka doser av oral telcagepant för akut behandling av migrän visade att det inte förekom några kardiovaskulära biverkningar hos migränpatienter. Endast mindre biverkningar registrerades (muntorrhet, somnolens, yrsel, illamående, trötthet) .
Då halveringstiden för monoklonala antikroppar är längre (21-50 dagar) än för icke-peptidiska CGRP-antagonister, har blockeringen av CGRP en längre varaktighet. Hos råttor hämmar CGRP-blockerande antikroppar den neurogena vasodilatationen, vilket bekräftar dessa molekylers roll vid behandling av migrän, men ingen effekt på hjärtfrekvens och arteriellt blodtryck observerades . Liknande resultat uppnåddes med fremanezumab i apor, där effekten av enstaka eller flera (en gång i veckan i 14 veckor) injektioner på kardiovaskulära parametrar utvärderades. Inga meningsfulla förändringar av EKG-parametrar, hjärtfrekvens och systoliskt blodtryck observerades i båda situationerna . I en annan studie övervakades friska kvinnor över 40 år (medelålder 56 år) i 24 veckor efter administrering av en engångsdos fremanezumab i olika doser. Inga förändringar i EKG-parametrar, inte heller hjärtfrekvens eller blodtryck registrerades .
Säkerhets- och toleransdata från kliniska prövningar är uppmuntrande för de monoklonala anti-CGRP-antikropparna för behandling av både episodisk och kronisk migrän. Alla kliniska fas II- och fas III-prövningar som hittills genomförts för de fyra utvecklade monoklonala antikropparna har inte visat på några säkerhetsproblem när det gäller det kardiovaskulära systemet . Det bör noteras att de patienter som rekryterades till de kliniska prövningarna var unga (åldersspannet 18-65 år, med ett medelvärde på cirka 40 år), vanligtvis utan någon betydande kardiovaskulär sjukdom. Därför måste säkerhetsprofilen för denna klass av läkemedel hos högriskpatienter undersökas särskilt. En randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie genomfördes för att studera den kardiovaskulära effekten av erenumab hos patienter med stabil angina pectoris. I synnerhet utvärderade utredarna effekten av en dos av läkemedlet (iv-infusion av 140 mg) på ansträngningstiden under ett löpbandstest. Det fanns ingen minskning av löpbandstestet, så de drog slutsatsen att inhiberingen av CGRP-receptorn inte förvärrar myokardiell ischemi . En stor kritik mot denna studie gäller den valda populationen, som bestod av icke-migränare; uppgifter tyder på att migränare löper risk att drabbas av kardiovaskulära händelser . Säkerheten för monoklonala antikroppar mot CGRP hos migräniker kan således skilja sig från säkerheten hos den allmänna befolkningen. Dessutom var de flesta patienterna i den studien (80 %) män, medan migrän är vanligare hos kvinnor. Som tidigare diskuterats påverkar könshormoner CGRP:s aktivitet på den vaskulära tonen och kvinnliga migräniker löper ökad risk för hjärtinfarkt , vilket möjligen utsätter dem för en särskild känslighet för CGRP-blockad .
Långsiktiga effekter av blockering av CGRP
Förregistreringsstudier är för det mesta begränsade till högst 6 månader. Med tanke på CGRP:s roll i den kardiovaskulära fysiologin och i patofysiologin kan denna tidsram inte vara tillräcklig för att utesluta effekter av blockering på lång sikt. Det finns bara en enda publicerad artikel om en studie som var längre än 6 månader med användning av anti-CGRP-läkemedel . Interimsanalysen efter ett års öppen förlängning av en erenumab-studie (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) bland 383 försökspersoner som exponerats i median 575 dagar rapporterade ett dödsfall hos en 52-årig man med befintliga kardiovaskulära riskfaktorer (hypertoni, hyperkolesterolemi, fetma, familjeanamnes) och post mortem-bevis på allvarlig kranskärlsatroskleros och användning av sympathomimetika. Ett fall av övergående ansträngningsinducerad myokardischemi under ett löpbandstest förväxlades med sumatriptanintag 4 timmar före händelsen . Med tanke på förekomsten av förväxlingsfaktorer kan dessa biverkningar inte vara relaterade till behandlingen. En begränsning i studien är dock avsaknaden av en placebogrupp, vilket gör det svårt att skilja spontant uppkomna biverkningar från biverkningar som beror på erenumab.
I alla kort- och långtidsstudier som publicerats har utredarna inte observerat någon hypertensiv effekt av anti-CGRP-läkemedel, och inga negativa effekter har heller observerats när det gäller utveckling eller försämring av hjärtsvikt, även om den sistnämnda frågan inte specifikt togs upp, det fanns ingen specifik övervakning, och det är oklart om någon patient med hjärtsvikt behandlades. Dessutom kan tidsramen vara otillräcklig för att observera en klinisk effekt av organomvandling.
Med avseende på den cerebrovaskulära risken med anti-CGRP-läkemedel har inga säkerhetsproblem framkommit i alla hittills avslutade prövningar.