Rational för elektrisk stimulering av carotis baroreflex för hypertonibehandling
Kliniska studier som genomfördes på 1960-talet ifrågasatte konceptet att central återställning är en viktig mekanism som minskar undertryckandet av sympatikusaktivitet vid kroniska ökningar av det arteriella trycket. Under detta årtionde utformades olika medicintekniska produkter för att aktivera karotisbaroreflexen genom elektrisk stimulering av baroreceptoravferenter med avsikt att sänka det arteriella trycket hos patienter med svår hypertoni vars blodtryck inte kontrollerades tillräckligt med medicinering (Schwartz et al., 1967; Tuckman et al., 1968; Lohmeier et al., 2005a). Även om resultaten från dessa tidiga studier inte var lika rigorösa som dagens kliniska prövningar, tydde de på att långvarig elektrisk stimulering av baroreflexen i halspulsådern kroniskt skulle kunna dämpa svårighetsgraden av högt blodtryck. Trots dessa uppmuntrande resultat övergavs dock denna metod för behandling av högt blodtryck eftersom tekniken var för grov för att man skulle kunna uppnå tillförlitlig och långvarig aktivering av baroreflexen och kroniska blodtryckssänkande reaktioner, särskilt i avsaknad av negativa effekter, inklusive yttre muskel- och nervstimulering, smärta och dysfoni. Dessutom var detta också en tidpunkt då flera nya blodtryckssänkande läkemedel började bli tillgängliga för kliniker för behandling av hypertoni.
Sedan dessa tidiga studier för mer än 50 år sedan har en mängd olika läkemedelsklasser med olika verkan utvecklats för att behandla hypertoni. Med tanke på den bevisade framgången för farmakologisk behandling när det gäller att sänka blodtrycket och minska de associerade negativa kardiovaskulära effekterna av hypertoni, kan det tyckas ologiskt att intresset för aktivering av baroreflexen i karotis för behandling av hypertoni har återuppstått. I detta avseende har tre faktorer gett impulsen till att gå vidare med de pågående kliniska prövningarna med aktivering av baroreflexen i karotis för behandling av högt blodtryck. För det första är andelen patienter som uppnår adekvat blodtryckskontroll fortfarande oacceptabelt låg, trots tillgången till farmakologiska behandlingar (Chobanian et al., 2003; Calhoun et al., 2008). Även om misslyckandet med att uppnå adekvat blodtryckskontroll till stor del kan förklaras av underutnyttjande av adekvat läkemedelsbehandling och bristande följsamhet från patientens sida, är blodtrycket hos vissa patienter fortfarande okontrollerbart trots följsamhet till optimala läkemedelsregimer. Dessa patienter har resistent hypertoni (Chobanian et al., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun et al., 2008). Även om olika definitioner har använts, definieras resistent hypertoni i ett nyligen publicerat uttalande från American Heart Association på följande sätt: ”Blodtryck som förblir över målet trots samtidig användning av 3 blodtryckssänkande medel av olika läkemedelsklasser”. ”Helst ska ett av de 3 medlen vara ett diuretikum och alla medel ska förskrivas i optimala doser (Calhoun et al., 2008).” Även om den verkliga prevalensen av resistent hypertoni är okänd är den inte ovanlig. I en nyligen genomförd studie från en stor kohort (68 045 personer) av behandlade hypertensiva patienter från ett spanskt register för ambulatorisk blodtrycksmätning klassificerades ~ 8 % av patienterna som personer med äkta resistent hypertoni efter att ha eliminerat de personer som hade ”white-coat-effekten” (De la Sierra et al., 2011). Detta kan jämföras med den nuvarande bästa uppskattningen på 9 % prevalens av resistent hypertoni i USA (Persell, 2011). Det finns alltså ett behov hos dessa patienter av ett nytt behandlingsalternativ för att sänka blodtrycket, t.ex. baroreflexaktivering.
För det andra skulle nuvarande kliniska prövningar som utvärderar effekten och säkerheten av baroreflexaktiveringsterapi (BAT) för behandling av resistent hypertoni inte ha varit möjliga utan utvecklingen av modern apparatteknik för baroreflexaktivering. Som tidigare granskats mer ingående (Lohmeier et al., 2005a) har denna moderna teknik övervunnit de tekniska begränsningar som man stötte på i tidiga kliniska prövningar där man använde sig av elektrisk stimulering av baroreflexen i halspulsådern. Med det nuvarande tillvägagångssättet för aktivering av baroreflexen med Rheos-systemet (CVRx, Inc.) implanteras de stimulerande elektroderna i det perivaskulära utrymmet runt varje karotis sinus och inte runt karotis sinusnerven, som i vissa av de tidiga studierna. Detta eliminerar i huvudsak risken för skador på karotis sinusnerven och sannolikheten för aktivering av kemoreceptorafferenser i karotiskroppen som tillsammans med baroreceptorfibrerna finns i karotis sinusnerven. Genom att öka den sympatiska aktiviteten och andningsfrekvensen förväntas aktivering av kemoreceptoravferenter begränsa den terapeutiska effekten av baroreflexaktivering och förvirra tolkningen av baroreflexsvar. Dessutom har de problem som rapporterades i tidiga studier och som rörde yttre nerv- och muskelstimulering lösts genom tekniska framsteg när det gäller elektrodkonstruktion som möjliggör lokal stimulering av baroreceptorer i halspulsådern. En annan begränsning i de tidiga studierna var oförmågan att uppnå en konsekvent individualiserad kontroll av baroreflexaktiveringens nivå och egenskaper, eftersom den elektriska strömtillförseln till elektroderna antingen var fixerad internt eller att den externa kontrollen var opålitlig. Med det nuvarande Rheos-systemet är den internt implanterbara miniatyrpulsgeneratorn helt programmerbar externt genom radiofrekvenskontroll. Detta möjliggör kontrollerad strömtillförsel under hela dagen, inklusive möjligheten att tillhandahålla skräddarsydda dag- och nattmönster för baroreflexaktivering. En ytterligare önskvärd egenskap hos Rheos-systemet är att blodtrycksreaktionerna är dosberoende och lätt kontrollerbara. Slutligen garanterar denna anordningsbaserade metod för antihypertensiv behandling, på grund av implantatets natur, att patienten följer den.
För det tredje har nyligen genomförda långtidsexperimentella studier som utförts på kroniskt instrumenterade djur gett ett starkt fysiologiskt underlag för att fortsätta de nuvarande kliniska försöken för att utvärdera effekten av baroreflexaktivering för behandling av hypertoni (Lohmeier et al., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Fram till slutet av 1900-talet var dogmen, som främst byggde på akuta studier, att baroreflexen är oviktig vid långsiktig kontroll av det arteriella trycket eftersom den helt återställs till den rådande nivån på det arteriella trycket (Cowley, 1992). Runt sekelskiftet 1900 gjordes dock ett antal experimentella observationer på kroniskt instrumenterade djur som ifrågasatte detta paradigm. De mest betydelsefulla studierna visade att baroreflexmedierad undertryckning av njursympatisk nervaktivitet (RSNA) och åtföljande ökningar av njurarnas utsöndringsfunktion i experimentella modeller av hypertoni var ihållande (Carroll et al., 1984; Lohmeier et al., 2000, 2005c; Barrett et al., 2005; Malpas, 2010). Som diskuteras nedan är sådana ihållande neuralt förmedlade ökningar av njurarnas utsöndringsfunktion förenliga med hypotesen att den naturliga aktiveringen av baroreflexen är en långsiktig kompensationsmekanism som dämpar svårighetsgraden av hypertoni. Slutligen, och av större relevans för frågan om BAT, har flera prekliniska studier med Rheos-systemet visat på imponerande långsiktiga minskningar av det arteriella trycket under långvarig aktivering av baroreflexen (Lohmeier et al., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Resultat från nyligen genomförda kliniska prövningar och de experimentella studier som föregick och utökades under de kliniska prövningarna diskuteras nedan. De experimentella studierna är särskilt viktiga eftersom de ger en förståelse för de grundläggande mekanismer som inte bara förmedlar de kroniska blodtryckssänkande effekterna av baroreflexaktivering, utan även de kardiovaskulära reaktionerna på dämpning av det centrala sympatiska utflödet i allmänhet. Genom att belysa de förhållanden under vilka optimala blodtryckssvar på BAT kan uppnås är dessa studier dessutom värdefulla för att identifiera de patienter med resistent hypertoni som har störst sannolikhet att dra nytta av BAT.