Betablockerarnas roll vid kardiovaskulär sjukdom 2019 | Revista Española de Cardiología

INLEDNING

Få läkemedelsgrupper har studerats i så stor utsträckning som betablockerare hos patienter med olika kardiovaskulära tillstånd under årens lopp. Under de senaste tre decennierna har de revolutionerat kardiologin, och omfattande bevis bekräftar deras effektivitet i de fyra vanligaste grupperna av kardiovaskulära sjukdomar: hjärtsvikt (HF), hypertoni, arytmier och ischemisk hjärtsjukdom. Samtidigt upptäcker man fortfarande nya verkningsmekanismer för BBs, vilket bidrar till att bättre förklara orsakerna till deras tydliga fördelar.1 Dessa nya upptäckter utökar ytterligare de potentiella, men ännu oidentifierade tillämpningarna av BB i kliniska sammanhang.

Här presenterar vi de befintliga bevisen för fördelarna med BB i olika kliniska sammanhang, de verkningsmekanismer som ligger till grund för dessa fördelar och de nuvarande rekommendationerna.

BETA-BLOCKER I HJÄRTFALSLÖSNING

På grund av deras negativa inotropa egenskaper betraktades BB länge som absolut kontraindicerade hos patienter med HF. Fältet genomgick en konceptuell revolution när man ansåg att BBs, i motsats till den rådande uppfattningen, paradoxalt nog kunde vara fördelaktiga. Under 2000-talets första decennium visade sig dessa läkemedel ha mycket positiva effekter på patienter med HF. Sedan dess har de blivit en hörnsten i behandlingen av HF hos patienter med systolisk dysfunktion (minskad vänsterkammarens ejektionsfraktion , ≤ 40 %; även känd som reducerad ejektionsfraktion ). HF måste dock förstås i hela sitt spektrum, från asymtomatiska patienter som ändå löper risk att drabbas av HF – stadium A enligt American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)2 – till symtomatiska patienter med olika LVEF-intervall och även patienter som är inlagda på sjukhus eller som har svåra HF-symtom.

Hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion

Evidenserna visar entydigt att BB:er minskar risken för död hos patienter med HFrEF. Deras användning är allmänt erkänd i de senaste riktlinjerna för klinisk praxis från European Society of Cardiology (ESC).3Tabell 1 visar data från de viktigaste randomiserade studierna4-10 som stödjer användningen av BBs, liksom deras förmåga att minska de viktigaste endpoints. Även om metoprolol, bisoprolol och carvedilol förknippas med betydande positiva effekter, är sambandet inte lika konsekvent för bucindolol och nebivolol. I SENIORS-studien (ålder > 70 år, 64 % med rEF) förknippades nebivolol med en lägre risk för det sammansatta effektmåttet dödsfall och kardiovaskulär sjukhusvistelse, men inte för enbart dödsfall eller de andra effektmåtten.4 Bucindololol misslyckades med att minska dödligheten i BEST-studien, även om det minskade antalet sjukhusvistelser för HF.5 De tre BB med starkast bevis i denna population (metoprolol, bisoprolol och carvedilol) är förknippade med minskad sjukdomsprogression, vilket framgår av de lägre frekvenserna av direkt relaterad död (plötslig och HF) och sjukhusinläggningar för HF i de olika studierna.6-8

I COMET-studien, den enda studien som direkt jämförde två BBs – carvedilol vs metoprololtartrat – fann man lägre dödlighet med carvedilol; användningen av kortverkande metoprolol, i motsats till den formulering som användes i MERIT-HF-studien7 , kan dock till viss del förklara dessa skillnader9 . I en stor metaanalys baserad främst på BB med bevisad överlevnadsfördel hittades inga skillnader mellan de olika BB, som tillsammans minskade 12-månaders mortaliteten med 31 % utan interaktioner mellan behandling och undergrupp.11Figur 1 visar den relativa riskminskningen och antalet patienter som behövde behandlas vid 1 år för att minska de olika händelserna, baserat på metaanalysens resultat.11

Under de senaste åren har olika metaanalyser behandlat förhållandet mellan fördelarna med BB:er och hjärtfrekvens hos patienter med rEF. Sambandet mellan högre hjärtfrekvens och sämre prognos är väl etablerat. Trots detta visade en subanalys av HF-ACTION-studien att nyttan är större i närvaro av höga BB-doser, oavsett hjärtfrekvens12 . Å andra sidan har andra nyligen genomförda metaanalyser visat att den hjärtfrekvensminskningsrelaterade fördelen med BB endast uppnås hos patienter med sinusrytm eller är åtminstone lägre hos patienter med förmaksflimmer (AF).13 En delanalys av AF-CHF-studien visade dock att BB även förbättrade mortaliteten hos patienter med AF och rEF.14

En särskild fråga är patienter med asymtomatisk rEF. Hos dessa patienter förebygger BB teoretiskt sett de negativa ventrikulära remodelleringsprocesserna som främjar utvecklingen till symtomatisk HF. REVERT-studien, den enda studien som randomiserade asymtomatiska patienter i New York Heart Association (NYHA) stadium I och med rEF (stadium B enligt ACC/AHA),1 visade att metoprololsuccinat var förknippat med minskade volymer och ökad LVEF efter ett år.15 I CAPRICORN-studien (LVEF

40 % efter en infarkt) identifierades en mindre progression till symtomgivande stadier och förbättrad remodellering och ventrikelfunktion.16 I en observationsstudie minskade BB-användning episoder av symtomatisk HF med 60 %.17Hjärtsvikt med medelhög eller bevarad systolisk funktion

Prospektiva kliniska prövningar är sällsynta och har vanligen indirekta effektmått, t.ex. ekokardiografiska parametrar, eller små stickprovsstorlekar som endast tillåter en uppskattning av effekten på kliniska effektmått. En observationsstudie, baserad på propensity score-justering med en stor population av sjukhusvårdade patienter, och flera metaanalyser visar att BB kan minska mortaliteten hos patienter med en LVEF > 40 %.18 Nyligen visade en delstudie av TOPCAT-studien (LVEF > 45 %) att BB, särskilt hos patienter utan tidigare infarkt, var förknippade med ökade negativa kardiovaskulära händelser.19 Efter rekommendationen i de senaste europeiska riktlinjerna att betrakta patienter med medelhög LVEF (40-49 %) som en separat undergrupp, visade dock en enskild metaanalys som inkluderade LVEF för varje patient i de centrala kliniska prövningarna att patienter i sinusrytm faktiskt kunde dra nytta av BB-behandling när det gäller mortalitet20 .

Svår akut eller dekompenserad hjärtsvikt

För patienter som läggs in på sjukhus med rEF minskar fortsatt behandling med BB under intagningen risken för dödsfall med 40 %, medan initiering av BB-behandling hos BB-naiva patienter minskar risken med nästan 60 %.21 Däremot fördubblar man dödligheten om man avbryter behandlingen med BB under intagningen.22 I COPERNICUS-studien utvärderades patienter med svår HF (NYHA-klass III-IV och LVEF

25 %), inklusive inlagda eller dekompenserade patienter som tog intravenösa diuretika. Användningen av karvedilol minskade den totala risken för dödsfall med 35 %.7 Dessutom underlättade BB-initiering under sjukhusvistelse följsamheten till BB-behandling under uppföljning.23 I en annan delanalys av MERIT-HF-studien som inkluderade patienter med värre klinisk försämring (NYHA-klass III-IV och LVEF 25 %) var fördelen med metoprolol tydlig och ännu större.24BETA-BLOCKARE I HYPERTENSION

Vid jämförelse med placebo har BB inte visat sig minska dödligheten av alla orsaker eller kardiovaskulär dödlighet hos patienter med okomplicerad essentiell hypertoni.25-27 De kan dock minska de kardiovaskulära händelserna, främst stroke. Jämfört med diuretika minskar BB inte kardiovaskulära händelser och kan till och med vara förknippade med en högre incidens av stroke.28 Denna höga strokeincidens tycks vara förknippad med ålder, vilket ökar risken för BB hos dem som är äldre än 60 år.29 Jämfört med kalciumantagonister eller angiotensinkonverterande enzymhämmare/angiotensinreceptorblockerare är BBs förknippade med en ökad risk för stroke.26,27 Resultaten av användningen av BBs som förstahandsläkemedel vid behandling av hypertoni jämfört med andra läkemedelsgrupper visas i figur 2.

Om BB:s är en heterogen läkemedelsgrupp bör slutsatser som härleds från metaanalyser i allmänhet tas med försiktighet. Tabell 2 visar resultaten av de viktigaste kliniska prövningarna där man har analyserat de olika BBs roll vid behandling av hypertoni30 .-45

De nya europeiska riktlinjerna för hypertoni46 utesluter BBs som första linjens läkemedelsbehandling vid okomplicerad hypertoni.

BETA-BLOCKERS OCH KÄRTSKÄRTSARRHYTHMIAS

β1-receptorer utgör 80 % av de adrenerga receptorerna i hjärtat. Genom att blockera dessa receptorer motverkar BBs den proarytmiska effekten av sympatikusaktivitet på myokardiet.47 Den antiarytmiska effekten av BBs är å ena sidan ett resultat av dess direkta elektrofysiologiska verkan på hjärtat, som medieras på olika sätt: genom att sänka hjärtfrekvensen, minska den spontana aktiveringen av ektopiska pacemakers, bromsa ledningen av elektriska impulser eller öka den refraktära perioden hos den atrioventrikulära noden. Å andra sidan påverkas deras antiarytmiska egenskaper av andra mekanismer som, även om de inte har någon direkt elektrofysiologisk hjärtaktivitet, bidrar till att förebygga hjärtarytmier, via hämning av sympatikusaktiviteten, minskning av ischemi i myokardiet, effekt på baroreflexfunktionen och minskad mekanisk stress. Dessa effekter skiljer BB från andra antiarytmika, som utövar sin verkan genom direkt modulering av kardiomyocyternas jonkanaler. BBs har begränsade proarytmiska effekter och har därför en utmärkt effekt- och säkerhetsprofil.

Förmaksflimmer

BBs är förstahandsläkemedel för kontroll av hjärtfrekvensen i samband med förmaksflimmer hos patienter utan kontraindikationer.48 Även om behandling med frekvensreglering spelar en grundläggande roll i hanteringen av förmaksflimmer är sympatikusaktivitet relaterad till både initiering och underhåll av förmaksflimmer.49 Icke desto mindre är BBs roll i rytmkontroll sekundär, även om det är sant att metoprolol i en randomiserad studie jämfört med placebo minskade återkomsten av AF med 11 %.50 Dessutom kan BBs hos patienter med HF eller akut hjärtinfarkt (AMI) minska förekomsten av AF.51

Ventrikulära arytmier

BB är särskilt användbara för kontroll av ventrikulära arytmier relaterade till sympatikusaktivitet, t.ex. perioperativa arytmier och sådana som är förknippade med stress, AMI och HF.52 De förebygger plötslig hjärtdöd genom att reducera maligna ventrikulära arytmier i olika sammanhang, främst under akuta ischemiska förhållanden, systolisk dysfunktion och kanalsjukdom. Vid AMI ökar BBs tröskeln för ventrikelflimmer under akut ischemi.53,54 I en mer stabil fas är de särskilt användbara för att förebygga ärrrelaterade ventrikulära arytmier efter en bekräftad AMI, som i allmänhet uppträder som ihållande monomorfisk ventrikulär takykardi. Hos patienter med rEF har man påvisat en absolut minskning av plötslig hjärtdödsfrekvensen på cirka 2 % till 3 % (∼40 % relativ minskning jämfört med placebo).55 Hos patienter med kanalopatier, särskilt de med långt QT-syndrom och katekolaminerga ventrikulära takykardier, är BB:er det läkemedel som är det bästa valet. I detta sammanhang visade en retrospektiv studie av 233 patienter med långt QT-syndrom och en historia av synkope en markant minskning av mortaliteten med BBs jämfört med placebo.56 För patienter med katekolaminerga polymorfa ventrikulära takykardi är BBs det läkemedel som är det bästa valet, särskilt nadolol.57 De kliniska situationer med bevisad nytta av BB för att förebygga plötslig hjärtdöd på grund av ventrikulära arytmier visas i figur 3.

BETA-BLOCKERS IN ISCHEMISK HJÄRTSjukdom

BBs har använts i flera decennier för att hantera ischemisk hjärtsjukdom i sammanhang som under AMI (intravenös administrering), vid kronisk administrering efter AMI eller hos patienter med kranskärlssjukdom utan tidigare AMI. Flera studier i preperfusionstiden undersökte den gynnsamma effekten av BB i samband med AMI och visade en tydlig minskning av långtidsmortaliteten.58

Intravenösa betablockerare i den akuta fasen av infarkt

Under förloppet av AMI uppträder katekolaminmedierad sympatikusaktivitet som svar på smärta, ångest och minskad hjärtminutvolym. Denna ökning av den sympatiska tonen har negativa konsekvenser, t.ex. ett förhöjt syrebehov i myokardiet som påskyndar myokardienekros och en sänkt tröskel för ventrikelflimmer som ökar risken för plötslig hjärtdöd. Den ökade sympatiska aktiviteten aktiverar också olika typer av cirkulerande celler, t.ex. trombocyter och neutrofiler. De sistnämnda bidrar i hög grad till det fenomen som kallas reperfusionsskada.59

De flesta prövningar som genomfördes under preperfusionstiden jämförde användningen av intravenösa BB omedelbart efter AMI-diagnosen följt av orala BB jämfört med placebo.58 Den tidiga inledningen av intravenösa BB undersöktes som en intervention som kan begränsa nekrosens omfattning, men resultaten var inte entydiga. I avsaknad av reperfusion är det svårt att finna en fördel med att begränsa nekrosens omfattning. Under den farmakologiska reperfusionstiden (fibrinolys) var intravenös atenolol ineffektivt för att minska infarktstorleken i en randomiserad studie.60 En annan icke-randomiserad studie visade dock att intravenös metoprolol var förknippat med en mindre infarktstorlek.61 Den första kliniska studien av denna fråga hos patienter som reperfunderats med primär angioplastik var METOCARD-CNIC-studien, som genomfördes i Spanien.62 I denna studie var metoprololadministration förknippad med mindre infarktstorlek53 och högre LVEF på lång sikt.63 En annan efterföljande studie, EARLY-BAMI-studien, lyckades inte bekräfta de kardioprotektiva effekterna av tidig metoprololadministration hos patienter med AMI som genomgick primär angioplastik.64 Diskrepansen mellan de två studierna verkar bero på tidpunkten för metoprololadministrationen (mycket tidigare i METOCARD-CNIC) eftersom den kardioprotektiva effekten är större ju längre tid som förflyter mellan den intravenösa metoprololadministrationen och reperfusionen.65 Den mekanism som ligger till grund för metoprolols förmåga att minska infarktstorleken när det administreras intravenöst tidigt före reperfusion verkar innefatta en direkt effekt på cirkulerande neutrofiler och deras aggregering med trombocyter, vilket resulterar i minskad reperfusionsskada och minskad mikrovaskulär obstruktion.66

Den tidiga användningen av intravenösa BBs vid AMI har ifrågasatts på grund av dess potentiella förmåga att öka förekomsten av kardiogen chock. Denna oro grundar sig på resultaten från COMMIT-studien.54 I denna studie var tidig administrering av metoprolol till patienter med AMI förknippad med en signifikant minskning av ventrikelflimmer, men en ökning av chock. COMMIT-populationen omfattade dock patienter med avancerad sjukdom. Dessutom genomgick hälften inte någon reperfusion. Dessutom hade patienter som utvecklade kardiogen chock tydliga tecken på akut HF tillsammans med takykardi och hypotoni. Däremot visade en metaanalys som inkluderade alla försök med tidig administrering av intravenösa BBs, som uppgick till mer än 73 000 patienter, att denna strategi är säker om den tillämpas på patienter utan tecken på HF och att den också avsevärt minskar frekvensen av ventrikelflimmer67 .

Med utgångspunkt i de nya prövningar som utförts på patienter som genomgått primär angioplastik rekommenderar ESC:s riktlinjer för behandling av patienter med ST-segmenthöjning vid AMI tidig användning av intravenösa BB (klass IIa A) i avsaknad av tecken på HF eller systolisk hypotoni (

mmHg).68Betablockerare som underhållsbehandling efter infarkt

Användningen av BB efter AMI undersöktes uttömmande under tiden före perfusion.58 Bortsett från COMMIT-studien54 , med en uppföljning på endast en månad, är CAPRICORN-studien den enda kliniska studien som undersökt betydelsen av orala underhålls-BB:er efter AMI.16 I denna studie randomiserades 1950 post-AMI-patienter med LVEF ≤ 40 % till carvedilol eller placebo. Användning av BB var förknippad med en minskning av den totala dödligheten.16 Eftersom många av de studier som fokuserar på HFrEF (tabell 1) inkluderade patienter efter AMI, anses det etablerat att alla patienter som har haft en AMI med en LVEF ≤ 40 % har en indikation för BBs. Det saknas dock bevis för fördelarna med BBs för post-AMI-patienter med en LVEF> 40 %. Ett flertal observationsstudier har försökt belysa denna fråga, men alla har stora begränsningar och ger därför inte definitiv information (en aspekt som granskats av Ibáñez et al.1).

Med tanke på allt ovanstående rekommenderar ESC:s riktlinjer för klinisk praxis för patienter med AMI starkt (klass IA) användning av BB när LVEF är ≤ 40 %, oavsett om patienterna har ST-segmenthöjning eller inte ST-segmenthöjning vid AMI. Rekommendationen för patienter som har haft en AMI med en LVEF> 40 % är dock svagare.1

Figur 4 visar de kliniska situationerna med bevisad nytta av BB i samband med AMI.

På grund av denna brist på evidens för en så viktig aspekt av den dagliga kliniska vården pågår tre stora pragmatiska kliniska prövningar i Europa för att utforska BB:s roll hos patienter utan nedsatt LVEF som har haft en AMI. Den kliniska studien REBOOT (NCT03596385), som leds av det nationella centret för kardiovaskulär forskning (CNIC) i Spanien, omfattar deltagande av mer än 70 spanska och italienska centra. Omkring 8500 patienter med LVEF> 40 % efter AMI kommer att ingå i denna stora spanska studie. Dessutom pågår prövningarna REDUCE-SWEDEHEART (NCT03278509) och BETAMI (NCT03646357) i Sverige respektive Norge, vars upplägg liknar REBOOT. Dessa stora kliniska prövningar kommer att ha en tydlig inverkan på den kliniska praktiken i denna miljö.

Tabell 3 sammanfattar resultaten av de olika kliniska prövningar16,53,54,60,64,69-72 som har analyserat BB:s roll, antingen i den akuta fasen av AMI eller i underhållsperioden efter den akuta händelsen.