B-globin genfamiljen

Den mänskliga arvsmassan består av cirka 3 miljarder baspar. Fram till nyligen hade forskare förutspått att denna stora mängd DNA skulle koda för nästan 100 000 olika gener, men nu när sekvenseringen av hela det mänskliga genomet är nästan klar har den siffran sjunkit till endast 30 000 gener. I själva verket har en noggrann analys av genomet visat att långt över 90 procent av genomet består av icke-funktionellt DNA.

Av det återstående funktionella DNA:t finns 25-50 procent av de gener som kodar för proteiner endast en gång i det haploida genomet och är kända som solitära gener. Ofta innehåller det DNA som omger en viss gen sekvenser som är nära, men inte identiska, kopior av genen. Dessa flera kopior tros vara resultatet av duplicering och divergens. Detta är den process genom vilken en enskild gen först dupliceras och sedan utsätts för ett selektivt tryck för att mutera till en gen som liknar, men inte är identisk, i sekvens med sin förfäders gen. Ett exempel på denna process är utvecklingen av genfamiljen betaglobin. Efter att globinfamiljens gener från olika arter sekvenserats utvecklades ett evolutionärt träd som förutsäger utvecklingen av globinfamiljens gener. Ett föreslaget träd visas nedan och illustrerar genernas divergens från leghemoglobin hos växter till hemoglobin och myoglobin hos djur. Vid varje förgreningspunkt har genen duplicerats och muterar sedan till en ny, men likadan gen. Vid någon tidpunkt i historien genomgick till exempel den gemensamma förfädersgenen först en duplikation. De två kopior som blev resultatet muterade sedan på olika sätt; en bildade benhemoglobin en annan bildade insektshämoglobin.

Figur 1: Diagram över globinfamiljeträdet (Lodish et.al.,2000)

En uppsättning dubblade gener som kodar för proteiner med likartade men icke-identiska aminosyresekvenser kallas för en genfamilj (Lodish et.al., 2000). Många olika genfamiljer har identifierats med olika funktioner. Till exempel kräver bildandet av en funktionell hemoglobinmolekyl användning av produkter från två sådana genfamiljer genom att kombinera två polypeptider från b -globinfamiljen med två polypeptider från a -globinfamiljen och fyra små hemgrupper. Den genfamilj för betaglobin som finns på kromosom 11 visas i figuren nedan och består av fem funktionella gener (blå rutor) och två pseudogener (diagonala linjer).

Figur 2: Genfamiljen för betaglobin på kromosom 11 (Lodish et.al., 2000)

Alla hemoglobiner som kodas av dessa olika gener har till uppgift att transportera syre i blodet, men varje gen uppvisar specifika variationer i funktionen. Exempelvis uttrycks epsilonglobingenen normalt i den embryonala gulesäcken medan Ag- och Gg-generna endast uttrycks under fosterutvecklingen. Dessa hemoglobinproteiner har en högre bindningsaffinitet för syre än de vuxna hemoglobiner som kodas av b- och d-generna. Denna ökade bindning gör att fostret framgångsrikt kan utvinna syre ur blodet utan att konkurrera med modern. Vuxet hemoglobin har en lägre syreaffinitet vilket gör att syre bättre frigörs till vävnad, särskilt muskler.

Två regioner i globin-genfamiljen innehåller icke-funktionella sekvenser som kallas pseudogener (diagonalt linjerade rutor). Dessa gener liknar sina funktionella globingens motsvarigheter men transkriberas inte längre till mRNA på grund av förändringar i sekvensen som har skett under deras utveckling.

Även en liten förändring i en av de gener som kodar för en underenhet av hemoglobinmolekylen kan få katastrofala följder. Detta laboratorium kommer att fokusera på två sjukdomar som beror på olika mutationer i betaglobingenen.