Aredia

KLINISK FARMACOLOGI

Den huvudsakliga farmakologiska effekten av Aredia är hämning av benresorption. Även om mekanismen för den antiresorptiva verkan inte är helt klarlagd, antas flera faktorer bidra till denna verkan. Aredia adsorberar till kalciumfosfatkristaller (hydroxyapatit) i benet och kan direkt blockera upplösningen av denna mineralkomponent i benet. In vitro-studier tyder också på att hämning av osteoklasternas aktivitet bidrar till att hämma benresorptionen. I djurstudier, vid doser som rekommenderas för behandling av hyperkalcemi, hämmar Aredia benresorptionen uppenbarligen utan att hämma benbildning och mineralisering. Av relevans för behandlingen av hyperkalcemi vid malignitet är fyndet att Aredia hämmar den accelererade benresorptionen som är resultatet av osteoklasthyperaktivitet inducerad av olika tumörer i djurstudier.

Farmakokinetik

Cancerpatienter (n=24) som hade minimal eller ingen benpåverkan gavs en intravenös infusion av 30, 60 eller 90 mg Aredia under 4 timmar och 90 mg Aredia under 24 timmar (tabell 1).

Distribution

Den genomsnittliga ± SD kroppsretentionen av pamidronat beräknades till 54 ± 16 % av dosen under 120 timmar.

Metabolism

Pamidronat metaboliseras inte och elimineras uteslutande genom renal utsöndring.

Utsöndring

Efter administrering av 30, 60 och 90 mg Aredia under 4 timmar och 90 mg Aredia under 24 timmar utsöndrades ett totalt medelvärde ± SD på 46 ± 16 % av läkemedlet oförändrat i urinen inom 120 timmar. Den kumulativa urinutsöndringen var linjärt relaterad till dosen. Den genomsnittliga ± SD elimineringshalveringstiden är 28 ± 7 timmar. Medel ± SD total och renal clearance av pamidronat var 107 ± 50 ml/min respektive 49 ± 28 ml/min. Elimineringshastigheten från ben har inte bestämts.

Särskilda populationer

Det finns inga tillgängliga data om effekterna av ålder, kön eller ras på farmakokinetiken för pamidronat.

Pediatrisk

Pamidronat är inte märkt för användning i den pediatriska populationen.

Njurinsufficiens

Farmakokinetiken för pamidronat studerades hos cancerpatienter (n=19) med normal och varierande grad av njurinsufficiens. Varje patient fick en engångsdos på 90 mg Aredia som infunderades under 4 timmar. Njurclearance av pamidronat hos patienterna visade sig korrelera nära med kreatininclearance (se figur 1). En trend mot en lägre andel läkemedel som utsöndras oförändrat i urinen observerades hos njurskadade patienter. Noterade biverkningar visade sig inte vara relaterade till förändringar i njurclearance av pamidronat. Med tanke på den rekommenderade dosen, 90 mg som infunderas under 4 timmar, förväntas inte överdriven ackumulering av pamidronat hos njurskadade patienter om Aredia administreras månadsvis.

Figur 1: Pamidronats njurclearance som en funktion av kreatininclearance hos patienter med normal och nedsatt njurfunktion. Linjerna är den genomsnittliga prediktionslinjen och 95 % konfidensintervall.

Hepatisk insufficiens

Farmakokinetiken för pamidronat undersöktes hos manliga cancerpatienter som löpte risk att drabbas av benmetastaser och som hade normal leverfunktion (n=6) och lindrig till måttlig leverdysfunktion (n=7). Varje patient fick en engångsdos på 90 mg Aredia som infunderades under 4 timmar. Även om det fanns en statistiskt signifikant skillnad i farmakokinetiken mellan patienter med normal och nedsatt leverfunktion ansågs skillnaden inte vara kliniskt relevant. Patienter med nedsatt leverfunktion uppvisade högre medelvärden för AUC (53 %) och Cmax (29 %) och minskade värden för plasmaclearance (33 %). Pamidronat eliminerades dock fortfarande snabbt från plasma. Läkemedelsnivåerna var inte påvisbara hos patienterna 12 till 36 timmar efter läkemedelsinfusionen. Eftersom Aredia administreras månadsvis förväntas inte läkemedelsackumulering. Inga förändringar i Aredias doseringsschema rekommenderas för patienter med lätt till måttligt onormal leverfunktion. Aredia har inte studerats hos patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning.

Läkemedelsinteraktioner

Det finns inga farmakokinetiska data från människa för läkemedelsinteraktioner med Aredia.

Tabell 1: Medelvärde (SD, CV%) farmakokinetiska parametrar för pamidronat hos cancerpatienter (n=6 för varje grupp)

Dos (infusionshastighet)	Maximal koncentration (µg/mL)	Procent av dosen utsöndras i urin	Total clearance (mL/min)	Renal clearance (mL/min)
30 mg (4 timmar)	0.73 (0.14, 19.1%)	43.9 (14.0,31.9%)	136 (44, 32.4%)	58 (27, 46.5%)
60 mg (4 timmar)	1,44 (0,57, 39,6%)	47,4 (47,4, 54,4%)	88 (56, 63,6%)	42 (28, 66.7%)
90 mg (4 timmar)	2,61 (0,74, 28,3%)	45,3 (25,8, 56,9%)	103 (37, 35,9%)	44 (16, 36.4%)
90 mg (24 timmar)	1,38 (1,97, 142,7%)	47,5 (10,2,21,5%)	101 (58, 57,4%)	52 (42, 80.8%)

Efter intravenös administrering av radiomärkt pamidronat till råttor adsorberades cirka 50-60% av föreningen snabbt av benet och eliminerades långsamt från kroppen via njurarna. Hos råttor som fick 10 mg/kg bolusinjektioner av radiomärkt Aredia hittades cirka 30 % av föreningen i levern kort efter administrering och omfördelades sedan till benet eller eliminerades via njurarna under 24-48 timmar. Studier på råttor som injicerats med radioaktivt märkt Aredia visade att föreningen snabbt försvann från cirkulationen och huvudsakligen togs upp av ben, lever, mjälte, tänder och luftrörsbrosk. Radioaktiviteten eliminerades från de flesta mjuka vävnader inom 1-4 dagar, var påvisbar i lever och mjälte i 1 respektive 3 månader och förblev hög i ben, luftstrupe och tänder i 6 månader efter dosering. Upptag i ben skedde företrädesvis i områden med hög benomsättning. Den terminala fasen av elimineringshalveringstiden i ben uppskattades till cirka 300 dagar.

Farmakodynamik

Serumfosfatnivåerna har noterats sjunka efter administrering av Aredia, förmodligen på grund av minskad frisättning av fosfat från benet och ökad njurutskiljning när nivåerna av bisköldkörtelhormon, som vanligen är undertryckta vid hyperkalcemi i samband med malignitet, återgår mot det normala. Fosfatbehandling administrerades hos 30 % av patienterna som svar på en minskning av serumfosfatnivåerna. Fosfatnivåerna återgick vanligen mot det normala inom 7-10 dagar.

Urinärt kalcium/kreatinin- och urinhydroxyprolin/kreatinin-förhållande minskar och återgår vanligen till inom eller under det normala efter behandling med Aredia. Dessa förändringar inträffar inom den första veckan efter behandlingen, liksom minskningar av serumkalciumnivåerna, och är förenliga med en antiresorptiv farmakologisk verkan.

Hyperkalcemi vid malignitet

Osteoklastisk hyperaktivitet som resulterar i överdriven benresorption är den underliggande patofysiologiska störningen vid metastaserad bensjukdom och hyperkalcemi vid malignitet. Överdriven frisättning av kalcium i blodet när benet resorberas resulterar i polyuri och gastrointestinala störningar, med progressiv dehydrering och minskad glomerulär filtrationshastighet. Detta leder i sin tur till ökad renal resorption av kalcium, vilket sätter igång en cykel av förvärrad systemisk hyperkalcemi. Korrigering av överdriven benresorption och adekvat vätskeadministrering för att korrigera volymunderskott är därför viktiga för hanteringen av hyperkalcemi.

De flesta fall av hyperkalcemi i samband med malignitet inträffar hos patienter som har bröstcancer, skivepitelcelltumörer i lungan eller huvudet och halsen, njurcellscancer och vissa hematologiska maligniteter, såsom multipelt myelom och vissa typer av lymfom. Några mindre vanliga maligniteter, däribland tumörer som producerar vasoaktiv intestinalpeptid och kolangiokarcinom, har en hög incidens av hyperkalcemi som en metabolisk komplikation. Patienter som har hyperkalcemi till följd av malignitet kan i allmänhet delas in i två grupper, beroende på vilken patofysiologisk mekanism som är inblandad.

I humoral hyperkalcemi aktiveras osteoklasterna och benresorptionen stimuleras av faktorer som till exempel parathormonrelaterat protein, som utarbetas av tumören och cirkulerar systemiskt. Humoral hyperkalcemi förekommer vanligen vid maligniteter med skivepitelceller i lungan eller huvud och hals eller vid genitourinära tumörer som njurcellscancer eller äggstockscancer. Skelettmetastaser kan saknas eller vara minimala hos dessa patienter.

Extensiv invasion av benet av tumörceller kan också resultera i hyperkalcemi på grund av lokala tumörprodukter som stimulerar benresorptionen av osteoklaster. Tumörer som vanligen förknippas med lokalt medierad hyperkalcemi är bland annat bröstcancer och multipelt myelom.

De totala serumkalciumnivåerna hos patienter som har hyperkalcemi till följd av malignitet återspeglar kanske inte hyperkalcemiens allvarlighetsgrad, eftersom samtidig hypoalbuminemi är vanligt förekommande. Idealiskt sett bör joniserade kalciumnivåer användas för att diagnostisera och följa hyperkalcemiska tillstånd; dessa är dock inte allmänt eller snabbt tillgängliga i många kliniska situationer. Därför används ofta justering av det totala serumkalciumvärdet för skillnader i albuminnivåer i stället för mätning av joniserat kalcium; flera nomogram används för denna typ av beräkning (se DOSERING OCH ADMINISTRATION).

Kliniska prövningar

I en dubbelblind klinisk prövning rekryterades 52 patienter som hade hyperkalcemi till följd av malignitet för att få 30 mg, 60 mg eller 90 mg Aredia som en enda intravenös 24-timmarsinfusion om deras korrigerade serumkalciumnivåer var ≥ 12.0 mg/dL efter 48 timmars saltvattenhydrering.

Det genomsnittliga baslinjekorrigerade serumkalciumet för 30 mg-, 60 mg- och 90 mg-grupperna var 13,8 mg/dL, 13,8 mg/dL respektive 13,3 mg/dL.

Majoriteten av patienterna (64 %) hade en sänkning av albuminkorrigerade serumkalciumnivåer senast 24 timmar efter behandlingsstart. De genomsnittliga albuminkorrigerade serumkalciumnivåerna dag 2-7 efter inledd behandling med Aredia var signifikant sänkta från baslinjen i alla tre doseringsgrupperna. Som ett resultat av detta hade 40 %, 61 % och 100 % av patienterna som fick 30 mg, 60 mg respektive 90 mg Aredia 7 dagar efter inledd behandling med Aredia normala korrigerade serumkalciumnivåer. Många patienter (33 %-53 %) i doseringsgrupperna 60 mg och 90 mg fortsatte att ha normalkorrigerade serumkalciumnivåer, eller ett partiellt svar ( ≥ 15 % minskning av korrigerat serumkalcium från baslinjen), vid dag 14.

I en andra dubbelblind, kontrollerad klinisk studie, 65 cancerpatienter som hade korrigerade serumkalciumnivåer på ≥ 12.0 mg/dL efter minst 24 timmars saltvattenhydrering randomiserades till att få antingen 60 mg Aredia som en enda 24-timmars intravenös infusion eller 7,5 mg/kg etidronat-dinatrium som en 2 timmars intravenös infusion dagligen i 3 dagar. Trettio patienter randomiserades till att få Aredia och 35 till att få etidronatdisodium.

Det genomsnittliga baslinjekorrigerade serumkalciumet för Aredia-grupperna med 60 mg Aredia och etidronatdisodium var 14.6 mg/dL respektive 13,8 mg/dL.

För dag 7 hade 70 % av patienterna i Aredia-gruppen och 41 % av patienterna i etidronatdiskodiumgruppen normala korrigerade serumkalciumnivåer (P < 0,05). När partiella responders ( ≥ 15 % minskning av serumkalcium från baslinjen) också inkluderades var svarsfrekvensen 97 % för Aredia-gruppen och 65 % för etidronatdiskodiumgruppen (P < 0,01). Medelkorrigerat serumkalcium för Aredia- och etidronatdiskodiumgrupperna minskade från utgångsvärdena till 10,4 respektive 11,2 mg/dL på dag 7. Vid dag 14 hade 43 % av patienterna i Aredia-gruppen och 18 % av patienterna i etidronatdiskodiumgruppen fortfarande normalkorrigerade serumkalciumnivåer, eller upprätthållande av ett partiellt svar. För respondenter i Aredia- och etidronatdiskodiumgrupperna var medianvaraktigheten av responsen likartad (7 respektive 5 dagar). Tidsförloppet för effekten på korrigerat serumkalcium sammanfattas i följande tabell.

Förändring i korrigerat serumkalcium efter tid från behandlingsstart

Tid (tim)	Medelförändring från baslinjen i korrigerat serumkalcium (mg/dL)
	Aredia®	Etidronatdiskodium	P-Värde1
Baseline	14.6	13.8
24	-0.3	-0.5
48	-1.5	-1.1
72	-2.6	-2.0
96	-3.5	-2.0	< 0.01
168	-4.1	-2.5	< 0.01
1 Jämförelse mellan behandlingsgrupper

I en tredje multicenter, randomiserad, parallell dubbelblind studie, rekryterades en grupp med 69 cancerpatienter med hyperkalcemi för att få 60 mg Aredia som en 4- eller 24-timmarsinfusion, vilket jämfördes med en grupp som behandlades med saltlösning. Patienter som hade en korrigerad serumkalciumnivå på ≥ 12,0 mg/dL efter 24 timmars saltvattenhydrering var berättigade till denna studie.

De genomsnittliga baslinjekorrigerade serumkalciumnivåerna för Aredia 60 mg 4 timmars infusion, Aredia 60 mg 24 timmars infusion och saltvatteninfusion var 14.2 mg/dL, 13,7 mg/dL respektive 13,7 mg/dL.

För dag 7 efter behandlingsstart hade 78 %, 61 % och 22 % av patienterna normala korrigerade serumkalciumnivåer för 60-mg 4-timmarsinfusion, 60-mg 24-timmarsinfusion respektive saltvatteninfusion. Vid dag 14 hade 39 % av patienterna i Aredia 60-mg 4 timmars infusionsgrupp och 26 % av patienterna i Aredia 60-mg 24-timmars infusionsgrupp normala korrigerade serumkalciumnivåer eller upprätthållande av ett partiellt svar.

För responders var medianlängden för kompletta svar 4 dagar och 6 dagar.5 dagar för Aredia 60 mg 4 timmars infusion respektive Aredia 60 mg 24 timmars infusion.

I alla tre studierna hade patienter som behandlades med Aredia liknande svarsfrekvenser i närvaro eller frånvaro av benmetastaser. Samtidig administrering av furosemid påverkade inte svarsfrekvensen.

Trettiotvå patienter som hade återkommande eller refraktär hyperkalcemi till följd av malignitet fick en andra behandling med 60 mg Aredia över en 4- eller 24-timmarsperiod. Av dessa visade 41 % ett fullständigt svar och 16 % ett partiellt svar på återbehandlingen, och dessa responders hade cirka 3 mg/dL minskning av medelkorrigerade serumkalciumnivåer 7 dagar efter återbehandlingen.

I en fjärde multicenter, randomiserad, dubbelblind studie fick 103 patienter med cancer och hyperkalcemi (korrigerat serumkalcium ≥ 12,0 mg/dL) 90 mg Aredia som en 2 timmars infusion. Det genomsnittliga korrigerade serumkalciumet vid baslinjen var 14,0 mg/dL. Patienterna behövde inte få intravenös hydrering före läkemedelsadministrering, men alla försökspersoner fick minst 500 ml intravenös saltvattenhydrering samtidigt med pamidronatinfusionen. Vid dag 10 efter läkemedelsinfusionen hade 70 % av patienterna normala korrigerade serumkalciumnivåer ( < 10,8 mg/dL).

Pagets sjukdom

Pagets bensjukdom (osteitis deformans) är en idiopatisk sjukdom som kännetecknas av kroniska, fokala områden av bennedbrytning som kompliceras av samtidig överdriven bennyreparation och som drabbar ett eller flera ben. Dessa förändringar resulterar i förtjockade men försvagade ben som kan brista eller böjas vid påfrestningar. Tecken och symtom kan vara bensmärta, deformitet, frakturer, neurologiska störningar till följd av att kranial- och ryggmärgsnerverna är instängda och att ryggmärgen och hjärnstammen komprimeras, ökad hjärtminutvolym till det drabbade benet, ökade nivåer av alkaliskt fosfatas i serum (vilket avspeglar en ökad benbildning) och/eller utsöndring av hydroxiprolin i urinen (vilket avspeglar en ökad benresorption).

Kliniska prövningar

I en dubbelblind klinisk prövning rekryterades 64 patienter med måttlig till svår Paget’s sjukdom i benet för att få 5 mg, 15 mg eller 30 mg Aredia som en enda 4 timmars infusion på 3 på varandra följande dagar, för totala doser av 15 mg, 45 mg och 90 mg Aredia.

De genomsnittliga baslinjenivåerna av alkaliskt fosfatas i serum var 1 409 U/L, 983 U/L och 1 085 U/L, och de genomsnittliga baslinjenivåerna av hydroxiprolin/kreatinin i urinen var 0,25, 0,19 och 0,19 för 15-mg-, 45-mg- respektive 90-mg-grupperna.

Aredias effekter på alkaliskt fosfatas i serum (SAP) och förhållandet hydroxiprolin/kreatinin i urin (UOHP/C) sammanfattas i följande tabell.

Procent av patienterna med signifikanta % minskningar av SAP och UOHP/C

SAP				UOHP/C
%. Minskning	15 mg	45 mg	90 mg	15 mg	45 mg	90 mg
≥ 50	26	33	60	15	47	72
≥ 30	40	65	83	35	57	85

Medianen för de maximala procentuella minskningarna från baslinjen av alkalisk fosfatas i serum och hydroxiprolin/kreatinin i urin var 25 %, 41 % och 57 % respektive 25 %, 47 % och 61 % för 15-mg-, 45-mg- och 90-mg-grupperna. Mediantiden till respons ( ≥ 50 % minskning) för alkalisk fosfatas i serum var cirka 1 månad för 90-mg-gruppen, och responsvaraktigheten varierade från 1 till 372 dagar.

Ingen statistiskt signifikanta skillnader mellan behandlingsgrupperna eller statistiskt signifikanta förändringar från baslinjen observerades för benvärkssvaret, rörligheten och den globala utvärderingen i 45-mg- och 90-mg-grupperna. Förbättring av radiologiska lesioner inträffade hos vissa patienter i 90-mg-gruppen.

Tjugofem patienter som hade Pagets sjukdom behandlades med 90 mg Aredia. Av dessa hade 44 % en ≥ 50 % minskning av alkaliskt fosfatas i serum från baslinjen efter behandlingen, och 39 % hade en ≥ 50 % minskning av förhållandet hydroxiprolin/kreatinin i urinen från baslinjen efter behandlingen.

Osteolytiska benmetastaser av bröstcancer och osteolytiska lesioner av multipelt myelom

Osteolytiska benmetastaser förekommer vanligen hos patienter med multipelt myelom eller bröstcancer. Dessa cancerformer uppvisar ett fenomen som kallas osteotropism, vilket innebär att de har en extraordinär affinitet för ben. Fördelningen av osteolytiska benmetastaser i dessa cancerformer är övervägande i det axiella skelettet, särskilt ryggraden, bäckenet och revbenen, snarare än i det appendiculära skelettet, även om lesioner i proximala femur och humerus inte är ovanliga. Denna fördelning liknar den röda benmärgen där ett långsamt blodflöde möjligen underlättar fastsättningen av metastatiska celler. Förhållandet mellan yta och volym i trabekulärt ben är mycket högre än i kortikalt ben, och därför tenderar sjukdomsprocesser att uppträda mer blomstrande i trabekulärt ben än på platser med kortikal vävnad.

Dessa benförändringar kan resultera i att patienterna har bevis på osteolytisk skelettdestruktion som leder till allvarlig benskörhet som kräver antingen strålbehandling eller narkotiska smärtstillande medel (eller både och) för symtomlindring. Dessa förändringar orsakar också patologiska benfrakturer i både det axiella och appendikulära skelettet. Axiala skelettfrakturer i kotkropparna kan leda till ryggmärgskompression eller kotkroppskollaps med betydande neurologiska komplikationer. Dessutom kan patienterna uppleva episod(er) av hyperkalcemi.

Kliniska prövningar

I en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie rekryterades 392 patienter med avancerat multipelt myelom för att få Aredia eller placebo utöver sin underliggande antimyelombehandling för att fastställa effekten av Aredia på förekomsten av skelettrelaterade händelser (SREs). SRE definierades som episoder av patologiska frakturer, strålbehandling av ben, kirurgi av ben och kompression av ryggmärgen. Patienterna fick antingen 90 mg Aredia eller placebo som en månatlig 4 timmars intravenös infusion under 9 månader. Av de 392 patienterna var 377 utvärderbara för effekt (196 Aredia, 181 placebo). Andelen patienter som utvecklade någon SRE var signifikant mindre i Aredia-gruppen (24 % jämfört med 41 %, PO.001), och den genomsnittliga skelettmorbiditeten (#SRE/år) var signifikant mindre för Aredia-patienter än för placebo-patienter (medelvärde: 1,1 jämfört med 2,1, P < .02). Tiderna till den första SRE-förekomsten, patologisk fraktur och strålning till ben var signifikant längre i Aredia-gruppen (P=.001, .006 respektive .046). Dessutom drabbades färre Aredia-patienter av någon patologisk fraktur (17 % jämfört med 30 %, P=.004) eller behövde strålning till benet (14 % jämfört med 22 %, P=.049).

Det förekom dessutom minskningar av smärtpoängen från utgångsvärdet vid den sista mätningen för de Aredia-patienter som hade smärta vid utgångsvärdet (P=.026) men inte i placebogruppen. Vid den sista mätningen observerades en försämring från baslinjen i placebogruppen för Spitzer-variabeln för livskvalitet (P < .001) och ECOG-prestandastatus (P < .011) medan det inte observerades någon signifikant försämring från baslinjen i dessa parametrar hos Aredia-behandlade patienter.*

Efter 21 månader förblev andelen patienter som upplevde någon skeletthändelse signifikant mindre i Aredia-gruppen än i placebogruppen (P=.015). Dessutom var den genomsnittliga skelettmorbiditeten (#SRE/år) 1,3 vs 2,2 för Aredia-patienter jämfört med placebo-patienter (P=.008), och tiden till första SRE var signifikant längre i Aredia-gruppen jämfört med placebo (P=.016). Färre Aredia-patienter drabbades av vertebrala patologiska frakturer (16 % vs 27 %, P=.005). Överlevnaden för alla patienter skilde sig inte mellan behandlingsgrupperna.

I två dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade studier jämfördes säkerheten och effekten av 90 mg Aredia infunderat över 2 timmar var 3:e till 4:e vecka i 24 månader med placebo när det gäller att förebygga SRE hos bröstcancerpatienter med osteolytiska benmetastaser som hade en eller flera övervägande lytiska metastaser med en diameter på minst 1 cm: den ena hos patienter som behandlades med antmeoplastisk kemoterapi och den andra hos patienter som behandlades med hormonell antineoplastisk behandling vid studiens start.

382 patienter som fick kemoterapi randomiserades, 185 till Aredia och 197 till placebo. 372 patienter som fick hormonell behandling randomiserades, 182 till Aredia och 190 till placebo. Alla utom tre patienter kunde utvärderas med avseende på effekt. Patienterna följdes under 24 månaders behandling eller tills de slutade med studien. Medianlängden för uppföljningen var 13 månader hos patienter som fick kemoterapi och 17 månader hos patienter som fick hormonbehandling. Tjugofem procent av patienterna i kemoterapistudien och 37 % av patienterna i hormonterapistudien fick Aredia i 24 månader. Effektivitetsresultaten visas i tabellen nedan:

	Bröstcancerpatienter Mottagande av kemoterapi						Bröstcancerpatienter Mottagande av hormonell behandling
	Alla SRE		Strålning		Frakturer		Någon SRE		Strålning		Frakturer
	A	P	A	P	A	P	A	P	A	P	A	P
N	185	195	185	195	185	195	182	189	182	189	182	189
Skelettmortalitet (#SRE/år) Medel	2.5	3.7	0.8	1.3	1.6	2.2	2.4	3.6	0,6	1,2	1,6	2,2
P-värde	< .001		< .001†		.018*		.021		.013†		.040†
Andel patienter med SRE	46%	65%	28%	45%	36%	49%	55%	63%	31%	40%	45%	55%
P-Värde	< .001		< .001†		.014†		.094		.058†		.054†
Mediantid till SRE (månader)	13.9	7.0	NR**	14.2	25.8	13.3	10.9	7.4	NR**	23.4	20.6	12.8
P-Value	< .001		< .001†		.009†		.118		.016†		.113†
† †Frakturer och strålning till ben var två av flera sekundära endpoints. Den statistiska betydelsen av dessa analyser kan överskattas eftersom många analyser utfördes. **NR = Not Reached (ej uppnått).

Bonelesionsrespons bedömdes radiografiskt vid baslinjen och efter 3, 6 och 12 månader. Den kompletta + partiella svarsfrekvensen var 33 % hos Aredia-patienter och 18 % hos placebo-patienter som behandlades med kemoterapi (P=.001). Ingen skillnad sågs mellan Aredia och placebo hos hormonellt behandlade patienter.

Smärtor för smärta och analgetika, ECOG-prestandastatus och Spitzer-index för livskvalitet mättes vid baslinjen och med jämna mellanrum under prövningarna. Förändringarna från baslinjen till den sista mätningen som överfördes visas i följande tabell:

Medelförändring (Δ) från baslinjen vid senaste mätning

	Bröstcancerpatienter som får kemoterapi					Bröstcancerpatienter som får hormonell behandling					.
	Aredia®		Placebo		A vs P	Aredia®		Placebo		A vs P
	N	Medel Δ	N	Medel Δ	P-Värde*	N	Medel Δ	N	Medel Δ	P-värde*
Smärtscore	175	+0.93	183	+1.69	.050	173	+0.50	179	+1.60	.007
Analgetisk poäng	175	+0.74	183	+1.55	.009	173	+0.90	179	+2.28	< .001
ECOG PS	178	+0.81	186	+1.19	.002	175	+0.95	182	+0.90	.773
Spitzer QOL	177	-1.76	185	-2.21	.103	173	-1.86	181	-2,05	.409
Förminskningar av smärta, poäng för smärtstillande medel och ECOG PS samt ökningar av Spitzer QOL indikerar en förbättring från baslinjen. *Den statistiska betydelsen av analyserna av dessa sekundära effektmått för smärta, livskvalitet och prestationsstatus i alla tre prövningarna kan överskattas eftersom många analyser utfördes.

Toxikologi hos djur

Både hos råttor och hundar har nefropati förknippats med intravenös (bolus och infusion) administrering av pamidronat.

Två 7-dagars intravenösa infusionsstudier utfördes på hund där pamidronat gavs under 1, 4 eller 24 timmar i doser på 1-20 mg/kg i upp till 7 dagar. I den första studien tolererades substansen väl vid 3 mg/kg (1,7 x högsta rekommenderade humana dos för en enda intravenös infusion) när den administrerades i 4 eller 24 timmar, men njurfynd såsom förhöjda BUN- och kreatininnivåer och renal tubulär nekros inträffade när 3 mg/kg infunderades i 1 timme och vid doser på ≥ 10 mg/kg. I den andra studien observerades lätt renal tubulär nekros hos 1 man vid 1 mg/kg vid infusion i 4 timmar. Ytterligare fynd inkluderade förhöjda BUN-nivåer hos flera behandlade djur och renal tubulär dilatation och/eller inflammation vid ≥ 1 mg/kg efter varje infusionstid.

Pamidronat gavs till råttor i doser på 2, 6 och 20 mg/kg och till hundar i doser på 2, 4, 6 och 20 mg/kg som en 1 timmes infusion, en gång i veckan, i 3 månader följt av en 1 månads återhämtningsperiod. Hos råttor observerades nefrotoxicitet vid ≥ 6 mg/kg och inkluderade ökade BUN- och kreatininnivåer samt tubulär degeneration och nekros. Dessa fynd fanns fortfarande kvar vid 20 mg/kg i slutet av återhämtningsperioden. Hos hundar inträffade moribunditet/dödlighet och njurtoxicitet vid 20 mg/kg, liksom njurfynd med förhöjda BUN- och kreatininnivåer vid ≥ 6 mg/kg och renal tubulär degeneration vid ≥ 4 mg/kg. Njurförändringarna var delvis reversibla vid 6 mg/kg. I båda studierna ansågs den dosnivå som inte gav några negativa njureffekter vara 2 mg/kg (1,1 x HRHD för en enda intravenös infusion).