Härdig amyloidogen transthyretin (ATTRv; v för ”variant”) amyloidos orsakas av mutationer i genen för transthyretin (TTR) och är en autosomalt dominant nedärvd, försvagande, progressiv och, om den lämnas obehandlad, dödlig multisystemsjukdom. Prevalensen av sjukdomen varierar kraftigt mellan endemiska och icke-endemiska länder och den globala prevalensen uppskattades till 10 186 personer (intervall 5526-38 468) .
Det huvudsakliga syftet med denna översikt är att ge en översikt över ATTRv-amyloidos från patogenes till kliniska manifestationer, diagnos och därmed patientövervakning och behandling och från presymptomatisk testning till hantering av bärare.
Från protein till patologi
TTR är ett homotetrameriskt protein med en reservbärarroll för tyroxin (T4) i plasma och cerebrospinalvätska, och genom att associera sig med det retinolbindande proteinet förmedlar det också transporten av vitamin A. Det kodas av en liten gen (kromosom 18q12.1) som endast omfattar fyra exoner. Monomererna, som bildas efter klyvning av en signalpeptid på 20 aminosyror, består av 127 aminosyror som är arrangerade i åtta antiparallella β-blad; traditionellt hänvisar aminosyranumreringen till det mogna proteinet. Homotetramern innehåller två T4-bindningsställen och bindningen av T4 bidrar till dess strukturella stabilitet. Mutant- och vildtyp-TTR kan i olika vävnader och organ ge upphov till extracellulära amyloidavlagringar som bildas av buntar av β-bladigt fibrillärt protein som identifieras av äppelgrön dubbelriktning i ett polariserat ljusmikroskop, efter färgning med Kongoröd, och av stela oförgrenade fibriller med en diameter på 10-12 nm i elektronmikroskopi .
TTR-amyloidos är en konformationssjukdom och den patologiska proteinaggregeringen beror till stor del på minskad veckningsstabilitet. Den patogenetiska modellen för ATTRv-amyloidos tyder på att amyloidogena, vanligen missense, mutationer destabiliserar det nativa TTR vilket gynnar dissociationen av tetrameren i delvis utvecklade arter som självförenas till amyloida fibriller. Den amyloidogena potentialen hos TTR-varianter korrelerar omvänt med deras termodynamiska stabilitet.
Av över 130 identifierade mutationer är den stora majoriteten patogen; en minoritet icke-amyloidogena, exceptionella varianter är skyddande vid sammansatt heterozygotitet med patogena mutationer.
Småmolekylära läkemedel, t.ex. tafamidis, fungerar som TTR-stabilisatorer som binder sig till oockuperade T4-bindningsplatser. Vid ATTRv förekommer amyloidavlagringar främst i det somatiska och autonoma perifera nervsystemet (PNS) och hjärtat, även om de också kan omfatta njurar, ögon, leptomeningeala kärl, leder och ligament. Denna vävnadsspecificitet är svår att förstå. Endogena faktorer som glykosaminoglykaner eller den kemisk-fysiska miljön kan främja amyloidavlagringarna. På grund av den amyloidogena potentialen hos wildtypmonomererna kan ATTR-amyloidos också vara en icke-ärftlig sjukdom (ATTRwt), som huvudsakligen yttrar sig som kardiomyopati hos äldre män. Partiell felveckning av den naturliga vildtyp-TTR kan gynnas av lokala kemiska och fysikaliska faktorer . En alternativ patogenetisk modell för ATTR-amyloidos inbegriper mekanisk-enzymatisk klyvning av trypsin och/eller plasmin och biomekaniska krafter, t.ex. skjuvspänning från vätskeflöden, som kan vara relevanta särskilt för kardiomyopati .
Heterogeniteten hos de amyloidogena vägarna kan förklara den olika biokemiska sammansättningen av amyloidfibriller som bildas av C-terminala fragment (typ A-fibriller) i ATTRwt och i majoriteten av ATTRv med sent insjuknande och av monomerer i full längd (typ B-fibriller) i den tidiga V30M ATTRv-amyloidosen med tidigt insjuknande. Sådana olika sammansättningar bidrar till genotypiska-fenotypiska korrelationer och påverkar känsligheten hos diagnostiska förfaranden, t.ex. färgning av vävnadsbiopsi med Kongoröd, som har en högre affinitet för typ B-fibriller, eller icke-invasiva tekniker för avbildning av amyloid .
Amyloidfibriller kan orsaka vävnadsskador genom direkt kompression eller obstruktion, vilket är uppenbart i samband med karpaltunnelsyndrom, glasögontröghet och stenos i ryggradskanalen. PNS-inverkan orsakas mer sannolikt av den neurotoxicitet som utövas av icke-fibrillära oligomerer och protofibriller . Diffusibla oligomerer kan binda till cellmembranens lipidrafts, vilket orsakar ett kalciuminflöde genom spänningsstyrda kalciumkanaler, och till receptorer för avancerade glykeringsprodukter, vilket stör MAP-kinasignaleringen och inducerar endoplasmatisk retikulumstress och apoptos .
I ATTRv-amyloidos har polyneuropatin ett längdsberoende axonalt mönster och påverkar på varierande sätt både de stora och små myelinerade och icke-myelinerade småfibrerna. I biopsiprover dominerar amyloidavlagringar i de endoneurala blodkärlen; avlagringar och axonal förlust har en asymmetrisk fördelning mellan och inom fasciklerna. Ultrastrukturella förändringar i endotelcellerna tyder på en mikroangiopati med en störning av blod-nervbarriären, vilket kan göra det möjligt för cirkulerande TTR att tränga in i det endoneuriala utrymmet. I ATTR-V30M med tidig debut, som visar sig med en övervägande förlust av små fibrer, är icke-myeliniserande Schwann-celler som gränsar till amyloidfibriller förvridna och atrofierade, vilket tyder på att amyloidfibrillerna har en direkt effekt på cellmembranen. I den sent insatta ATTR-V30M, som avslöjar färre amyloidavlagringar, kan den utbredda inblandningen av de stora myeliniserade fibrerna snarare orsakas av neurotoxiska oligomerer .
Från patologi till symtom
Amyloidavlagringar och toxicitet hos monomerer/oligomerer ligger till grund för den kliniska presentationen av ATTRv. PNS (somatiskt och autonomt) och hjärtat är de mest drabbade områdena. Därför är perifer sensorisk-motorisk neuropati, dysautonomi och kardiomyopati, ofta i kombination, de vanligaste fenotyperna .
Klinisk heterogenitet förklaras endast delvis av skillnader i genetiska mutationer. Den mest frekventa mutationen i världen, V30M, har antingen tidig debut (i de endemiska områdena i Portugal och Brasilien, genomsnittlig debutålder 33 år; ibland i andra områden inklusive Italien) eller sen debut (i Sverige – genomsnittlig debutålder 60 år – i många japanska fall och i icke endemiska länder som Italien), av ännu okända orsaker .
Förtida insjuknande i V30M ATTRv kännetecknas av en småfibrig neuropati med neuropatisk smärta, andra positiva sensoriska symtom, algo-termisk känselförlust vid distala lemmar; först senare blir känselförlust vid beröring och djup känselförlust och motorisk involvering uppenbara, med en längdberoende distal-till-proximal progression . Autonoma symtom är vanliga och relevanta och består av erektil dysfunktion, ortostatisk hypotoni, minskad svettning, torra ögon och torr mun, pupillförändringar, blåsanormaliteter och gastrointestinal dysmotilitet som orsakar tidig mättnad, gastrisk distension, återkommande illamående och kräkningar, diarré och/eller stipsis . Gastrointestinal dysfunktion, som också är relaterad till direkt amyloidinfiltration, kan spela en roll för viktnedgång, som är ett vanligt inslag i alla ATTRv-former . Hjärtats involvering kännetecknas främst av arytmier, bunt- och atrio-ventrikulära blockeringar, mer sällan sinoatriella blockeringar, som ofta kräver pacemakerplacering . Könen är lika drabbade och familjehistoria är ofta informativ .
Late-onset V30M ATTRv har en annorlunda klinisk bild: neuropatin påverkar små och stora fibrer från början, med känselförlust i alla modaliteter, tidig muskelförtvining och svaghet som börjar från distala platser . Den autonoma involveringen är ofta subtil och oupptäckt om den inte undersöks. Hjärtats dysfunktion består av en hypertrofisk infiltrativ kardiomyopati med bibehållen ejektionsfraktion, som kan vara allvarlig och progressiv . Med tanke på senare debut och åldersberoende penetrering är familjeanamnesen ofta negativ. Män är oftare drabbade än kvinnor med ett förhållande 2-3:1.
Sjukdomsförloppet, som är dödligt om det lämnas obehandlat efter i genomsnitt 7-10 år, är snabbare i den sent insjuknande varianten . Skillnaden mellan de två formerna förklaras sannolikt av olika typer av amyloidavlagringar: full längd TTR som bildar regelbundet arrangerade fibriller med hög Kongoröd affinitet i tidigt insjuknande V30M (typ B); en blandning av full längd och klyvda TTR-fragment, med oregelbundet arrangerade fibriller som visar låg Kongoröd affinitet i sent insjuknande V30M (typ A) .
I icke-endemiska länder, inklusive Italien, finns det många andra mutationer, vissa (t.ex. E89Q, F64L) är också frekventa och delar likheter med den sena V30M-typen, inklusive debutålder. T49A och E89Q uppvisar snabb utveckling; F64L är relativt sett mindre snabb; I68L är huvudsakligen kardiopatisk .
Vissa patienter uppvisar kliniska och/eller elektrofysiologiska kännetecken av bilateralt karpaltunnelsyndrom, relaterat till amyloidavlagringar i det tvärgående karpalligamentet, som ibland föregår polyneuropatinflammationens debut med flera år . Mindre vanliga atypiska fenotyper är storfibrig neuropati med sensorisk ataxi, dominerande motorisk involvering, icke-längdsberoende mönster med tidig involvering av kranialnerven eller dominans av övre extremiteter . Den progressiva neurologiska försämringen leder till att den obehandlade patienten, som till en början har bibehållen gångförmåga, behöver hjälp för att gå (FAP-stadium 2) och senare förlorar sin gångförmåga (FAP-stadium 3, stolsbunden/sängbunden) .
Nefropati uppträder sällan med proteinuri, njursvikt, återkommande urinvägsinfektioner . Olika typer av ögoninblandning kännetecknas av intraokulära amyloidavlagringar som är relaterade till TTR-produktionen av näthinneepitelet, vilket orsakar glaskroppsträckor, glaukom och retinal amyloid angiopati . Få mutationer är specifikt förknippade med den exceptionella oculo-leptomeningeala sjukdomsformen . TTR-produktion i plexus choroidus ligger till grund för den sällsynta leptomeningeala varianten, med amyloidavlagring som börjar i leptomeningeala kärl och involverar hjärnparenkymet i en centripetal utveckling längs kärlen, och som yttrar sig i form av krampanfall, blödningsattacker, fokala neurologiska episoder, demens, ataxi, hydrocefalus, sideros, förkalkningar och leptomeningeal förstärkning .
Från neuropati till diagnos
PNS-inblandning är det framträdande klagomålet i de flesta fall av ATTRv. Den största utmaningen för kliniker vid utvärdering av en neuropatisk patient är när man ska misstänka ATTRv för att tidigt fånga upp diagnosen. I regioner där ATTRv-amyloidos inte är endemisk kan diagnosen fördröjas med 3-4 år . Vikten av en tidig diagnos ökar enormt efter den senaste tidens tillgång till innovativa sjukdomsmodifierande terapier (se avsnittet ”Aktuella och nya terapier”). Med tanke på vikten av tidig diagnos av sjukdomen kan vissa kliniska, laboratorie- och instrumentella kännetecken således väcka misstanke om ATTRv-amyloidos (fig. 1).
Misstankar om index för diagnos av ATTRv-amyloidos med PN ]. a Vid tidig debutfenotyp. b Vid sen debutfenotyp. ATTRv, hereditär amyloidogen transthyretinamyloidos; CIDP, kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradiculoneuropati, GI gastrointestinal, OH ortostatisk hypotension. Screeningtest för vanligare perifer neuropati negativt
Tillbaka till ATTRv-neuropati är en progressiv längdberoende axonal polyneuropati som involverar små (sensoriska och autonoma) och stora (sensoriska och motoriska) nervfibrer .
En preferentiell och tidig involvering av små fibrer är typiskt för den tidiga V30M ATTRv-fenotypen . Den initiala neuropatin med små fibrer utvecklas till att omfatta större fibrer (sensoriska och motoriska), vilket leder till en ackumulering av funktionshinder och slutligen till döden .
Å andra sidan, i ATTRv-fenotyper med sent insättande (V30M och de flesta icke-V30M), visar patologiska bevis på tidig involvering av alla typer av nervfibrer, även om försämringen av de största fibrerna vanligen övervinner de minsta .
Därmed kan klinikerna ställas inför ett första scenario som innefattar en neuropatisk patient som klagar på dysautonomi. I ett sådant fall, även om alternativa diagnoser kan övervägas, bör genetisk testning för ATTRv-amyloidos inte fördröjas .
Ett annat scenario, som är mer utmanande för kliniker och vanligare i icke-endemiska områden, innefattar sporadiska patienter med sent insatt fenotyp som uppvisar en sensorisk eller sensorisk-motorisk längdberoende axonal polyneuropati.
I ett sådant fall kan de elektrofysiologiska egenskaperna likna flera andra neuropatier, inklusive dysmetabola (t.ex. diabetes mellitus), toxiska, nutritionella, paraneoplastiska, infektiösa eller sent insjuknade Charcot-Marie-Tooth-sjukdomar. Laboratoriescreeningtest för perifer neuropati behövs även om komorbiditeter som diabetes kan samexistera med ATTRv amyloidos .
Det mest slående draget av ATTRv neuropati vid differentialdiagnostik är dess progressiva förlopp. I genomsnitt övergår patienter med tidig form från FAP-1 till FAP-2 sjukdomsstadium på 5,6 år och från FAP-2 till FAP-3 på 4,8 år. Hos patienter med sent insjuknande är utvecklingen ännu snabbare och det krävs 2-4 år för att byta från FAP-1 till FAP-2 och 2-3 år från FAP-2 till FAP-3 .
Detta är också viktigt vid differentialdiagnostik från kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradiculoneuropati (CIDP), som är den vanligaste feldiagnosen . Detta kommer från möjligheten att hos ATTRv-patienter hitta nervledningsfördröjning inom området för demyelinisering . I själva verket förekommer demyelinisering vid ATTRv-neuropati och myelinförändringar är vanligtvis i nära kontakt med TTR-avlagringar . Det är viktigt att chansen att upptäcka amyloidavlagringar i perifera nerver tycks vara relaterad till sjukdomens varaktighet i både tidig och sen ATTRv , och i enlighet med detta, i ett sent stadium av sjukdomen, avslöjar fynd i suralnerven vanligtvis frekventa amyloidavlagringar, påtaglig axonal förlust och myelinförändringar . Dessutom visar hudbiopsier i ett tidigt sjukdomsstadium en förlust av nervfibrer men inga eller minimala avlagringar av amyloid med avseende på mer avancerade stadier av ATTRv-amyloidos .
Därmed kan ATTRv-patienter, vanligen i ett mer avancerat sjukdomsstadium, misstas för CIDP, men en noggrann läsning av de elektrofysiologiska fynden avslöjar att en långsam nervledningshastighet är förknippad med axonförlust och följaktligen med en allvarlig minskning av amplituderna av den sammansatta musklernas aktionspotential . Otillräcklig respons på behandling (t.ex. immunglobulin) kan ytterligare öka misstanken om ATTRv.
En annan utmanande feldiagnos omfattar paraproteinemiska neuropatier, dvs. amyloid light-chain (AL) amyloidos och POEMS syndrom , som visar kliniska och elektrofysiologiska likheter med ATTRv neuropati när det gäller samtidig förekomst av axonala och demyeliniserande drag samt när det gäller multisystem involvering (t.ex. hjärtat vid AL amyloidos). Eftersom en paraproteinemi av okänd betydelse kan förekomma tillsammans med ATTRv-amyloidos behövs en hematologisk utvärdering för att utesluta plasmacellulär dyskrasi. Dessutom kan scintigrafi för att påvisa kardialt upptag av benspårare som 99mTc-DPD, 99mTc-HMDP eller 99mTc-PYP vara användbart för att skilja mellan monoklonal immunoglobulin lätt kedja och TTR-relaterad kardiell amyloidos. Möjligheten till låg känslighet för specifika mutationer (t.ex. Phe64Leu) bör beaktas. Å andra sidan bekräftar många studier att VEGF-nivåer kan vara användbara för att skilja POEMS-syndromet från amyloidos .
Efter diagnosen
När diagnosen ATTRv-amyloidos har ställts krävs ytterligare undersökningar för att utvärdera omfattningen och svårighetsgraden av organinvolveringen.
För att övervaka funktionsnedsättningen i samband med polyneuropati är användbara verktyg i klinisk praxis bland annat FAP:s stadieindelningssystem och polyneuropathy disability (PND) score . Dessa kliniska skalor ger dock endast en generisk indikator på det övergripande sjukdomstillståndet och är inte känsliga för att spåra sjukdomsutvecklingen på kort sikt. För att bättre utvärdera alla aspekter av polyneuropatin har man därför i kliniska prövningar testat olika mått baserade på neuropathy impairment score (NIS), som ger bättre möjligheter att upptäcka en behandlingseffekt. Trots detta har NIS-poängen , en klinisk sammansatt poäng baserad på undersökning av muskelsvaghet, känselförlust och sträckreflexer i extremiteterna, och dess undergrupp, NIS-lower limbs (NIS-LL)-poängen, uppvisat vissa begränsningar, vilket har krävt gradvisa modifieringar.
I en prövning som publicerades 2013 användes NIS + 7, som kombinerar klinisk bedömning med sju elektrofysiologiska tester, för att bättre karaktärisera och kvantifiera neuropatisk funktionsnedsättning . I nyligen genomförda prövningar, som utfördes av Alnylam och Ionis , användes två olika varianter av det modifierade NIS + 7 (mNIS + 7). mNIS + 7Alnylam och mNIS + 7Ionis, som är särskilt utformade för att bedöma försämring och progression av sjukdomen i kliniska prövningar av hATTR-amyloidos, kvantifierar bättre sensoriska avvikelser över hela kroppen, nervledningsavvikelser och autonoma funktioner .
Andra användbara kliniska skalor inkluderar frågeformuläret Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) och frågeformuläret Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) för bedömning av autonoma symtom; enkätundersökningen Rasch-ODS (Rasch-built Overall Disability Scale) för utvärdering av aktiviteter i det dagliga livet; Charcot-Marie-Tooth Neuropathy scale (CMTNS) och dess kliniska komponent CMT Examination Score (CMTES) för övervakning av neuropatiutvecklingen, Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) frågeformuläret för bedömning av livskvaliteten, 6 minuters gångtest, 10 meters gångtest och handgreppstyrketest (dynamometer) för bedömning av specifika motoriska funktioner .
Traditionella nervledningsstudier utförs för att övervaka utvecklingen och svårighetsgraden av en perifer neuropati . Även om hudbiopsi fortfarande är den gyllene standarden för att diagnostisera en neuropati med små fibrer, kan utvärdering av sudomotorisk funktion via elektrokemisk hudkonduktans , liksom mätning av hjärtfrekvensvariabilitet , och testning för ortostatisk hypotension alla vara användbara för att utreda en autonom neuropati. Sudoscan visade sig också vara ett bra verktyg för att övervaka sjukdomsprogressionen vid sent insatt hATTR .
Hjärtundersökningar vid ATTRv-amyloidos syftar främst till att upptäcka en eventuell infiltrativ (hypertrofisk) kardiomyopati och framför allt eventuella allvarliga konduktionsstörningar som kan kräva implantation av en profylaktisk pacemaker för att minska risken för plötslig död. Användbara undersökningar för hjärtbedömning är ekokardiografi, 24-timmars Holter-monitorering och ekokardiografi med strain imaging; magnetisk resonanstomografi (MRT) och intrakardiella elektrofysiologiska undersökningar är användbara vid behov, även om de inte alltid är tillgängliga .
Biomarkörer i serum från hjärtat, särskilt Brain natriuretic peptide (BNP) eller dess N-terminala prohormon (NT-proBNP) och hjärttroponiner (T eller I), är användbara och har ett prognostiskt värde vid amyloidkardiomyopati . NT-proBNP-plasmanivåerna är onormala även i de tidiga stadierna av amyloidinfiltration i hjärtat och korrelerar med vänster ventrikelmassa (utvärderad med hjärt-MRI) och med sen gadoliniumförstärkning, vilket tyder på att de är användbara som ett mått på allvarlighetsgraden av amyloidos i hjärtat . Dessutom observeras höga nivåer av troponin i de svåraste formerna eller i avancerade stadier av sjukdomen .
När den genetiska diagnosen är bekräftad bör även en oftalmologisk bedömning göras. När okulära manifestationer föreligger varierar frekvensen av oftalmologiska utvärderingar beroende på allvarlighetsgraden av ögats involvering och bör omfatta mätning av synskärpa och av intraokulärt tryck, Schirmer-test, okulär fundus- och spaltlampsundersökning .
Renal utvärdering är också avgörande och baseras vanligen på mätning av serumkreatinin, proteinuri och mikroalbuminuri, och på den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) .
Finalt ger en modifierad version av kroppsmasseindex (mBMI) som korrigerar för effekten av hypoalbuminemi en markör för näringsstatus, som i viss utsträckning påverkas av varaktigheten och svårighetsgraden av gastrointestinala symtom och malabsorption hos hATTR-patienter .
Från presymptomatisk testning till bärare
Protokoll för presymptomatisk genetisk testning (PST) av sena ärftliga sjukdomar har funnits tillgängliga i många år, inklusive det för genetisk testning och hantering av individer som löper risk för ATTRv .
Det huvudsakliga syftet med alla dessa protokoll är att förse deltagarna med ett tvärvetenskapligt team och hela informationen för att skydda dem mot psykosociala konsekvenser av testresultaten. Alla PST-protokoll syftar till att kombinera respekten för autonomi med maximal nytta, stödja riskindividen i beslutsprocessen och hjälpa henne/honom att hantera resultaten.
Alla släktingar till patienter med ATTRv bör betraktas som möjliga bärare av den familjära mutationen, och om de är villiga att genomgå genetisk testning bör de hänvisas till ett multidisciplinärt expertteam. Hela processen bör involvera team med expertis inom genetisk rådgivning, korrekt tolkning av molekylära resultat och sjukdomsspecifik hantering och uppföljning. På grund av den möjliga psykologiska effekten av testresultaten måste en psykolog med expertis inom genetisk rådgivning finnas tillgänglig i varje team.
Och även om alla vuxna patienters släktingar kan genomgå ATTRv-testning är de potentiella fördelarna med PST större för syskon än för avkomman. Faktum är att syskon, särskilt de som är nära den förutspådda åldern för sjukdomsdebut (PADO) , löper större risk att utveckla klinisk sjukdom inom den närmaste framtiden och förtjänar högsta prioritet.
Alla vuxna riskindivider som eventuellt vill göra testet bör få uppdaterad och relevant information för att kunna fatta ett välgrundat frivilligt beslut. Rådgivningen före testet bör omfatta information inte bara om hela testprocessen utan även om uppföljningen efter testet.
I allmänhet rekommenderas ett minsta intervall (t.ex. en månad) mellan rådgivningen före testet och beslutet om huruvida testet ska tas för att ge personen tillräckligt med tid för att kunna fatta ett informerat och självständigt beslut. Beslutet att ta testet är den berörda personens unika val.
Offentliggörande av PST-resultat bör helst ske inom fyra veckor från blodprovstagningen. Den provade bör dock ha möjlighet att begära en längre tidsfrist för att få resultaten eller besluta att inte få resultaten alls.
Testresultatet bör ges personligen till den person som har begärt PST. Som regel ska rådgivningsteamet inte förmedla någon information om testet och dess resultat till tredje part utan den testade personens uttryckliga tillstånd.
Om den genetiska analysen är positiv måste det multidisciplinära teamet rikta in personen på ett lämpligt uppföljningsprogram, som redan diskuterats före testet, och som baseras på familjemutationen och hans/hennes faktiska ålder.
I jämförelse med PST för andra sent insjuknande obehandlade sjukdomar har protokollet för genetisk testning av ATTRv genomgått en del förändringar för att göra det mer aktuellt. Under de senaste åren har det terapeutiska scenariot för ATTRv faktiskt förändrats dramatiskt tack vare tillgången till nya läkemedel som kan behandla sjukdomen. Eftersom alla behandlingar är maximalt effektiva i de tidiga stadierna har begäran om PST ökat kraftigt, eftersom möjligheten att få tillgång till en behandling balanserar eller uppväger risken för de psykologiska konsekvenserna av ett positivt testresultat. I dag kan kliniker erbjuda personer med positiva testresultat en noggrann övervakning, så att behandling kan påbörjas så snart mindre men kliniskt betydelsefulla sjukdomstecken upptäcks. PST-protokollet bör uppdateras regelbundet för att kunna erbjuda ett flexibelt tillvägagångssätt i enlighet med upptäckter av läkemedel. Försök att identifiera nya tidiga biomarkörer för utvecklingen från en asymptomatisk status till de första sjukdomstecknen undersöks för närvarande. Därför måste kliniker vara beredda att anpassa PST till snabba förändringar i det terapeutiska ATTRv-landskapet för att ge bästa möjliga vård till presymptomatiska individer.
Aktuella och nya terapier
Elucidering av molekylära patogena mekanismer och framsteg inom farmakologisk teknik ledde till en oväntad terapeutisk revolution inom ATTRv-amyloidos. Ett brett spektrum av riktade terapier har redan fått marknadstillträde och några andra är nära att få det .
Intill nyligen var läkemedel, symtomlindring och ortotopisk levertransplantation de enda alternativen för ATTRv med de mest gynnsamma resultaten hos patienter med tidigt insjuknande i V30M .
Nyligen har nya medel utvecklats för att undertrycka produktionen av både amyloidogena wt- och TTRv-ämnen samt bildandet av fibriller. Landskapet av nuvarande läkemedelsstrategier för ATTRv omfattar TTR-stabilisator, TTR-ljuddämpare och TTR-förstörare.
TTR-stabilisator
Tafamidis meglumine (Vyndaqel, Pfizer) var det första specifika läkemedlet som godkändes för ATTRv-PN i stadium 1 på grundval av en 18 månader lång dubbelblind placebokontrollerad studie som följdes av en förlängning med öppen etikett . Senare stödde flera kliniska prövningar dessa resultat med nyhetsvärderande resultat hos V30M-patienter och tidiga sjukdomsstadier . Tafamidis tolererades i allmänhet väl, även under långa perioder, och ledde till minskad dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulära sjukhusinläggningar . Tafamidis är nu godkänt i USA för ATTR-kardiomyopati (CM).
Diflunisal, ett icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel, minskade progressionen av neuropati oberoende av mutation och sjukdomens svårighetsgrad vid baslinjen . Säkerhet och effekt av diflunisal rapporterades med avseende på neurologiska och hjärtfunktioner , och autonom dysfunktion . Diflunisal är inte godkänt för ATTRv och kan endast användas ”off-label”.
Epigallocatechin-3-gallat (EGCG), den huvudsakliga katekin som finns i grönt te, tycks kunna förhindra bildning av fibriller ”in vitro” och i cellodling och störa förbildade fibriller ”in vitro” och i djurmodeller . Två studier rapporterade ett positivt resultat av konsumtion av grönt te hos wt- och ATTRv-patienter med kardiomyopati .
Tolkapon stabiliserar tre leptomeningeala TTR-varianter, och eftersom det passerar blod-hjärnbarriären har det föreslagits som en terapi för leptomeningeal amyloidos .
AG10 tolererades väl och inducerade en signifikant stabilisering av TTR i ATTR-CM .
TTR-silenser och genomredigering
TTR-genensilenseringsbehandling med små interfererande RNA (siRNA) eller antisense-oligonukleotid (ASO) innebar en terapeutisk revolution och visade bevis för att sjukdomsprogressionen kan bromsas, och kanske vändas .
Både patisiran (ett siRNA) och inotersen (en andra generationens ASO) är godkända av EMA och FDA för ATTRv-PN.
En fas 1/2-studie med en ny GalNac-konjugerad ASO (ION-682884) har inletts (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03728634), och en fas 3-studie pågår.
En fas 3-studie med vutrisiran, ett nytt siRNA, pågår också. CinicalTrials.gov Identifier: NCT03759379.
CRISPR/Cas9-medierad genomredigering har visat sig vara effektiv i mus- och råttmodeller . En fas 1-studie med stigande doser kommer att planeras.
Fibrillstörare
Doxycyklin och tauroursodeoxycholsyra (TUDCA) är inte godkända för ATTRv, även om de båda visade intressanta resultat i experimentella studier och kombinationen av oralt doxycyklin och TUDCA stabiliserar sjukdomen i minst ett år hos ATTRv och wt . En fas 3-studie av Doxy/TUDCA vid kardiell amyloidos pågår. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03481972.
Monoklonala antikroppar
Flera monoklonala antikroppar mot TTR-epitoper har testats ”in vitro” som potentiella nya läkemedel .
Dezamizumab är en fullt humaniserad monoklonal IgG1-antisAP-antikropp som utlöser immunterapeutisk clearance av amyloid. Minskning av amyloidbelastningen rapporterades i lever, mjälte och njure efter hans administrering vid AL- och ATTR-amyloidos .
En klinisk fas 1-studie med PRX004 pågår. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03336580.