ABSTRACT: Pankreasduktala adenokarcinom (PDAC) är en sjukdom som kännetecknas av hög dödlighet och som oftast är obotlig när diagnosen ställs. Endast cirka 7 % av patienterna överlever 5 år efter diagnosen. Diagnos i ett sent skede och snabb utveckling med minimal respons på tillgängliga behandlingar är de främsta orsakerna till detta dåliga resultat. Det är mycket viktigt att identifiera personer med hög risk att utveckla PDAC så att förebyggande och tidig upptäckt kan genomföras. Ungefär 10 till 15 % av PDAC-fallen har en ärftlig eller familjär grund. I majoriteten av PDAC-fallen har ingen huvudsaklig orsakande gen identifierats, men flera kända germina patogena mutationer har visat sig vara relaterade till en ökad risk för denna cancer. Närvaro av två eller fler patienter med bukspottkörtelcancer inom kretsen av förstagradssläktingar, utan förekomst av en orsakande germina mutation, definieras som familjär bukspottkörtelcancer; detta står för 4 % till 10 % av PDAC. Baserat på de växande bevisen som stödjer fördelarna med genetiska tester av germinavdelningen hos patienter med PDAC har både American Society of Clinical Oncology och National Comprehensive Cancer Network nyligen uppdaterat sina riktlinjer för att inkludera rekommendationer om genetiska tester för patienter med bukspottkörtelcancer. Det finns dock ingen allmän konsensus om vilken patientgrupp och vilka individer som bör undersökas och screenas. Vi presenterar ett demonstrativt fall och går igenom tillgängliga data om ärftlig och familjär PDAC.
Introduktion
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) har en av de sämsta prognoserna bland större cancerformer. År 2020 i USA förväntas den vara den tredje största orsaken till cancerdödlighet, efter lung- och kolorektalcancer, med 47 050 dödsfall hos båda könen tillsammans (tabell 1).1
Den genomsnittliga livstidsrisken för bukspottkörtelcancer är cirka 1 på 65 (1,5 %), med en 5-årsöverlevnad på 7 %.2 Även om incidensen är ungefär lika stor hos båda könen har afroamerikaner en högre incidens än någon annan rasgrupp.3 Högre ålder är en av de viktigaste riskfaktorerna för utveckling av PDAC; medianåldern vid diagnosen är 71 år.4 Förutom familjehistoria, som kan påverka sannolikheten för utveckling av PDAC, är andra riskfaktorer tobaks- och alkoholmissbruk, kronisk pankreatit, kostfaktorer, fetma och typ 2-diabetes mellitus.5-8 Incidensen av PDAC i USA har ökat under de senaste åren, möjligen på grund av den åldrande befolkningen och den ökande förekomsten av fetma.
Släktingar i första gradens led till patienter med PDAC har en minst 2-faldigt ökad risk för att utveckla sjukdomen. Risken ökar proportionellt med antalet drabbade förstagradssläktingar.9-11 I nästan 10 % till 15 % av alla PDAC-fall kan ett ärftligt cancerpredispositionssyndrom vara inblandat. Bland de genetiska syndrom som förknippas med PDAC finns Peutz-Jeghers,12 ärftlig pankreatit,13-16 familjärt atypiskt multipelt molärt melanom,17,18 ärftlig bröst- och äggstockscancer,19-22 och ärftlig icke-polyposisk kolorektalcancer (Lynch-syndrom)23,24 (tabell 2). I de återstående 85-90 % av fallen med familjär aggregering av PDAC saknas dock en sådan definierad ärftlig cancerpredispositionskomponent.25 Närvaron av 2 eller fler patienter med pankreascancer inom kretsen av förstagradssläktingar utan koppling till ett känt ärftligt cancergenetiskt syndrom har definierats som familjär pankreascancer, som står för 4-10 % av PDAC. I majoriteten av familjer med PDAC kan en ansvarig genmutation inte identifieras.26
Fall
En kaukasisk man, 74 år gammal, upptäcktes av en slump att han hade en bukspottkörtelmassa under en PET-skanning (positronemissionstomografi) för övervakning av hans tidigare maligna melanom. Vid PET-skanningen upptäcktes ett misstänkt upptag i bukspottkörtelns svans som motsvarade en subtil 2,6 cm x 1,8 cm stor region med låg attenuering och ett standardiserat upptagningsvärde på 7,5 (figur 1). En datortomografi av buken visade att det rörde sig om en hypodens massa i den distala kroppen/svansdelen av bukspottkörteln med måtten 3,4 cm x 2,5 cm (figur 2). Ytterligare undersökning med övre endoskopi och endoskopisk ultraljudsbiopsi avslöjade invasiv PDAC. Hans far och farfars farfar hade båda fått diagnosen PDAC vid 70 års ålder och avlidit av den. Ett genetiskt rådgivningsbesök och testning av germline multigene hereditary pancreatic cancer panel upptäckte inga patogena sekvensvarianter eller deletioner/duplikationer i de analyserade generna; dessa inkluderade APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11 och TP53 (sekvensering och deletion/duplikation), och EPCAM (endast deletion/duplikation).
Den medicinska anamnesen var betydelsefull för en diagnos av malignt melanom i hans högra nedre extremitet, diagnostiserad och behandlad med kurativt syfte 3 år tidigare. Det hade ett Breslow-djup på 1,45 mm, Clarks nivå IV och ulcererad ytlig spridning. Han behandlades initialt med bred lokal excision och ett sentinel node-förfarande, som avslöjade 1 positiv lymfkörtel utan extrakapsulär utbredning. Ytterligare kirurgi med radikal ytlig ljumskdissektion visade inga ytterligare tecken på melanom. Han behandlades med adjuvant immunterapi med nivolumab (Opdivo) i 1 år, och han hade för närvarande inga tecken på malignt melanom.
För sin nydiagnostiserade lokalt avancerade PDAC behandlades patienten med 6 cykler av en neoadjuvant FOLFIRINOX-kemoterapiregim, vilket reducerade hans bukspottkörtelns massa från 3,4 cm x 2,5 cm till 1,5 cm x 1,2 cm på bildstudier (Figur 3). Han genomgick en framgångsrik partiell pankreaskropps-/svanspankreatektomi och splenektomi. Patologin visade en 2,4 cm (pT2) kvarvarande invasiv måttligt differentierad PDAC som uppstod i samband med en låggradig intraduktal papillär mucinös tumör vid den proximala marginalen. Även om det fanns en viss perineal invasion fanns det ingen lymfovaskulär invasion eller några involverade lymfkörtlar, av 14 borttagna (pN0). Alla resektionsmarginaler var negativa (R0-resektion) (figurerna 4, 5 och 6). Mjölten var utan diagnostiska avvikelser. Immunfärgning för DNA-mismatch-reparationsproteiner (MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2) visade bibehållen nukleär färgning för alla fyra antigenerna. Resultaten av nästa generations sekvensering av tumörvävnad avslöjade en mikrosatellitstabil tumör med en tumörmutationsbörda på 3 mutationer per megabas. Genomiska fynd visade CDKN2A/B-förlust och närvaro av KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17 och TP53-R273H, utan några rapporterbara terapeutiska eller kliniska prövningsalternativ.
Diskussion
I de flesta fall är den genetiska grunden för ärftlig PDAC inte väl förstådd. Flera stora epidemiologiska studier har fastställt att en familjehistoria av bukspottkörtelcancer ökar risken för att utveckla sjukdomen. Så många som 80 % av patienterna med en familjehistoria av bukspottkörtelcancer har dock ingen identifierbar genetisk orsak.27 En prospektiv registerstudie visade att om man har 1 förstagradssläkting med PDAC ökar risken för att utveckla sjukdomen upp till 2- till 5-faldigt, och om man har 2 förstagradssläktingar med sjukdomen ökar risken till 6,4-faldigt.10 Tidigt insjuknande (<50 år) av bukspottkörtelcancer i familjen är förknippat med en ännu större risk. Livstidsrisken för PDAC ökar när åldern på familjemedlemmar med sjukdomen sjunker.
Peutz-Jeghers syndrom är en autosomalt dominant sjukdom som kännetecknas av hamartomatösa polyper i mag-tarmkanalen; av pigmenterade makulaturer på läpparna, buccalslemhinnan och fingrarna; och ökad risk för gastrointestinala cancerformer, inklusive bukspottkörtelcancer. Germinala mutationer i STK11/LKB1-genen har tillskrivits Peutz-Jeghers syndrom, vilket leder till att risken för PDAC ökar med så mycket som 132 gånger. Inaktivering av STK11/LKB1, genom homozygota deletioner eller genom somatiska sekvensmutationer i kombination med förlust av heterozygositet, har påvisats i 4-6 % av sporadiska fall av bukspottkörtelcancer; detta tyder på en möjlig kausal roll i karcinogenesen för både sporadiska och ärftliga former av PDAC.28
Hereditärt/familiärt pankreatitssyndrom är en sällsynt orsak till kronisk inflammation i bukspottkörteln. Det börjar tidigt, vanligtvis under barndomen. Det börjar ofta med återkommande episoder av akut pankreatit, och den kliniska fenotypen skiljer sig inte särskilt mycket från andra etiologier av sjukdomen. Den långvariga inflammationen skapar en tumörfrämjande miljö som predisponerar för karcinogenes. Flera gener har kopplats till den familjära formen av pankreatit, bland annat PRSS1, SPINK1 och CFTR. Den ökade risken för att utveckla PDAC har uppskattats till mellan 26- och 87-faldigt.15,16,29,30
Familiärt malignt melanomsyndrom, även känt som melanom-pankreascancersyndromet eller familjärt atypiskt multipelt mullvadsmelanomsyndrom, är en autosomal dominant sjukdom som kännetecknas av familjär förekomst av malignt melanom i huden och multipla atypiska föregångsläckor. Germina mutationer i p16-genen (CDKN2A) har rapporterats i minst en fjärdedel av dessa familjer och är associerade med bukspottkörtelcancer.31 I en analys av 521 patienter som uppfyllde kriterierna för familjär bukspottkörtelcancer hade 2,5 % germina mutationer i CDKN2A, medan patienter med en familjehistoria av bukspottkörtelcancer och melanom hade germina mutationer i CDKN2A i 7,8 % av fallen.32 Familiärt malignt melanomsyndrom är förknippat med en 20 till 47 gånger ökad risk för bukspottkörtelcancer.18 Patienter med detta syndrom har en tidigare debut av bukspottkörtelcancer jämfört med den allmänna befolkningen.33
Lynchs syndrom är en ärftlig orsak till kolorektalcancer som orsakas av mutationer i DNA-mismatch-reparationsgenerna MLH1, MSH2, MSH6 eller PMS2. Ett antal extrakoloniska tumörer har förknippats med denna sjukdom, inklusive bukspottkörtelcancer. Risken för bukspottkörtelcancer kan vara så hög som 9-11 gånger större än genomsnittet hos drabbade patienter.34,35 Mutationer i germina mismatch repair-gener resulterar i bristande reparation av fel som introduceras under DNA-replikation; dessa fel förkortar eller förlänger mikrosatelliter, vilket leder till att de kvarstår på somatiska celler. Dessa kan testas på somatiska tumörvävnadsprover. Mikrosatellitinstabilitet är också en prognostisk faktor för överlevnad. Den ackumulerade risken för bukspottkörtelcancer hos patienter med Lynch syndrom är cirka 3,7 %. Pankreastumörer som utvecklas hos patienter med Lynch syndrom uppvisar ofta ett karakteristiskt medullärt utseende och en framträdande lymfocytinfiltration. Individer med Lynch syndrom har en 8,6-faldigt ökad risk för utveckling av bukspottkörtelcancer jämfört med den allmänna befolkningen.36,37
Hereditary breast-ovarian cancer syndrome representerar ett annat genetiskt syndrom där en överdriven förekomst av bukspottkörtelcancer har rapporterats. I familjer som bär på BRCA1/2-mutationer ökar risken för bukspottkörtelcancer med 2- till 6-faldigt, och debutåldern är yngre än genomsnittet i den allmänna befolkningen. BRCA1/2-mutationer förekommer hos 4 % till 7 % av alla patienter med bukspottkörtelcancer.21,38,39
Familiär bukspottkörtelcancer definieras som att man har minst två släktingar av första graden med bukspottkörtelcancer som uppträder i samband med inget av de genetiska cancersyndrom som beskrivs ovan. Även om detta syndrom inte verkar följa ett specifikt mendelskt arvsmönster pågår forskning för att bättre förstå denna kohort av patienter. Ärftliga/familjära syndrom som är associerade med PDAC anges i tabell 2.
På grund av den låga incidensen av PDAC i den allmänna befolkningen, med en livstidsrisk på 1,5 %, är screening inte genomförbar. Den bör dock övervägas hos högriskindivider, särskilt hos dem med 5- till 10-faldig eller högre ökad risk för PDAC. Detta scenario omfattar ärftliga syndrom som är förknippade med ökad risk för PDAC och medlemmar av familjer med familjär bukspottkörtelcancer. Syftet med screening är att upptäcka förstadier till lesioner eller tidig cancer. Identifiering av PDAC i ett tidigt skede kan vara avgörande för förbättrad överlevnad, vilket visas av den lilla andel patienter med lokaliserad cancer som uppnår en 5-årsöverlevnad på 31,5 %. Nya uppgifter tyder dessutom på att vissa specifika germina mutationer (främst relaterade till homolog reparation) skulle kunna vara terapeutiskt inriktade och vägleda personaliserad terapi. Att identifiera patienter med predisponerande genetiska faktorer kan förbättra de kliniska resultaten.
Fallets resultat
Patienten hade en framgångsrik kurativ behandling och har för närvarande inga tecken på cancer. Hans personliga historia av bukspottkörtelcancer och malignt melanom och en stark familjehistoria av bukspottkörtelcancer – inklusive 1 släkting av första graden (far) och 1 släkting av andra graden (farfars farfar) – gör att han och hans familj löper en ökad risk för framtida cancer, även om den ökade risken ännu inte är väldefinierad. Hans nuvarande kliniska presentation stämmer inte överens med något av de ovan nämnda ärftliga cancersyndromen. Det verkar finnas en familjär form av vertikalt nedärvd känslighet för bukspottkörtelcancer i hans familj, trots avsaknaden av kliniskt signifikanta mutationer i hans germina multigena ärftliga paneltest för bukspottkörtelcancer. Möjliga förklaringar till detta kan vara en förändring i en gen som för närvarande inte kan påvisas med tillgänglig teknik, eller så kan det finnas en helt annan, ännu inte upptäckt cancerriskgen inblandad för vilken testning ännu inte är tillgänglig. Eftersom ingen mutation upptäcktes kommer hans bedömda risk att utveckla en annan cancer främst att baseras på hans medicinska och familjehistoria.
Patientens förstagradssläktingar kan fortfarande ha en förhöjd risk att utveckla bukspottkörtelcancer. Han ombads meddela oss om någon ny cancer utvecklas i hans familj, så att vi kan bedöma om andra tester skulle vara lämpliga. Han och hans familjemedlemmar uppmuntrades också att överväga övervakningsalternativ och att eventuellt delta i kliniska försök med screening, tidig upptäckt och förebyggande åtgärder.
Slutsatser
Patienter som får en PDAC-diagnos bör genomgå en utvärdering för ärftliga syndrom som är kända för att vara associerade med ökad risk för PDAC. På samma sätt har individer med en familjehistoria av PDAC – oavsett om de själva ännu inte drabbats av cancer eller inte – som uppfyller kriterierna för familjär bukspottkörtelcancer, eller de som har 3 eller fler diagnoser av bukspottkörtelcancer på samma sida av familjen, en ökad risk för bukspottkörtelcancer och bör vara kandidater för genetisk testning, liksom individer som uppfyller kriterierna för andra genetiska syndrom som är förknippade med en ökad risk för bukspottkörtelcancer. Sådan genetisk testning bör innefatta en omfattande genomgång av familjens cancerhistoria, helst med hjälp av en genetisk rådgivare. Germinal genetisk testning för cancerkänslighet kan diskuteras med personer med en bukspottkörtelcancerdiagnos, även om deras familjehistoria inte är anmärkningsvärd. Fördelar och begränsningar med screening för bukspottkörtelcancer bör diskuteras med personer vars familjehistoria uppfyller kriterierna för familjär PDAC och/eller genetisk mottaglighet för bukspottkörtelcancer.
Finansiellt avslöjande: Författarna har inga betydande ekonomiska intressen i eller andra relationer till tillverkaren av någon produkt eller leverantören av någon tjänst som nämns i den här artikeln.
1. Cancerfakta & siffror 2020. American Cancer Society. Tillgänglig den 29 maj 2020. https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html
2. Bukspottkörtelcancer: statistik. Cancer.net. Accessed May 29, 2020 http://www.cancer.net/cancer-types/pancreatic-cancer/statistics
3. Arnold LD, Patel AV, Yan Y, et al. Are racial disparities in pancreatic cancer explained by smoking and overweight/obesity? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(9):2397-2405. doi:10.1158/1055-9965.EPI-09-0080
4. Cancer stat facts: pancreas cancer. National Cancer Institute/Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Tillgänglig den 29 maj 2020. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html
5. Iodice S, Gandini S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Tobak och risken för bukspottkörtelcancer: en översyn och metaanalys. Langenbecks Arch Surg. 2008;393(4):535-545. doi:10.1007/s00423-007-0266-2
6. Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, et al. Alkoholkonsumtion och bukspottkörtelcancer; en sammanställd analys i det internationella konsortiet för fall-kontroll av bukspottkörtelcancer (PanC4). Ann Oncol. 2012;23(2):374-382. doi:10.1093/annonc/mdr120
7. Andersen DK, Andren-Sandberg Å, Duell EJ, et al. Pankreatit-diabetes-pankreascancer: sammanfattning av en NIDDK-NCI workshop. Pancreas. 2013;42(8):1227-1237. doi:10.1097/MPA.0b013e3182a9ad9d
8. Bosetti C, Rosato V, Li D. Diabetes, antidiabetiska läkemedel och risk för bukspottkörtelcancer: en analys från International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium. Ann Oncol. 2014;25(10):2065-2072. doi:10.1093/annonc/mdu276
9. Hemminki K, Li X. Familjär och andra primära bukspottkörtelcancer: en rikstäckande epidemiologisk studie från Sverige. Int J Cancer. 2003;103(4):525-530. doi:10.1002/ijc.10863
10.Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al. Prospektiv risk för bukspottkörtelcancer i familjära släkter med bukspottkörtelcancer. Cancer Res. 2004;64(7):2634-2638. doi:10.1158/0008-5472.can-03-3823
11. Permuth-Wey J, Egan KM. Familjehistoria är en betydande riskfaktor för bukspottkörtelcancer: resultat från en systematisk genomgång och metaanalys. Fam Cancer. 2009;8(2):109-117. doi:10.1007/s10689-008-9214-8
12. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Mycket hög risk för cancer vid familjärt Peutz-Jeghers syndrom. Gastroenterology. 2000;119(6):1447-1453. doi:10.1053/gast.2000.20228
13. Whitcomb DC, Applebaum S, Martin SP. Ärftlig pankreatit och pankreascancer. Ann N Y Acad Sci. 1999;880:201-209. doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb09524.x.
14. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, et al. Risk för pankreasadenokarcinom hos patienter med ärftlig pankreatit: en nationell uttömmande serie. Am J Gastroenterol. 2008;103(1):111-119. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01597.x.
15. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al; European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Kliniska och genetiska egenskaper hos ärftlig pankreatit i Europa. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):252-261. doi:10.1016/s1542-3565(04)00013-8
16. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, et al. Ärftlig pankreatit och risken för bukspottkörtelcancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst. 1997;89(x):442-446. doi:10.1093/jnci/89.6.442
17. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF, Brand R. Pankreascancer och FAMMM-syndromet. Fam Cancer. 2008;7(1):103-112. doi:10.1007/s10689-007-9166-4
18. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, et al. Risk att utveckla bukspottkörtelcancer i familjer med familjärt atypiskt multipelt molärt melanom associerat med en specifik 19-deletion av p16 (p16-Leiden). Int J Cancer. 2000;87(x):809-811.
19. Lynch HT, Deters CA, Lynch JF, Brand RE. Familjärt bukspottkörtelcancer hos judar. Fam Cancer. 2004;3:233-240. doi:10.1007/s10689-004-9549-8
20. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al. Utvärdering av kandidatgenerna MAP2K4, MADH4, ACVR1B och BRCA2 i familjär bukspottkörtelcancer: skadliga BRCA2-mutationer i 17 %. Cancer Res. 2002;62(x):3789-3793.
21. Breast Cancer Linkage Consortium. Cancerrisker hos bärare av BRCA2-mutationer. J Natl Cancer Inst. 1999;91(15):1310-1316. doi:10.1093/jnci/91.15.1310
22. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Uppskattningar av cancerrisker för BRCA1-mutationsbärare som identifierats i ett riskbedömningsprogram. J Natl Cancer Inst. 2002;94(18):1365-1372. doi:10.1093/jnci/94.18.1365
23. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risk för bukspottkörtelcancer i familjer med Lynch syndrom. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
24. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancerrisk hos mutationsbärare av DNA-mismatch-repair-gener. Int J Cancer. 1999;81(2):214-218. doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990412)81:2<214::aid-ijc8>3.0.co;2-I
25. Matsubayashi H, Takaori K, Morizane C, et al. Familjär bukspottkörtelcancer: koncept, hantering och problem. World J Gastroenterol. 2017;23(6):935-948. doi:10.3748/wjg.v23.i6.935
26. Roberts NJ, Norris AL, Petersen GM, et al. Whole genome sequencing defines the genetic heterogeneity of familial pancreatic cancer. Cancer Discov. 2016;6(2):166-175. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0402
27. Hruban RH, Canto MI, Goggins M, et al. Uppdatering om familjär bukspottkörtelcancer. Adv Surg. 2010;44:293-311. doi:10.1016/j.yasu.2010.05.011
28. Su GH, Hruban RH, Bansal RK, et al. Germline och somatiska mutationer i STK11/LKB1 Peutz-Jeghers-genen vid cancer i bukspottkörteln och gallan.Am J Pathol. 1999;154(6):1835-1840. doi:10.1016/S0002-9440(10)65440-5
29. LaRusch J, Solomon S, Whitcomb DC, et al. Översikt över bukspottkörtelinflammation. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, eds. GeneReviews. University of Washington, Seattle; 2014.
30. Rebours V, Lévy P, Ruszniewski P. An overview of hereditary pancreatitis. Dig Liver Dis. 2012;44(1):8-15. doi:10.1016/j.dld.2011.08.003
31. Whelan AJ, Bartsch D, Goodfellow PJ. Kort rapport: Ett familjärt syndrom med bukspottkörtelcancer och melanom med en mutation i tumörsuppressorgenen CDKN2. N Engl J Med. 1995;333(15):975-977. doi:10.1056/NEJM199510123331505
32. Zhen DB, Rabe KG, Gallinger S, et al. BRCA1-, BRCA2-, PALB2- och CDKN2A-mutationer i familjär bukspottkörtelcancer: en PACGENE-studie. Genet Med. 2015;17(7):569-577. doi:10.1038/gim.2014.153
33. Lynch HT, Brand RE, Hogg D, et al. Fenotypisk variation i åtta familjer med utökad CDKN2A-germline-mutation med familjär atypisk multipel mullvadsmelanom-pankreascarcinom-benägenhet: det familjära atypiska mullvadsmelanom-pankreascarcinom-syndromet. Cancer. 2002;94(1):84-96. doi:10.1002/cncr.10159
34. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risk för bukspottkörtelcancer i familjer med Lynch syndrom. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
35. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal and other cancer risks for carriers and non-carriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study. J Clin Oncol. 2012;30(9):958-964. doi:10.1200/JCO.2011.39.5590
36. Leoz ML, Sánchez A, Carballal S, et al. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(7):481-493. doi:10.1016/j.gastrohep.2015.11.009
37. Banville N, Geraghty R, Fox E, et al. Medullärt karcinom i bukspottkörteln hos en man med hereditär nonpolyposis kolorektalcancer på grund av en mutation i MSH2-mismatch-reparationsgenen. Hum Pathol.2006;37(11):1498-1502. doi:10.1016/j.humpath.2006.06.024
38. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. BRCA2 germline mutation i familjärt pankreascancer. J Natl Cancer Inst. 2003;95(3):214-221. doi:10.1093/jnci/95.3.214
39. Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al; Hereditary Breast Cancer Study Group. Incidensen av bukspottkörtelcancer hos bärare av BRCA1- och BRCA2-mutationer. Br J Cancer. 2012;107(12):2005-2009. doi:10.1038/bjc.2012.483