Cefaleea cronică zilnică

OPȚIUNI DE TRATAMENT PENTRU MIGRAINA CRONICĂ ȘI ALTE CEfalee CRONICĂ ZILNICĂ

CM se caracterizează prin cel puțin un istoric de 3 luni de dureri de cap care apar >15 zile/lună, îndeplinind criteriile pentru migrenă la >8 zile/lună, în absența utilizării excesive de medicamente.1 Cu toate acestea, un diagnostic de CM poate fi pus cu încredere la un pacient cu >15 zile de cefalee pe lună și cu antecedente de migrenă. Conform ICHD-II, atunci când CM este asociată cu MOH, se poate pune doar diagnosticul de CM probabilă și MOH probabilă și doar după retragerea medicamentelor utilizate în exces și persistența cefaleei se poate pune diagnosticul de CM. Practic, retragerea medicamentelor acute ca unică intervenție terapeutică este extraordinar de dificilă în practica clinică. MO acută apare la două treimi dintre pacienții cu CM, iar utilizarea de medicamente profilactice s-a dovedit a fi eficientă fără retragerea medicamentelor acute. Abordarea cea mai pragmatică este inițierea terapiei profilactice, reducând în același timp medicația acută la minim 2 zile/săptămână.

Majoritatea pacienților cu CM au un istoric de migrenă episodică cu tranziție treptată spre cefalee mai frecventă; cu toate acestea, la 30% tranziția poate fi bruscă. Studiile epidemiologice controlate au identificat frecvența atacurilor (>4/lună), obezitatea (indicele de masă corporală >30), MO, factorii de stres din viața de zi cu zi, sforăitul/apneea de somn/perturbarea somnului, consumul de cofeină, sexul feminin, traumatismele craniene, nivelul scăzut de educație/statut socio-economic și istoricul anterior de migrenă episodică drept factori de risc care promovează CM.3

Abordările agresive, care implică opțiuni farmacologice și nonfarmacologice, sunt adesea necesare pentru a trata CM (figura). Evitarea factorilor declanșatori identificabili și reglarea activităților zilnice după un program pot fi de ajutor. Abordarea factorilor de risc, inclusiv somnul deficitar, consumul excesiv de cofeină, lipsa de exerciții fizice, deshidratarea, precum și anxietatea și depresia, sunt toate domenii nefarmacologice care pot ajuta la tratamentul cu succes al CM. Studiile de imagistică funcțională au arătat că anxietatea și atenția la durere pot inhiba rețelele antinociceptive centrale. Antrenamentul de relaxare, biofeedback-ul, managementul stresului și terapia cognitiv-comportamentală permit pacienților să exercite un control asupra răspunsurilor fiziologice, altfel automate, care influențează modularea durerii. Un studiu de control randomizat recent, la care au participat 203 adulți cu CTTH, a demonstrat că combinarea antidepresivelor triciclice cu terapia de gestionare a stresului a fost mai eficientă decât oricare dintre acestea în mod individual.4 Studiile bine concepute au demonstrat eficacitatea acestor tehnici și au primit o recomandare de gradul A din partea United States Headache Consortium Guidelines și din partea American Academy of Neurology Practice Parameter în gestionarea migrenei.5

Pacienții cu migrenă cu cefalee frecventă, invalidantă sau refractară, sau cu contraindicații sau suprasolicitare a analgezicelor acute, beneficiază de tratament profilactic. Selecția medicamentelor trebuie să se bazeze pe afecțiunile comorbide, evitându-se medicamentele care pot exacerba o altă afecțiune. În timp ce o serie de medicamente profilactice au fost evaluate pentru tratamentul HCC primară (tabelul 4), cele mai mari studii controlate cu placebo efectuate în mod corespunzător la subiecții cu CM au evaluat eficacitatea topiramatului și a onabotulinumtoxinA.

Un studiu la scară mică (n = 28) dublu-orb (n = 28), controlat cu placebo a demonstrat că topiramatul în doze mici (50 mg/zi) poate fi eficient în reducerea frecvenței cefaleei la pacienții care au avut CM cu MO. Rata de răspuns (ameliorare ≥50% a frecvenței lunare a cefaleei) la subiecții tratați cu topiramat față de cei tratați cu placebo a fost, respectiv, de 71% și 7%.6 Două studii clinice mai mari, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele, au fost efectuate cu topiramat la pacienții cu CM. S-a înregistrat o reducere semnificativă a ratei medii lunare de migrene/zile de migrenă (6,4 ± 5,8) comparativ cu placebo (4,7 ± 6,1; p = 0,010) și o reducere medie față de valoarea inițială a zilelor de migrenă pe lună (5,6 ± 6,0) comparativ cu placebo (4.1 ± 6,1; p = 0,032) a fost observată în Statele Unite,7 în timp ce reducerea numărului mediu lunar de zile de migrenă (-3,5 ± 6,3) a fost observată comparativ cu placebo (0,2 ± 4,7 p = 0,02) într-un studiu efectuat în Uniunea Europeană. În acest studiu, pacienții cu MO acută au raportat o reducere lunară medie a zilelor de migrenă cu 3,5 ± 7,1 zile, care a fost semnificativă în comparație cu placebo, cu o creștere de 0,8 ± 4,8 zile (p = 0,03). Date similare privind MO nu au fost disponibile din studiul din SUA, dar a fost efectuată o analiză secundară care a arătat o tendință spre semnificație (p = 0,059). Rata de răspuns a studiului european de reducere cu cel puțin 50% a zilelor de migrenă a fost semnificativă pentru topiramat (22% față de 0% p = 0,012), dar nu și în studiul din SUA.

Seria sistematică de studii controlate exploratorii nu a reușit să demonstreze superioritatea onabotulinumtoxineiA față de placebo la subiecții cu migrenă, CDH și CTTH. Prin urmare, eficacitatea onabotulinumtoxinA în migrena episodică și CTTH nu a fost stabilită.

Programul clinic PREEMPT a confirmat onabotulinumtoxinA ca profilaxie eficace, sigură și bine tolerată pentru adulții cu CM. Două studii multicentrice de fază 3 (PREEMPT 1 și 2) care au avut fiecare o fază de 24 de săptămâni, dublu-orb, cu grupuri paralele, controlată cu placebo, urmată de o fază deschisă de 32 de săptămâni, au înrolat 1 384 de pacienți cu CM.8,9 Toți pacienții au primit minimum 155 de unități IM de onabotulinumtoxinA în 31 de locuri în 7 mușchi ai capului și gâtului, utilizând o paradigmă de injecție cu loc fix și doză fixă. A fost permisă o suplimentare de până la 40 de unități suplimentare, administrate IM în 8 locuri de injectare în 3 mușchi ai capului și gâtului, utilizând o abordare modificată de urmărire a durerii. Analiza grupată a demonstrat că tratamentul cu onabotulinumtoxinA a redus semnificativ frecvența medie a zilelor de cefalee (-8,4 onabotulinumtoxinA, -6,6 placebo; p < 0,001) și a episoadelor de cefalee (5,2 onabotulinumtoxinA, -4,9 placebo; p = 0,009).10 Alte câteva variabile de eficacitate (episoade de migrenă, zile de migrenă, zile de cefalee moderată sau severă, ore cumulate de cefalee în zilele de cefalee și proporția de pacienți cu dizabilități severe) au fost semnificative în favoarea onabotulinumtoxinA. Rezultatele au arătat îmbunătățiri semnificative ale mai multor măsuri ale simptomelor cefaleei și au demonstrat o îmbunătățire a funcționării pacientului, a vitalității, a suferinței psihologice și a calității generale a vieții.

Aceste câteva medicamente au fost evaluate pentru tratamentul profilactic al CDH primare nediferențiate, dar nu în mod specific CM. Cu toate acestea, deoarece aceste medicamente și-au demonstrat eficacitatea la subiecții cu migrenă episodică și având în vedere că CM este o tulburare foarte invalidantă cu rezultate terapeutice frecvent nesatisfăcătoare, ar trebui luate în considerare alte opțiuni medicamentoase.

Gabapentina a fost evaluată la pacienții cu HCC (doză de 2.400 mg pe zi).11 După 12 săptămâni de tratament, rata mediană a migrenelor la 4 săptămâni a fost de 2,7 (valoare inițială 4,2) în grupul de tratament și de 3,5 (valoare inițială 4,1) în grupul placebo (p = 0,006). În plus, 26 din 56 de pacienți (46,4%) care au primit o doză stabilă de 2.400 mg de gabapentină pe zi și 5 din 31 de pacienți (16,1%) care au primit placebo au prezentat o reducere de cel puțin 50% a ratei migrenelor la 4 săptămâni (p = 0,008).

Tizanidina a fost evaluată într-un studiu simplu-orb controlat cu placebo pe 134 de subiecți ca tratament profilactic adjuvant pentru CDH, demonstrând superioritate față de placebo comparând indicele global de cefalee (p = 0.0025), numărul mediu de zile de cefalee pe săptămână (p = 0,0193), numărul de zile de cefalee severă pe săptămână (p = 0,0211), intensitatea medie a cefaleei (p = 0,0108), intensitatea maximă a cefaleei (p = 0,0020) și durata medie a cefaleei (p = 0,0020) și durata medie a cefaleei (p = 0.0127).12

Fluoxetina a fost evaluată într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo pe 64 de subiecți cu CDH (doze inițiale de 20 mg fluoxetină).13 Dozele au crescut până la 40 mg în funcție de răspunsul pacienților. După 3 luni, subiecții tratați cu fluoxetină au avut cu 1,57 mai puține zile de cefalee pe săptămână, comparativ cu subiecții tratați cu placebo, care au avut 1,12 zile fără cefalee pe săptămână.

Amitriptilina s-a dovedit în studiile clinice a fi bine tolerată și eficientă ca monoterapie pentru prevenirea migrenei și a altor CDH, cel mai recent într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, de 20 de săptămâni în paralel, la care au participat 317 subiecți și care a demonstrat superioritatea amitriptilinei la doze de 50-100 mg la 8 săptămâni.14 Se consideră că amitriptilina acționează prin facilitarea modulării descendente a nocicepției în cadrul nucleului caudalis al trigemenului și al cornului dorsal spinal prin creșterea cantității de amine sinaptice, prin intensificarea acțiunii receptorilor opiacei endogeni și, de asemenea, în modelele de șobolani, prin inhibarea depresiei de răspândire corticală.15

Un studiu deschis randomizat la 49 de subiecți cu CM a comparat valproatul de sodiu 750 mg/zi cu topiramatul 75 mg/zi.16 La trei luni după randomizare, s-a înregistrat o reducere semnificativă a numărului de zile de cefalee în 30 de zile față de momentul inițial (p < 0,00001) și o reducere semnificativă a scorurilor Migraine Disability Assessment (MIDAS) (p < 0,00001) în ambele grupuri. Nu au fost evidențiate diferențe semnificative în ceea ce privește efectele benefice între cele 2 medicamente. Șaptezeci de pacienți cu CDH (29 cu CM, 41 cu CTTH) au fost studiați pentru eficacitatea și tolerabilitatea valproatului de sodiu într-un studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Valproatul de sodiu și placebo au fost aplicate timp de 3 luni la 40 și, respectiv, 30 de subiecți. Valproatul de sodiu a scăzut scorul vizual analogic (VAS) maxim al durerii pentru nivelurile de durere și frecvența durerii la sfârșitul studiului (p = 0,028 și, respectiv, p = 0,000), dar nu a modificat nivelurile VAS ale durerii generale (p = 0,198). La subiecții cu CM, la subiecții tratați cu valproat de sodiu au fost evidențiate scăderi semnificative ale parametrilor VAS de durere maximă, VAS de durere generală și de frecvență a durerii (p = 0,006, p = 0,03 și, respectiv, p = 0,001).17 Deși aceste studii sugerează un rol al valproatului de sodiu pentru tratamentul CM, sunt necesare studii controlate randomizate mai mari.

Eficacitatea combinațiilor de medicamente profilactice la pacienții care nu răspund în mod optim la un singur medicament nu a fost demonstrată până în prezent în studiile controlate cu placebo, deși studiile deschise și impresia clinică au sugerat că, la anumiți pacienți, terapia combinată poate fi eficientă.

Spitalizarea pacienților cu CM este rezervată pentru cei care nu reușesc terapia ambulatorie, care utilizează în exces o cantitate semnificativă de opioide sau analgezice care conțin butalbital și la cei cu comorbiditate medicală sau psihiatrică semnificativă.