Discussão
VPA foi introduzido como um medicamento anti-epiléptico nos Estados Unidos em 1978. Também tem sido usado para tratar convulsões parciais e generalizadas, mania aguda, distúrbio bipolar e enxaqueca. No entanto, o VPA a níveis tóxicos pode causar depressão do sistema nervoso central (SNC) e depressão respiratória. Efeitos gastrointestinais incluindo náuseas, vómitos, diarreia, hepatotoxicidade e pancreatite têm sido relatados. Possíveis manifestações cardiovasculares são taquicardia, bloqueio cardíaco e hipotensão. Os efeitos renais incluem insuficiência renal aguda, acidose metabólica de aniões, hipernatremia e hipocalcemia. As complicações hematológicas são leucopenia, anemia e trombocitopenia. Anormalidades comuns incluem edema cerebral, convulsões, hiperamonemia, coagulopatia, e síndrome do desconforto respiratório agudo.
VPA está disponível como preparações orais de liberação imediata, com revestimento entérico, ou de liberação tardia, e também pode ser administrada por via intravenosa. Formulações com revestimento não entérico são rapidamente absorvidas com picos de concentrações plasmáticas que ocorrem de 1 a 4 horas após a ingestão. Em contraste, os picos de concentrações plasmáticas após a ingestão de comprimidos revestidos com revestimento entérico não ocorrem até 4 a 5 horas depois. Houve um relato de caso em que o pico de concentração plasmática não ocorreu até 13 horas após a ingestão de uma dose tóxica. Administramos uma segunda dose de carvão ativado à nossa paciente devido ao aumento da preocupação com o VPA remanescente no trato gastrointestinal e porque ela havia tomado uma forma de liberação prolongada de VPA.
VPA é extensivamente metabolizado pelo fígado via conjugação glucurônica e vias oxidativas (p450) para produzir metabólitos biologicamente ativos. Devido à cinética de primeira ordem, a meia-vida pode variar de 5 a 20 horas. Os 3 principais metabolitos do VPA são 2-EN-VPA, 4-EN-VPA, e derivados do ácido propiónico. O 2-PT-VPA pode mediar o edema cerebral, tem uma meia-vida prolongada, e pode ser responsável por um coma prolongado. 4-PT-VPA pode mediar a hepatotoxicidade reversível, que causa elevação das aminotransferases. Os derivados do ácido propiónico podem precipitar a hiperamonemia através de 3 mecanismos diferentes: primeiro, inibindo a enzima mitocondrial hepática carbamil fosfato sintetase, que é necessária para a eliminação da amónia durante a primeira etapa do ciclo da ureia; segundo, inibindo a produção de glutamina pelos rins; e terceiro, interagindo com o co-factor mitocondrial carnitina, que é necessária para o transporte e metabolismo dos ácidos gordos de cadeia longa. Se estes mecanismos forem suficientemente prejudicados, os níveis de amoníaco podem aumentar o suficiente para causar encefalopatia. O aumento dos níveis séricos de APV é diretamente proporcional ao aumento dos níveis de amônia e lactato e inversamente proporcional aos níveis de carnitina.
No caso da nossa paciente, estávamos preocupados com a sua overdose de polissubstância e a sua forte predisposição para doenças hepáticas subjacentes (uso de álcool juntamente com o estado positivo de hepatite B e C). Iniciamos a terapia com N-acetilcisteína para tratar a toxicidade da acetaminofena, numa tentativa de evitar mais danos hepáticos devido à overdose de acetaminofeno. Também não sabíamos qual a substância que estava contribuindo para sua contínua diminuição do estado mental, e ela tinha múltiplas razões para sua condição. Especificamente, consideramos o uso de álcool da paciente, possível eliminação retardada e aumento dos níveis livres do diazepam devido à presença do VPA, e o fato de que ela também tinha narcóticos a bordo de sua tentativa de suicídio. No entanto, estávamos bastante preocupados com o nível de VPA no sangue e suspeitávamos que ele fosse o fator primário, já que ela apresentava muitos dos sinais e sintomas relacionados à sua toxicidade.
A overdose de VPA também pode causar anormalidades eletrolíticas que incluem hipernatremia, hipocalcemia, hiperosmolalidade e acidose metabólica aniônica. A toxicidade da VPA causa hipernatremia por ser um sal de sódio (13,8 mg de sódio por 100 mg de VPA). A hipocalcemia é causada pela ligação do cálcio aos metabólitos do VPA, que actuam como ânions. Além disso, a PAV e seus metabólitos são ânions osmoliticamente ativos que contribuem para a hiperosmolalidade e acidose. Os altos níveis de lactato também contribuem para a acidose metabólica e são causados por um mecanismo desconhecido. Nosso paciente apresentou muitas das anormalidades eletrolíticas relatadas atribuídas à toxicidade do VPA. Especificamente, seus dados laboratoriais revelaram hipernatremia, hipocalcemia e uma ampla acidose metabólica aniônica.
O tratamento da overdose de VPA é principalmente favorável com a consideração da lavagem gástrica como uma opção, embora seu uso rotineiro na ingestão de tóxicos seja atualmente controverso. A administração de 50 g de carvão ativado deve ser realizada se o paciente estiver alerta, orientado e consciente. Se o paciente estiver comatoso, então a intubação com ventilação mecânica deve ser a intervenção inicial. Os electrólitos devem ser monitorizados e os desequilíbrios devem ser corrigidos. A administração de naloxona pode ser considerada naqueles pacientes com depressão do SNC. É potencialmente benéfica e raramente prejudicial, mas os provedores devem reconhecer que esta evidência é baseada em relatos de casos de uso da naloxona apenas na toxicidade do VPA. Montero relatou um caso de overdose de VPA em que o paciente estava em coma profundo com um escore de GCS de 8. O paciente recebeu então 0,4 mg de naloxona e o escore de GCS melhorou para 14, com o paciente sendo capaz de responder verbalmente. Foi iniciada uma infusão IV de naloxona (5 mg em 250 ml de glucose-NS 5% a uma taxa de 0,42 mg/hora) com o GCS do paciente de 15 a ser mantido nas 24 horas seguintes.
O mecanismo de ação da naloxona na toxicidade da VPA é desconhecido; entretanto, pensa-se que a VPA aumenta a concentração de ácido gama-amino-butírico (GABA) no cérebro. Pensa-se que a naloxona exerce o seu efeito na toxicidade do VPA, deslocando o GABA dos seus receptores.
A nossa paciente só recebeu bolus de naloxona com melhoria marginal do seu estado mental (GCS 3 a GCS 8). Entretanto, um efeito maior pode ter sido percebido se um gotejamento de naloxona tivesse sido iniciado como recomendado acima. Infelizmente, quando o relato acima citado foi localizado após uma pesquisa bibliográfica, a paciente já havia sido intubada e colocada em ventilação mecânica. Nós consideramos a resposta do nosso paciente à naloxona como suporte diagnóstico adicional para a toxicidade do PAV, causando a diminuição do estado mental, dados os poucos relatos de casos observados na literatura. No entanto, é intrigante pensar que a naloxona poderia ser usada em certos casos como terapia de transição para evitar a ventilação mecânica até que os níveis séricos de VPA tenham diminuído para níveis não tóxicos.
A contra-indicação ao uso de naloxona inclui hipersensibilidade. Deve ser usada com cautela em pacientes com história conhecida de dependência opióide, pois pode precipitar a retirada, e também deve ser usada com cautela em pacientes com história de insuficiência cardíaca congênita, pois pode precipitar edema pulmonar. Outros efeitos adversos incluem: hipertensão, hipotensão, taquicardia, arritmias ventriculares, parada cardíaca, dispnéia, náuseas, vômitos, diarréia, ansiedade e convulsões. Mais estudos são necessários antes que a naloxona possa ser recomendada como tratamento padrão para a toxicidade do PAV, mas parece, com base em relatos de casos limitados, ter uma relação de risco razoável para benefício.
A suplementação com L-carnitina é recomendada para pacientes com depressão do SNC, evidência de disfunção hepática e hiperamonemia com dosagem variando de 50 a 100 mg/kg/dia até uma dose máxima de 2 g/dia. Pensa-se que o mecanismo de acção da L-carnitina está relacionado com a sua capacidade de diminuir os níveis elevados de amoníaco, o que pode contribuir para o desenvolvimento de coma na toxicidade do VPA. Seu uso permanece investigativo, mas pode ser considerado em pacientes (como o nosso) com coma, níveis elevados de amônia, e disfunção hepática. Em nossa paciente, optamos por iniciar o uso de L-carnitina a 100 mg/kg/dia na tentativa de corrigir sua hiperamonemia e encefalopatia. Esta terapia foi continuada até que seus níveis séricos de amônia e PAV tivessem normalizado.
Hemodiálise e hemoperfusão foram ambos utilizados em pacientes que tiveram overdose de PAV. A PAV é altamente ligada às proteínas, e a saturação dos locais de ligação disponíveis geralmente ocorre quando os níveis sanguíneos atingem 90-100 mcg/mL. Portanto, pode haver níveis séricos muito altos de VPA livre e seus metabólitos circulando na corrente sanguínea que podem ser facilmente removidos por hemodiálise com a consequente reversão das graves anormalidades metabólicas observadas na toxicidade do VPA. Kane e colegas relataram um caso de overdose aguda de VPA que foi tratada com hemodiálise de alto fluxo sozinho sem hemoperfusão e mostrou que o estado hemodinâmico e mental do paciente melhorou com a redução aguda das concentrações séricas de VPA. Concluíram que a hemodiálise isolada sem o uso de hemoperfusão de carvão vegetal com seus riscos decorrentes poderia ser efetivamente utilizada para tratar a toxicidade aguda do PAV. Houve um pequeno número de outros relatos na literatura que mostraram recuperação clínica acelerada em 5 de 8 pacientes que receberam hemodiálise sozinhos ou em combinação com hemoperfusão de carvão vegetal. Entretanto, na ausência de estudos clínicos controlados até o momento, não está claro que a remoção extracorpórea do PAV resultará em um melhor resultado clínico. Não parece haver um consenso claro sobre quando a hemodiálise deve ser empregada. Entretanto, Burns e colegas recomendaram a remoção extracorpórea do PAV se um paciente tiver hipotensão refratária ou convulsões.