FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
NIMBEX liga-se competitivamente aos receptores colinérgicos na placa terminal motora para antagonizar a ação da acetilcolina, resultando no bloqueio da transmissão neuromuscular. Esta ação é isantagonizada pelos inibidores da acetilcolinesterase como a neostigmina.
Farmacodinâmica
A média ED95 (dose necessária para produzir 95% de supressão da resposta do musculador adutor pollicis muscletwitch à estimulação do nervo ulnar) de cisatracurium é 0.05 mg/kg (variação: 0,048 a 0,053) em adultos que recebem anestesia opióide/óxido de óxido nitroso/oxigênio.
A farmacodinâmica de várias doses de NIMBEX administradas durante 5 a 10 segundos durante a anestesia opióide/óxido de óxido nitroso/oxigênio estão resumidas na Tabela 5. Quando a dose de NIMBEX é duplicada, a duração clinicamente efetiva do bloqueio aumenta em aproximadamente 25 minutos. Uma vez iniciada a recuperação, a taxa de recuperação é independente da dose.
Isoflurano ou enflurano administrado com óxido nitroso/oxigênio para alcançar 1,25 MAC (Concentração Alveolar Mínima) prolongou a duração clinicamente efetiva da ação das doses iniciais e de manutenção de NIMBEX, e diminuiu a taxa média de infusão necessária de NIMBEX.A magnitude destes efeitos dependeu da duração da administração dos agentes voláteis:
- Fifteen to 30 minutes of exposure to 1.25 MAC isoflurane or enflurane had minimal effectson the duration of action of initial doses of NIMBEX.
- In surgical procedures during enflurane or isoflurane anesthesia greater than 30 minutes, lessfrequent maintenance dosing, lower maintenance doses, or reduced infusion rates ofNIMBEX were required. A taxa média de infusão necessária foi reduzida em até 30% a 40% .
O início, duração da ação e perfis de recuperação do NIMBEX durante anestesia com propofol/oxigênio ou propofol/ óxido nitroso/oxigênio foram semelhantes aos durante anestesia com opióide/nitróxido nitroso/oxigênio (ver Tabela 5).
A administração repetida de doses de NIMBEX de manutenção ou uma infusão contínua de NIMBEX por até 3 horas não foi associada ao desenvolvimento de taquifilaxia ou efeitos de bloqueio cumulativo. O tempo necessário para a recuperação de doses de manutenção sucessivas não se alterou com o número de doses administradas quando ocorreu a recuperação parcial entre as doses. A taxa de recuperação espontânea da função neuromuscular após a infusão de NIMBEX foi independente da duração da infusão e comparável à taxa de recuperação após as doses iniciais (ver Tabela 5).
Pacientes pediátricos, incluindo bebês, geralmente tiveram um tempo menor para o bloqueio neuromuscular máximo e uma recuperação mais rápida do bloqueio neuromuscular em comparação com adultos tratados com as mesmas doses baseadas no peso (ver Tabela 5).
Tabela 5. Resposta da dose farmacodinâmica* de NIMBEX durante o Opioid/NitrousOxide/Oxygen Anesthesia
| Dose de NIMBEX | Tempo a 90% Bloqueio em minutos |
Tempo ao Bloco Máximo em minutos | 5% Recuperação em minutos | 25% Recovery† em minutos | 95% Recuperação em minutos | T4:T1 Ratio‡≥70% em minutos | 25%-75% Índice de recuperação em minutos |
| Adultos | |||||||
| 0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98) |
3,3 (1,0-8,7) |
5,0 (1,2-17.2) |
33 (15-51) |
42 (22-63) |
64 (25-93) |
64 (32-91) |
13 (5-30) |
| 0.15|| mg/kg (3 × ED95) (n = 39) |
2,6 (1,0-4,4) |
3,5 (1,6-6.8) |
46 (28-65) |
55 (44-74) |
76 (60-103) |
75 (63-98) |
13 (11-16) |
| 0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30) |
2,4 (1,5-4,5) |
2,9 (1,9-5.2) |
59 (31-103) |
65 (43-103) |
81 (53-114) |
85 (55-114) |
12 (2-30) |
| 0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15) |
1.6 (0.8-3.3) |
2.0 (1.2-3.7) |
70 (58-85) |
78 (66-86) |
91 (76-109) |
97 (82-113) |
8 (5-12) |
| 0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15) |
1,5 (1,3-1,8) |
1,9 (1,4-2.3) |
83 (37-103) |
91 (59-107) |
121 (110-134) |
126 (115-137) |
14 (10-18) |
| Crianças (1-23 meses de idade) | |||||||
| 0.15 mg/kg*** (n = 18-26) |
1.5 (0.7-3.2) |
2.0 (1.3-4.3) |
36 (28-50) |
43 (34-58) |
64 (54-84) |
59 (49-76) |
11.3 (7.3-18.3) |
| Pacientes Pediátricos 2-12 anos | |||||||
| 0,08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60) |
2,2 (1,2-6,8) |
3,3 (1,7-9.7) |
22 (11-38) |
29 (20-46) |
52 (37-64) |
50 (37-62) |
11 (7-15) |
| 0,1 mg/kg (n = 16) |
1.7 (1.3-2.7) |
2.8 (1.8-6.7) |
21 (13-31) |
28 (21-38) |
46 (37-58) |
44 (36-58) |
10 (7-12) |
| 0.15 mg/kg *** (n = 23-24) |
2.1 (1.3-2.8) |
3.0 (1.5-8.0) |
29 (19-38) |
36 (29-46) |
55 (45-72) |
54 (44-66) |
10.6 (8,5-17,7) |
| * Os valores apresentados são os valores medianos das médias dos estudos individuais. Os valores entre parênteses são os intervalos dos valores individuais dos pacientes. † Duração clinicamente efetiva do bloco ‡ Relação Train-of-four § n=o número de pacientes com dados de Time to Maximum Block || Anestesia Propofol > Anestesia Halothane ** Thiopentone, alfentanil, anestesia N2O/O2 |
|||||||
Perfil hemodinâmico
NIMBEX não teve efeitos relacionados à dosagem na pressão arterial média (PAM) ou freqüência cardíaca (FC)após doses que variaram de 0.1 mg/kg a 0,4 mg/kg, administrado em 5 a 10 segundos, em pacientes adultos saudáveis (ver Figura 1) ou em pacientes com doença cardiovascular grave (ver Figura 2).
Um total de 141 pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) foram administrados NIMBEX em três ensaios clínicos controlados ativamente e receberam doses variando de 0,1 mg/kg a 0,4 mg/kg. Enquanto o perfil hemodinâmico foi comparável em ambos os grupos NIMBEX e controle ativo, os dados para doses acima de 0,3 mg/kg nesta população são limitados.
Figure 1. Mudança Máxima Percentual da Pré-injeção em FC e PAM Durante os Primeiros 5Minutos após as Doses Iniciais de 4 × ED95 a 8 × ED95 NIMBEX em Adultos Saudáveis que Receberam Epóide/Óxido Nítrico/ Anestesia de Oxigênio (n = 44)
Figure 2. Alteração Percentual da Pré-injeção na FC e na PAM 10 Minutos Após uma Dose Inicial 4× ED95 a 8 × ED95 NIMBEX em Pacientes em Cirurgia de revascularização do miocárdio Recebendo Oxigênio/Fentanil/Midazolam/Anestesia (n = 54)
>
Não foram observadas alterações clinicamente significativas na PAM ou FC após a administração de doses até 0.1 mg/kg de NIMBEX durante 5 a 10 segundos em pacientes pediátricos de 2 a 12 anos de idade que receberam halotano/óxido de óxido nitroso/oxigênio ou ópioide/óxido de óxido nitroso/oxigênio anestesia. Doses de 0,15 mg/kg de NIMBEX administradas durante 5 segundos não foram consistentemente associadas com mudanças na FC e PAM em pacientes pediátricos de 1 mês a 12 anos de idade que receberam o óxido opiáceo/oxigênio ou óxido opiáceo/oxigênio.
Farmacocinética
A atividade de bloqueio neuromuscular do NIMBEX é devida à droga dos pais. Os dados de tempo de concentração plasmática de Cisatracurium após a administração de bolus intravenoso são melhor descritos por um modelo de dois compartimentos (com eliminação de ambos os compartimentos) com halflife de eliminação de 22 minutos(t½β), uma depuração plasmática (CL) de 4.57 mL/min/kg, e um volume de distribuição em estado estacionário (Vss) de 145 mL/kg.
Resultados das análises farmacocinéticas/farmacodinâmicas da população (PK/PD) de 241 pacientes saudáveis e cirúrgicos estão resumidos na Tabela 6.
Tabela 6. Principais estimativas dos parâmetros da população PK/PD para Cisatracurium em Pacientes Cirúrgicos Saudáveis* Após 0,1 (2 × ED95) a 0.4 mg/kg (8 × ED95) de NIMBEX
| Parameter | Estimate† | Magnitude de Variabilidade Interpaciente (CV)‡ |
| CL (mL/min/kg) | 4.57 | 16% |
| Vss (mL/kg)§ | 145 | 27% |
| keo (min-1)ll | 0.0575 | 61% |
| EC50 (ng/mL)¶ | 141 | 52% |
| * Pacientes saudáveis masculinos não-obesos 19-64 anos de idade com valores de depuração de creatinina superiores a 70 mL/minuto que receberam NIMBEX durante anestesia opióide e tiveram amostras venosas colhidas † O percentual de erro padrão da média (%SEM) variou de 3% a 12%, indicando boa precisão para as estimativas PK/PD. ‡ Expresso como coeficiente de variação; a %SEM variou de 20% a 35% indicando precisão adequada para as estimativas de variabilidade interpaciente. § Vss é o volume de distribuição em estado estacionário estimado usando um modelo de dois compartimentos com eliminação de ambos os compartimentos. Vss é igual à soma do volume no compartimento central (Vc) e o volume no compartimento periférico (Vp); a variabilidade interpaciente só poderia ser estimada para Vc. ll Constante de taxa descrevendo o equilíbrio entre as concentrações plasmáticas e o bloco neuromuscular > Concentração necessária para produzir 50% de supressão T1; um índice de sensibilidade do paciente. |
||
A magnitude da variabilidade interpaciente no CL foi baixa (16%), como esperado com base na importância da eliminação de Hofmann. As magnitudes da variabilidade interpaciente na CL e o volume de distribuição foram baixos em comparação com os do keo e EC50. Isto sugere que quaisquer alterações no curso temporal do bloqueio neuromuscular induzido por NIMBEX foram mais prováveis devido à variabilidade nos parâmetros de DP do que nos parâmetros de PK. As estimativas dos parâmetros da população PK foram suportadas por análises PK não-compartimentais sobre dados de pacientes saudáveis e de populações específicas.
Análises PK convencionais mostraram que as PK de cisatracurium são proporcionais à dosebet entre 0,1 (2 × ED95) e 0,2 (4 × ED95) mg/kg de cisatracurium. Além disso, as análises populacionais de PK não revelaram efeito estatisticamente significativo da dose inicial na CL para doses entre 0,1 (2 × ED95) e 0,4 (8 × ED95) mg/kg de cisatracurium.
Distribuição
O volume de distribuição de cisatracurium é limitado pelo seu grande peso molecular e alta polaridade. O Vss foi igual a 145 mL/kg (Tabela 6) em pacientes cirúrgicos saudáveis de 19 a 64 anos recebendo anestesia opióide. O Vss foi 21% maior em pacientes similares recebendo anestesia de inalação.
A ligação do cisatracurium às proteínas plasmáticas não tem sido estudada com sucesso devido à sua rápida degradação a pH fisiológico. A inibição da degradação requer condições não fisiológicas de temperatura e pH que estão associadas a alterações na ligação da proteína.
Eliminação
A eliminação de Hofmann independente de órgão (um processo químico dependente do pH e temperatura)é a via predominante para a eliminação de cisatracurium. O fígado e os rins desempenham papel aminor na eliminação de cisatracurium, mas são vias primárias para a eliminação dosmetabolitos. Portanto, os valores t½β dos metabólitos (incluindo laudanosina) são pacientes internados por mais tempo com comprometimento renal ou hepático e as concentrações de metabólitos podem ser maiores após a administração a longo prazo .
Os valores médios de CL para cisatracurium variaram de 4,5 a 5,7 mL/min/kg em estudos de pacientes cirúrgicos saudáveis. A modelagem compartimental de PK sugere que aproximadamente 80% da CL de cisatracurium é contabilizada pela eliminação de Hofmann e os 20% restantes pela eliminação renal e hepática. Estes achados são consistentes com a baixa magnitude da interpatientvariabilidade da CL (16%) estimada como parte da população de análises PK/PD e com a recuperação dos pais e metabólitos na urina.
Em estudos de pacientes cirúrgicos saudáveis, os valores médios t½β de cisatracurium variaram de 22 a 29 minutos e foram consistentes com o t½β de cisatracurium in vitro (29 minutos). Os valores médios ± SDt½β de laudanosina foram 3,1 ± 0,4 e 3,3 ± 2,1 horas em pacientes cirúrgicos saudáveis recebendo NIMBEX (n = 10).
Metabolismo
A degradação do cisatracurium foi em grande parte independente do metabolismo hepático. Resultados de experimentos invitro sugerem que o cisatracurium sofre eliminação de Hofmann (um processo químico dependente do pH e da temperatura) para formar laudanosina e o metabolito de acrilato monoquaternário, nenhum dos quais tem atividade de bloqueio neuromuscular. O acrilato monoquaternário sofre hidrólise por plasmaesterases não específicas para formar o metabolito do álcool monoquaternário (MQA). O metabólito MQA pode também ser eliminado pelo Hofmann, mas a um ritmo muito mais lento do que o cisatracurium. A laudanosina é ainda metabolizada a metabólitos desmetilados que são conjugados com o ácido glucurônico e excrescidos na urina.
O metabolito da laudanosina de cisatracurium tem sido notado para causar hipotensão transitória e, em doses mais altas, efeitos excitatórios cerebrais quando administrado a várias espécies animais. A relação entre a excitação do SNC e as concentrações de laudanosina em humanos não foi estabelecida .
Durante infusões IV de NIMBEX, os picos de concentração plasmática (Cmax) de laudanosina e o metabolito de MQA foram aproximadamente 6% e 11% do composto parental, respectivamente. Os valores de TheCmax da laudanosina em pacientes cirúrgicos saudáveis recebendo infusões de NIMBEX weremean ± SD Cmax: 60 ± 52 ng/mL.
Excreção
Seguir a administração de 14C-cisatracurium a 6 pacientes saudáveis do sexo masculino, 95% da dose foi recuperada na urina (principalmente como metabólitos conjugados) e 4% nas fezes; menos de 10% da dose foi excretada como droga de origem inalterada na urina. Em 12 pacientes cirúrgicos saudáveis recebendo cisatracurium não-radicílico que tiveram cateteres de Foley colocados para tratamento cirúrgico, aproximadamente 15% da dose foi excretada inalterada na urina.
Populações Especiais
Pacientes Geriátricos
Os resultados da análise PK convencional de um estudo de 12 pacientes idosos saudáveis e 12 pacientes adultos jovens saudáveis que receberam uma única dose IV NIMBEX de 0,1 mg/kg de aresumarizado na Tabela 7. As clareiras plasmáticas de cisatracurium não foram afetadas pela idade; entretanto, os volumes de distribuição foram ligeiramente maiores em pacientes idosos do que em pacientes jovens, resultando em valores ligeiramente maiores t½β para cisatracurium.
A taxa de equilíbrio entre as concentrações plasmáticas de cisatracurium e bloqueio neuromuscular foi mais lenta em pacientes idosos do que em pacientes jovens (média ± SD keo: 0.071 ± 0,036 e 0,105 ± 0,021 minutos-1, respectivamente); não houve diferença na sensibilidade do bloco induzido pelo tocisatracúrio, como indicado pelos valores de EC50 (média ± EC50 DP: 91 ± 22 e 89 ± 23ng/mL, respectivamente). Estas alterações foram consistentes com os tempos de 1 minuto de bloqueio tomaximum em pacientes idosos que receberam 0,1 mg/kg de NIMBEX, quando comparados a pacientes jovens que receberam a mesma dose. As pequenas diferenças nos parâmetros PK/PD de cisatracuriumbet entre pacientes idosos e pacientes jovens não foram associadas a diferenças clinicamente significativas no perfil de recuperação do NIMBEX.
Tabela 7. Parâmetros Farmacocinéticos* de Cisatracurium em Pacientes Idosos e JovensAdultos Saudáveis Seguidos de 0.1 mg/kg (2 × ED95) de NIMBEX (Isoflurano/NitrousOxide/Oxygen Anesthesia)
| Parâmetro | Sanitário Pacientes Idosos |
Sanitários Pacientes Adultos Jovens |
| Metade de Vida Limitada (t½β, min) | 25.8 ± 3.6† | 22,1 ± 2,5 |
| Volume de Distribuição em Steady State‡ (mL/kg) | 156 ± 17† | 133 ± 15 |
| Desobstrução de lasma (mL/min/kg) | 5.7 ± 1,0 | 5,3 ± 0,9 |
| * Valores apresentados são média ± DP. † P < 0,05 para comparações entre pacientes idosos saudáveis e pacientes adultos jovens saudáveis ‡ Volume de distribuição é subestimado porque a eliminação do compartimento periférico é ignorada. |
||
Patientes com deficiência hepática
A tabela 8 resume a análise convencional da PK a partir de um estudo do NIMBEX em 13 pacientes com doença hepática em estágio terminal submetidos a transplante hepático e 11 pacientes adultos saudáveis submetidos a cirurgia coletiva. Os volumes ligeiramente maiores de distribuição em pacientes com transplante hepático foram associados com clareiras plasmáticas de cisatracurium ligeiramente maiores. As alterações paralelas destes parâmetros não resultaram em diferenças nos valores de t½β. Não houve diferenças no keo ou EC50 entre os grupos de pacientes. Os tempos para bloqueio neuromuscular máximo foram aproximadamente um minuto mais rápidos em pacientes transplantados de fígado do que em pacientes adultos saudáveis recebendo 0,1 mg/kgNIMBEX. Essas pequenas diferenças de PK não foram associadas a diferenças clinicamente significativas no perfil de recuperação do NIMBEX.
Os valores de metabolitos t½β são mais longos em pacientes com doença hepática e as concentrações talvez maiores após administração a longo prazo.
Tabela 8. Parâmetros Farmacocinéticos* de Cisatracurium em Pacientes Adultos Saudáveis e em Pacientes Submetidos a Transplante Hepático Após 0.1 mg/kg (2 × ED95) de NIMBEX(Isoflurano/Óxido nitroso/Anestesia de oxigênio)
| Parâmetro | Transplante hepático | Saude de pacientes adultos |
| Meia-vida de eliminação (t½β, min) | 24.4 ± 2,9 | 23,5 ± 3,5 |
| Volume de Distribuição em Steady State‡ (mL/kg) | 195 ± 38† | 161 ± 23 |
| Limpeza de Lasma (mL/min/kg) | 6.6 ± 1,1† | 5,7 ± 0,8 |
| * Valores apresentados são média ± DP. † P < 0,05 para comparações entre pacientes de transplante hepático e pacientes adultos saudáveis ‡ Volume de distribuição é subestimado porque a eliminação do compartimento periférico é ignorada. |
||
Patientes com insuficiência renal
Resultados de um estudo PK convencional de NIMBEX em 13 pacientes adultos saudáveis e 15 pacientes com doença renal em estágio terminal (DRGE) que tiveram cirurgia eletiva estão resumidos na Tabela 9. Os parâmetros PK/PD de cisatracurium foram semelhantes em pacientes adultos saudáveis e em pacientes com DREE. Os tempos para 90% de bloqueio neuromuscular foram aproximadamente um minuto mais lentos nos pacientes com DREE após 0,1 mg/kg de NIMBEX. Não houve diferenças nas durações ou taxas de recuperação de NIMBEX entre os pacientes com DREE e os pacientes adultos saudáveis.
Os valores t½β dos metabólitos são mais longos em pacientes com DREE e as concentrações podem ser mais elevadas após a administração a longo prazo.
As análises de PK da população mostraram que pacientes com clearance de creatinina ≤ 70 mL/min tiveram uma taxa de equilíbrio entre as concentrações plasmáticas e o bloqueio neuromuscular inferior à dos pacientes com função renal normal; esta alteração foi associada a um tempo previsto ligeiramente mais lento (~ 40 segundos) para uma supressão de T1 de 90% em pacientes com insuficiência renal após 0,1mg/kg de NIMBEX. Não houve alteração clinicamente significativa no perfil de recuperação do NIMBEX em pacientes com insuficiência renal. O perfil de recuperação do NIMBEX permanece inalterado na presença de insuficiência renal ou hepática, o que é consistente com a limitação predominantemente organindependente.
Tabela 9. Parâmetros Farmacocinéticos* para Cisatracurium em Pacientes Adultos Saudáveis e em Pacientes com Doença Renal em Estágio Final (DREE) que Receberam 0.1 mg/kg (2 × ED95) deNIMBEX (Opioide/Nitrous Oxide/Oxygen Anesthesia)
| Parameter | Pacientes Adultos Saudáveis | Pacientes com PERD |
| Elimination Half-Life (t½β, min) | 29.4 ± 4.1 | 32.3 ± 6.3 |
| Volume de Distribuição em Firmeza State† (mL/kg) | 149 ± 35 | 160 ± 32 |
| Desobstrução do Plasma (mL/min/kg) | 4.66 ± 0,86 | 4,26 ± 0,62 |
| * Os valores apresentados são valores médios ± DP. † O volume de distribuição é subestimado porque a eliminação do compartimento periférico é ignorada. |
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Pacientes da Unidade de Terapia Intensiva (UTI)
A PK de cisatracurium e seus metabólitos foram determinados em seis pacientes da UTI que receberamNIMBEX e são apresentados na Tabela 10. As relações entre as concentrações plasmáticas de cisatracúrio e o bloqueio neuromuscular não foram avaliadas em pacientes de UTI.
Dados PK limitados estão disponíveis para pacientes de UTI com insuficiência hepática ou renal que receberamNIMBEX. Em relação aos pacientes de UTI tratados com NIMBEX com função renal e hepática normal, as concentrações metabólicas (plasma e tecidos) podem ser maiores em pacientes de UTI tratados com NIMBEX com insuficiência renal ou hepática .
Tabela 10. Estimativas dos parâmetros* para Cisatracurium e Metabolitos em pacientes internados em UTI após longo prazo (24-48 Hora) Administração de NIMBEX
| Parâmetro | Cisatracurium (n = 6) | |
| Componente dos pais | CL (mL/min/kg) | 7.45 ± 1,02 |
| t½ β(min) | 26,8 ± 11.1 | |
| Vβ (mL/kg)† | 280 ± 103 | |
| Laudanosina | Cmax (ng/mL) | 707 ± 360 |
| t½β (hrs) | 6,6 ± 4.1 | |
| MQA metabolito | Cmax (ng/mL) | 152-181‡ |
| t½β (min) | 26-31‡ | |
| * Apresentado como média ± desvio padrão † Volume de distribuição durante a fase de eliminação dos terminais, uma subestimação porque a eliminação do compartimento periférico é ignorada. ‡ n = 2, intervalo apresentado |
||
População Pediátrica
População PK/PD de cisatracurium foram descritos em 20 pacientes pediátricos saudáveis de 2 a 12 anos durante anestesia halotânica, utilizando o mesmo modelo desenvolvido para pacientes adultos saudáveis. A CL foi maior em pacientes pediátricos saudáveis (5,89 ml/min/kg) do que em pacientes adultos saudáveis (4,57 ml/min/kg) durante a anestesia opióide. A taxa de ofequilibração entre as concentrações plasmáticas e o bloqueio neuromuscular, como indicado pelo keo, foi mais rápida em pacientes pediátricos saudáveis que receberam anestesia halotânica (0,1330 minutos-1) do que em pacientes adultos saudáveis que receberam anestesia opióide (0,0575 minutos-1). O EC50 em pacientes pediátricos saudáveis (125 ng/mL) foi semelhante ao valor em pacientes adultos saudáveis (141 ng/mL) durante a anestesia opióide. As pequenas diferenças nos parâmetros PK/PD de cisatracurium foram associadas com um tempo de início mais rápido e uma menor duração do bloqueio cisatracurium-induzido neuromuscular em pacientes pediátricos.
Sexo e Obesidade
Embora as análises da população PK/PD tenham revelado que sexo e obesidade estavam associados a efeitos sobre a PK e/ou DP de cisatracurium; estas alterações da PK/PD não estavam associadas a alterações clinicamente significativas no perfil de início ou recuperação previsto do NIMBEX.
O uso de agentes inalatórios
O uso de agentes inalatórios foi associado com um Vss 21% maior, um keo 78% maior e um EC50 15% menor para cisatracurium. Estas alterações resultaram em um tempo previsto ligeiramente mais rápido (~ 45 segundos) para uma supressão de T1 de 90% nos pacientes que receberam 0,1 mg/kg de cisatracurium durante a anestesia inalatória do que nos pacientes que receberam a mesma dose de cisatracurium durante a opioidanestesia; entretanto, não houve diferenças clinicamente significativas no perfil de recuperação previsto de NIMBEX entre os grupos de pacientes.
Estudos de Interação Droga
Carbamazepina e Fenitoína
O clearance sistêmico de cisatracurium foi maior em pacientes que estavam em terapia prévia de carbamazepina ou fenitoína croniconvulsivante.
Estudos Clínicos
Relaxamento muscular esquelético para intubação de pacientes adultos
A eficácia do NIMBEX em proporcionar relaxamento muscular esquelético para facilitar a cirurgia de intubação traqueal foi estabelecida em seis estudos em pacientes adultos. Em todos estes estudos foram avaliados pacientes com anestesia geral e ventilação mecânica.
- NIMBEX doses entre 0,15 e 0,2 mg/kg em 240 adultos. O bloqueio neuromuscular máximo geralmente ocorreu em 4 minutos para esta faixa de dose.
- Quando administrado durante a indução usando tiopental ou propofol e agentes de co-indução(i.e, fentanil e midazolam), excelentes a boas condições de intubação foram geralmente alcançadas em 2 minutos (excelentes condições de intubação mais freqüentemente alcançadas com a dose de 0,2 mg/kg de NIMBEX).
- Seguir a indução da anestesia geral com propofol, óxido nitroso/oxigênio e agentes de co-indução (ex, fentanil e midazolam), boas ou excelentes condições de traquealintubação ocorreram em 96/102 (94%) pacientes em 1,5 a 2 minutos após doses NIMBEX de 0,15 mg/kg e em 97/110 (88%) pacientes em 1,5 minutos após doses NIMBEX de 0.2mg/kg.
No Estudo 1, o tempo de ação clinicamente eficaz para 0,15 e 0,2 mg/kg de NIMBEX com anestesia propofol foi de 55 minutos (intervalo: 44 a 74 minutos) e 61 minutos (intervalo: 41 a 81 minutos), respectivamente.
Nos Estudos 2 e 3, as doses de NIMBEX de 0,25 e 0,4 mg/kg foram avaliadas em 30 pacientes com anestesia subopioide/óxido de óxido nitroso/oxigênio e proporcionaram 78 (66-86) e 91 (59-107) minutos de relaxamento clínico, respectivamente.
No Estudo 4, dois minutos após a administração de fentanil e midazolam, os pacientes receberam anestesia periopental. As condições intubatórias foram avaliadas aos 120 segundos após a administração de 0,15 mg/kg ou 0,2 mg/kg de NIMBEX em 51 pacientes (ver Tabela 11).
Tabela 11. Condições Intubatórias aos 120 segundos após a administração de NIMBEX com Anestesia Quiopental em Pacientes de Cirurgia de Adultos em Estudo 4
| NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26) |
NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25) |
|
| Excelente e Bom | 88% | 96% |
| 95% CI | 76,100 | 88,100 |
| Excellent | 31% | 60% |
| Bom | 58% | 36% |
| *Excellent: Fácil passagem de tubo sem tossir. Cordas vocais relaxadas e abduzidas. Bom: Passagem de tubo com tosse ligeira e/ou tosse por balde. Cordas vocais relaxadas e abduzidas. |
||
Entubação excelente foram mais frequentemente conseguidas com a dose de 0,2 mg/kg (60%)do que com a dose de 0,15 mg/kg (31%) quando a intubação foi tentada 120 segundos após aNIMBEX.
Estudo 5 avaliou as condições de intubação após 3 e 4 × ED95 (0,15 mg/kg e 0,20 mg/kg)após indução com fentanil e midazolam e anestesia tiopental ou propofol. Este estudo comparou as condições de intubação produzidas por estas doses de NIMBEX após 90 segundos. A Tabela 12 apresenta estes resultados.
Tabela 12. Condições de intubação em 90 segundos após a administração de NIMBEX comhiopental ou propofol anestesia em estudo 5
| Condição de intubação | NIMBEX 0.15 mg/kg com Propofol (n = 31) |
NIMBEX 0,15 mg/kg com Thiopental (n= 31) |
NIMBEX 0,20 mg/kg com Propofol (n= 30) |
NIMBEX 0.20 mg/kg com Thiopental (n=28) |
| Excelente e Bom | 94% | 90% | 93% | 96% |
| 95% CI | 85,100 | 80,100 | 84,100 | 90,100 |
| Excellent | 58% | 55% | 70% | 57% |
| Bom | 35% | 35% | 20% | 39% |
| * Excelente: Fácil passagem de tubo sem tossir. Cordas vocais relaxadas e abduzidas. Bom: Passagem de tubo com ligeira tosse e/ou baloiço. Cordas vocais relaxadas e abduzidas. |
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Entubação excelente foram mais frequentemente observadas com a dose de 0,2 mg/kg quando a intubação foi tentada 90 segundos após NIMBEX.
Relaxamento muscular esquelético para intubação de pacientes pediátricos
A eficácia do NIMBEX em proporcionar relaxamento muscular esquelético para facilitar a intubação traqueal foi estabelecida em estudos em pacientes pediátricos com idade entre 1 mês e 12 anos. Nesses estudos, os pacientes apresentaram anestesia geral e ventilação mecânica.
No estudo 6, uma dose de NIMBEX de 0,1 mg/kg foi avaliada em 16 pacientes pediátricos (idade de 2 anos a 12 anos) durante a anestesia opióide. Quando administrado durante anestesia opióide/nitrostóxido/oxigênio estável, o bloqueio neuromuscular máximo foi atingido em média 2,8 minutos (variação: 1,8 a 6,7 minutos) com bloqueio clinicamente eficaz por 28 minutos (variação: 21 a 38 minutos).
No Estudo 7, uma dose de NIMBEX de 0,15 mg/kg foi avaliada em 50 pacientes pediátricos (idade de 1 mês a 12 anos) durante anestesia opióide. Quando administrado durante anestesia opióide/nitrostóxido/oxigênio estável, o bloqueio neuromuscular máximo foi atingido em média em cerca de 3 minutos (variação: 1,5 a 8 minutos) com bloqueio clinicamente eficaz por 36 minutos (variação: 29 a 46 minutos) em 24 pacientes de 2 a 12 anos de idade. Em 27 lactentes (1 a 23 meses), o bloqueio neuromuscular máximo foi alcançado em cerca de 2 minutos (variação: 1,3 a 4,3 minutos) com bloqueio aclinicamente eficaz por cerca de 43 minutos (variação: 34 a 58 minutos) com esta dose.
Estudo 7 também avaliou condições de intubação em 180 pacientes pediátricos (idade de 1 mês a 12 anos) após a administração de doses de NIMBEX de 0,15 mg/kg após indução com halotano (com halotano/óxido nitroso/oxigênio de manutenção) ou tiopentona e fentanil (com tiopentona/óxido nitroso de fentanil/oxigênio de manutenção). A Tabela 13 mostra as condições de entubação por tipo de anestesia e faixa etária pediátrica. Foram produzidas excelentes ou boas condições intubatórias 120 segundos após 0,15 mg/kg de NIMBEX em 88/90 (98%) de pacientes induzidos com halotano e em 85/90 (94%) de pacientes induzidos com tiopentona e fentanil. Não houve pacientes para os quais a intubação não foi possível, mas houve 7/120 pacientes de 1 ano a 12 anos de idade para os quais as condições de intubação foram descritas como pobres.
Tabela 13. Condições Intubatórias aos 120 Segundos* em Pacientes Pediátricos Idade de 1 Mês a 12 Anos no Estudo 7
| NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 mo. |
NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 anos |
NIMBEX 0.15 mg/kg 5-12 anos |
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| Anestesia Halotânica (n=30) |
Tiopentone/ Fentanil Anestesia (n=30) |
Anestesia Halotânica (n=30) |
Tiopentone/ Fentanil Anestesia (n=30) |
Anestesia Halotânica (n=30) |
Tiopentone/ Anestesia Fentanil (n=30) |
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| Excelente e Bom | 100% | 100% | 97% | 87% | 97% | 97% |
| Excelente | 100% | 83% | 90% | 63% | 73% | 70% |
| Bom | 0% | 17% | 7% | 23% | 23% | 27% |
| Poor | 0% | 0% | 3% | 13% | 3% | 3% |
| *Excelente: Passagem fácil do tubo sem tossir. Cordas vocais relaxadas e abduzidas. Bom: Passagem do tubo com ligeira tosse e/ou baloiço. Cordas vocais relaxadas e abduzidas. Pobre: Passagem do tubo com tosse moderada e/ou baldeação. Cordas vocais moderadamente adutíveis. A resposta do paciente requer ajuste da pressão e/ou taxa de ventilação. |
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Relaxamento muscular esquelético em pacientes internados em UTI
Infusão a longo prazo (até 6 dias) de NIMBEX durante a ventilação mecânica na UTI foi avaliada em dois estudos.
Estudo 8 foi um estudo aleatório, duplo-cego, usando a presença de um único contração durante a monitorização do train-offour(TOF) para regular a dosagem. Os pacientes tratados com NIMBEX (n = 19) recuperaram a função neuromuscular (relação T4:T1 ≥ 70%) após o término da infusão em aproximadamente 55 minutos (variação: 20 a 270).
No estudo 9, pacientes NIMBEX recuperaram a função neuromuscular em aproximadamente 50 minutos(variação: 20 a 175; n = 34).