CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
NIMBEX bindt zich competitief aan cholinerge receptoren op de motorische eindplaat om de werking van acetylcholine te antagoneren, wat resulteert in blokkade van de neuromusculaire transmissie. Deze werking wordt geantagoneerd door acetylcholinesteraseremmers zoals neostigmine.
Pharmacodynamiek
De gemiddelde ED95 (dosis die nodig is om 95% onderdrukking van de adductor pollicis muscletwitch respons op ulnaire zenuwstimulatie te bewerkstelligen) van cisatracurium is 0.05 mg/kg (bereik: 0,048 tot 0,053) bij volwassenen die opioïd/nitrous oxide/zuurstofanesthesie krijgen.
De farmacodynamiek van verschillende NIMBEX-doses, toegediend gedurende 5 tot 10 seconden tijdens opioïd/nitrous oxide/zuurstofanesthesie, is samengevat in tabel 5. Wanneer de NIMBEX-dosis wordt verdubbeld, neemt de klinisch effectieve duur van de blokkade toe met ongeveer 25 minuten.Wanneer het herstel eenmaal begint, is de snelheid van herstel onafhankelijk van de dosis.
Isofluraan of enfluraan toegediend met lachgas/zuurstof om 1,25 MAC (MinimumAlveolar Concentration) te bereiken, verlengde de klinisch effectieve werkingsduur van de initiële en de onderhoudsdosis NIMBEX, en verminderde de gemiddelde infusiesnelheid die NIMBEX nodig heeft.De grootte van deze effecten hing af van de duur van de toediening van de vluchtige middelen:
- Vijftien tot 30 minuten blootstelling aan 1,25 MAC isofluraan of enfluraan had minimale effecten op de werkingsduur van de initiële doses NIMBEX.
- Bij chirurgische ingrepen tijdens enfluraan- of isofluraanananesthesie van meer dan 30 minuten waren minder frequente onderhoudsdoseringen, lagere onderhoudsdoseringen of verlaagde infusiesnelheden van NIMBEX nodig. De gemiddelde vereiste infusiesnelheid daalde met wel 30% tot 40%.
Het begin, de werkingsduur en het herstelprofiel van NIMBEX tijdens propofol/zuurstof- of propofol/ lachgas/zuurstof-anesthesie waren vergelijkbaar met die tijdens opioïd/nitrousoxide/zuurstof-anesthesie (zie tabel 5).
Herhaalde toediening van onderhoudsdoses NIMBEX of een continue NIMBEX-infusie gedurende maximaal 3 uur werd niet in verband gebracht met de ontwikkeling van tachyfylaxie of cumulatieve neuromusculaire blokkeringseffecten. De tijd die nodig was om te herstellen van opeenvolgende onderhoudsdoses veranderde niet met het aantal toegediende doses wanneer gedeeltelijk herstel optrad tussen de doses. De snelheid van spontaan herstel van de neuromusculaire functie na infusie met NIMBEX was onafhankelijk van de duur van de infusie en vergelijkbaar met de snelheid van herstel na initiële doses (zie tabel 5).
Pediatrische patiënten, waaronder zuigelingen, hadden over het algemeen een kortere tijd tot maximale neuromusculaire blokkade en een sneller herstel van neuromusculaire blokkade in vergelijking met volwassenen die werden behandeld met dezelfde op gewicht gebaseerde doses (zie tabel 5).
Tabel 5. Farmacodynamische dosisrespons* van NIMBEX tijdens anesthesie met opioïd/Nitrous Oxide/zuurstof
| NIMBEX Dosis | Tijd tot 90% blokkade in minuten |
Tijd tot Maximaal Blokkeren in minuten | 5% Herstel in minuten | 25% Herstel† in minuten | 95% Herstel in minuten | T4:T1 Ratio‡≥70% in minuten | 25%-75% Herstelindex in minuten |
| Volwassenen | |||||||
| 0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98) |
3,3 (1,0-8,7) |
5,0 (1,2-17.2) |
33 (15-51) |
42 (22-63) |
64 (25-93) |
64 (32-91) |
13 (5-30) |
| 0.15|| mg/kg (3 × ED95) (n = 39) |
2.6 (1.0-4.4) |
3.5 (1.6-6.8) |
46 (28-65) |
55 (44-74) |
76 (60-103) |
75 (63-98) |
13 (11-16) |
| 0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30) |
2.4 (1.5-4.5) |
2.9 (1.9-5.2) |
59 (31-103) |
65 (43-103) |
81 (53-114) |
85 (55-114) |
12 (2-30) |
| 0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15) |
1.6 (0.8-3.3) |
2.0 (1.2-3.7) |
70 (58-85) |
78 (66-86) |
91 (76-109) |
97 (82-113) |
8 (5-12) |
| 0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15) |
1.5 (1.3-1.8) |
1.9 (1.4-2.3) |
83 (37-103) |
91 (59-107) |
121 (110-134) |
126 (115-137) |
14 (10-18) |
| Kinderen (1-23 maanden oud) | |||||||
| 0.15 mg/kg** (n = 18-26) |
1.5 (0.7-3.2) |
2.0 (1.3-4.3) |
36 (28-50) |
43 (34-58) |
64 (54-84) |
59 (49-76) |
11.3 (7.3-18.3) |
| Pediatrische patiënten 2-12 jaar | |||||||
| 0,08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60) |
2,2 (1,2-6,8) |
3,3 (1,7-9.7) |
22 (11-38) |
29 (20-46) |
52 (37-64) |
50 (37-62) |
11 (7-15) |
| 0,1 mg/kg (n = 16) |
1.7 (1.3-2.7) |
2.8 (1.8-6.7) |
21 (13-31) |
28 (21-38) |
46 (37-58) |
44 (36-58) |
10 (7-12) |
| 0.15 mg/kg ** (n = 23-24) |
2.1 (1.3-2.8) |
3.0 (1.5-8.0) |
29 (19-38) |
36 (29-46) |
55 (45-72) |
54 (44-66) |
10.6 (8,5-17,7) |
| * De getoonde waarden zijn de mediaanwaarden van de gemiddelden uit afzonderlijke studies. Waarden tussen haakjes zijn bereiken van individuele patiëntwaarden. † Klinisch effectieve duur van het blok ‡ Train-of-four ratio § n=het aantal patiënten met gegevens over de tijd tot het maximale blok | Propofol-anesthesie ¶ Halothaan-anesthesie ** Thiopenton, alfentanil, N2O/O2 anesthesie |
|||||||
Hemodynamisch profiel
NIMBEX had geen dosisgerelateerde effecten op de gemiddelde arteriële bloeddruk (MAP) of de hartfrequentie (HR) na doses variërend van 0.1 mg/kg tot 0,4 mg/kg, toegediend gedurende 5 tot 10 seconden, bij gezonde volwassen patiënten (zie figuur 1) of bij patiënten met ernstige cardiovasculaire aandoeningen (zie figuur 2).
In totaal 141 patiënten die een coronaire bypassoperatie (CABG) ondergingen, kregen NIMBEX toegediend in drie actief gecontroleerde klinische onderzoeken en ontvingen doses variërend van 0,1 mg/kg tot 0,4 mg/kg. Hoewel het hemodynamische profiel vergelijkbaar was in zowel de NIMBEX- als de actieve controlegroepen, zijn de gegevens voor doses boven 0,3 mg/kg in deze populatie beperkt.
Figuur 1. Maximale procentuele verandering ten opzichte van de voorinjectie in HR en MAP gedurende de eerste 5 minuten na de eerste dosis van 4 × ED95 tot 8 × ED95 NIMBEX bij gezonde volwassenen die een verdoving met pioïd/ lachgas/zuurstof kregen (n = 44)
Figuur 2. Procentuele verandering van HR en MAP ten opzichte van de injectie voor de injectie 10 minuten na een initiële dosis van 4 × ED95 tot 8 × ED95 NIMBEX bij patiënten die een CABG-operatie ondergingen en zuurstof/fentanyl/midazolam/anesthesie kregen (n = 54)
Er werden geen klinisch significante veranderingen in MAP of HR waargenomen na toediening van doses tot 0,1 mg/kg NIMBEX gedurende 5 minuten.1 mg/kg NIMBEX gedurende 5 tot 10 seconden bij 2- tot 12-jarige pediatrische patiënten die ofwel halothaan/nitrous oxide/zuurstof ofwel opioïden/nitrous oxide/zuurstof anesthesie kregen toegediend. Doses van 0,15 mg/kg NIMBEX toegediend gedurende 5 seconden werden niet consistent geassocieerd met veranderingen in HR en MAP bij pediatrische patiënten van 1 maand tot 12 jaar die een narcose kregen met opioïd/ lachgas/zuurstof of halothaan/ lachgas/zuurstof.
Pharmacokinetiek
De neuromusculaire blokkerende werking van NIMBEX is te wijten aan het moedermedicijn. Cisatracurium plasmaconcentratie-tijdgegevens na IV bolustoediening worden het best beschreven door een open model met twee compartimenten (met eliminatie uit beide compartimenten) met een eliminatiehalfwaardetijd (t½β) van 22 minuten, een plasmaklaring (CL) van 4.57 ml/min/kg, en een distributievolume bij steady state (Vss) van 145 ml/kg.
Resultaten van farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) bevolkingsanalyses van 241 chirurgische patiënten in de gezondheidszorg zijn samengevat in tabel 6.
Tabel 6. Belangrijkste schattingen van populatie-PK/PD-parameters voor cisatracurium bij gezonde chirurgische patiënten* na 0,1 mg/kg (2 × ED95) tot 0,4 mg/kg (8 × ED95).4 mg/kg (8 × ED95) NIMBEX
| Parameter | Raming† | Grootte van variabiliteit tussen patiënten (CV)‡ | |
| CL (mL/min/kg) | 4.57 | 16% | |
| Vss (mL/kg)§ | 145 | 27% | |
| keo (min-1)ll | 0.0575 | 61% | |
| EC50 (ng/mL)¶ | 141 | 52% | |
| * Gezonde mannelijke patiënten zonder obesitas van 19- tot 64 jaar met creatinine | 52% | ||
| *64 jaar oud met creatinineklaring groter dan 70 ml/minuut die NIMBEX kregen tijdens opioïdenanesthesie en waarbij veneuze monsters werden afgenomen † De procentuele standaardfout van het gemiddelde (%SEM) varieerde van 3% tot 12%, wat duidt op een goede precisie voor de PK/PD-schattingen. ‡ Uitgedrukt als variatiecoëfficiënt; de %SEM varieerde van 20% tot 35%, wat duidt op voldoende precisie voor de schattingen van variabiliteit tussen patiënten. § Vss is het distributievolume bij stationaire toestand, geschat met behulp van een twee-compartimentmodel met eliminatie uit beide compartimenten. Vss is gelijk aan de som van het volume in het centrale compartiment (Vc) en het volume in het perifere compartiment (Vp); de interpatiëntvariabiliteit kon alleen worden geschat voor Vc. ll Snelheidsconstante die de equilibratie beschrijft tussen plasmaconcentraties en neuromusculaire blokkering ¶ Concentratie die nodig is om 50% T1-onderdrukking te veroorzaken; een index van de gevoeligheid van de patiënt. |
|||
De grootte van de interpatiëntvariabiliteit in CL was laag (16%), zoals verwacht op grond van het belang van Hofmann-eliminatie. De grootte van de interpatiëntvariabiliteit in CL en distributievolume was laag in vergelijking met die voor keo en EC50. Dit suggereert dat eventuele veranderingen in het tijdsverloop van door NIMBEX geïnduceerde neuromusculaire blokkade eerder te wijten waren aan variabiliteit in de PD-parameters dan in de PK-parameters. Parameterschattingen uit de populatie-PK-analyses werden ondersteund door niet-compartimentele PK-analyses op gegevens van gezonde patiënten en van specifieke populaties.
Conventionele PK-analyses hebben aangetoond dat de PK van cisatracurium evenredig is met de dosis tussen 0,1 (2 × ED95) en 0,2 (4 × ED95) mg/kg cisatracurium. Bovendien toonden populatie-PK-analyses geen statistisch significant effect van de begindosis op CL aan voor doses tussen 0,1 (2 × ED95) en 0,4 (8 × ED95) mg/kg cisatracurium.
Distributie
Het distributievolume van cisatracurium wordt beperkt door zijn grote molecuulgewicht en hoge polariteit. De Vss was gelijk aan 145 mL/kg (Tabel 6) bij gezonde 19- tot 64-jarige chirurgische patiënten die opioïdenanesthesie kregen. De Vss was 21% groter bij vergelijkbare patiënten die inhalatieanesthesie kregen.
De binding van cisatracurium aan plasma-eiwitten is niet succesvol bestudeerd vanwege de snelle afbraak bij fysiologische pH. Om de afbraak te remmen zijn niet-fysiologische omstandigheden van temperatuur en pH vereist, die gepaard gaan met veranderingen in de eiwitbinding.
Eliminatie
Orgaanonafhankelijke Hofmann-eliminatie (een chemisch proces dat afhankelijk is van pH en temperatuur) is de voornaamste eliminatieroute van cisatracurium. De lever en de nieren spelen een ondergeschikte rol bij de eliminatie van cisatracurium, maar zijn primaire eliminatieroutes voor metabolieten. Daarom zijn de tβ-waarden van metabolieten (waaronder laudanosine) langer bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen en kunnen metabolietconcentraties hoger zijn na langdurige toediening.
De gemiddelde CL-waarden voor cisatracurium varieerden van 4,5 tot 5,7 ml/min/kg in studies bij gezonde chirurgische patiënten. De compartiment-PK-modellering suggereert dat ongeveer 80% van de cisatracurium CL voor rekening komt van de Hofmann-eliminatie en de resterende 20% van de renale en levereliminatie. Deze bevindingen zijn consistent met de lage interpatiëntvariabiliteit in CL (16%) die is geschat als onderdeel van de bevolkings-PK/PD-analyses en met de opsporing van moeder- en metabolieten in urine.
In studies met gezonde chirurgische patiënten varieerden de gemiddelde t½β-waarden van cisatracurium van 22 tot 29 minuten en waren consistent met de tβ½ van cisatracurium in vitro (29 minuten). De gemiddelde ± SDt½β-waarden van laudanosine waren 3,1 ± 0,4 en 3,3 ± 2,1 uur bij gezonde chirurgische patiënten die NIMBEX kregen toegediend (n = 10).
Metabolisme
De afbraak van cisatracurium was grotendeels onafhankelijk van het levermetabolisme. Resultaten van invitro-experimenten suggereren dat cisatracurium Hofmann-eliminatie ondergaat (een pH- en temperatuurafhankelijk chemisch proces) om laudanosine en de monoquaternaire acrylaatmetaboliet te vormen, die geen van beide enige neuromusculaire blokkeringsactiviteit hebben. Het monoquaternaire acrylaat ondergaat hydrolyse door niet-specifieke plasma-esterasen om de monoquaternaire alcohol (MQA) metaboliet te vormen. De MQA-metaboliet kan ook Hofmann-eliminatie ondergaan, maar in een veel langzamer tempo dan cisatracurium. Laudanosine wordt verder gemetaboliseerd tot desmethylmetabolieten die worden geconjugeerd met glucuronzuur en in de urine worden uitgescheiden.
Van de laudanosinemetaboliet van cisatracurium is bekend dat deze bij toediening aan verschillende diersoorten voorbijgaande hypotensie veroorzaakt en, in hogere doses, cerebrale excitatoire effecten. Het verband tussen CNS-excitatie en laudanosineconcentraties bij mensen is niet vastgesteld.
Tijdens IV-infusies van NIMBEX bedroegen de piekplasmaconcentraties (Cmax) van laudanosine en de MQA-metaboliet respectievelijk ongeveer 6% en 11% van de oorspronkelijke verbinding. De Cmax-waarden van laudanosine bij gezonde chirurgische patiënten die infusies met NIMBEX kregen, waren gemiddeld ± SD Cmax: 60 ± 52 ng/mL.
Excretie
Na toediening van 14C-cisatracurium aan 6 gezonde mannelijke patiënten werd 95% van de dosis in de urine teruggevonden (meestal als geconjugeerde metabolieten) en 4% in de feces; minder dan 10% van de dosis werd als onveranderd moedermedicijn in de urine uitgescheiden. Bij 12 gezonde chirurgische patiënten die niet-radiolabel cisatracurium kregen en bij wie Foley-katheters werden geplaatst voor chirurgische behandeling, werd ongeveer 15% van de dosis onveranderd in de urine uitgescheiden.
Speciale bevolkingsgroepen
Geriatrische patiënten
De resultaten van conventionele PK-analyse van een onderzoek bij 12 gezonde oudere patiënten en 12 gezonde jongvolwassen patiënten die een eenmalige IV NIMBEX-dosis van 0,1 mg/kg aresumé kregen, zijn samengevat in tabel 7. De plasmaklaring van cisatracurium werd niet beïnvloed door de leeftijd; de distributievolumes waren echter iets groter bij oudere patiënten dan bij jonge patiënten, hetgeen resulteerde in iets langere t½β-waarden voor cisatracurium.
De evenwichtssnelheid tussen de plasmaconcentraties van cisatracurium en de neuromusculaire blokkade was langzamer bij oudere patiënten dan bij jonge patiënten (gemiddelde ± SD keo: 0,071 ± 0,036).071 ± 0,036en 0,105 ± 0,021 minuten-1, respectievelijk); er was geen verschil in de gevoeligheid van patiënten voor cisatracurium-geïnduceerde blokkade, zoals aangegeven door EC50-waarden (gemiddelde ± SD EC50: 91 ± 22 en 89 ± 23ng/mL, respectievelijk). Deze veranderingen waren consistent met de 1 minuut langzamere tijd tot maximale blokkade bij oudere patiënten die 0,1 mg/kg NIMBEX kregen, in vergelijking met jonge patiënten die dezelfde dosis kregen. De kleine verschillen in PK/PD-parameters van cisatracurium tussen oudere patiënten en jonge patiënten werden niet geassocieerd met klinisch significante verschillen in het herstelprofiel van NIMBEX.
Tabel 7. Farmacokinetische parameters* van cisatracurium bij gezonde bejaarden en jonge patiënten na 0..1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEX (anesthesie met isofluraan/ lachgas/ zuurstof)
| Parameter | gezonde oudere patiënten |
gezonde jongvolwassen patiënten |
| Eliminatiehalfwaardetijd (t½β, min) | 25.8 ± 3,6† | 22,1 ± 2,5 |
| Volume van de distributie bij stationaire toestand‡ (mL/kg) | 156 ± 17† | 133 ± 15 |
| Plasma klaring (mL/min/kg) | 5.7 ± 1,0 | 5,3 ± 0,9 |
| * Weergegeven waarden zijn gemiddelde ± SD. † P < 0,05 voor vergelijkingen tussen gezonde ouderen en gezonde jongvolwassen patiënten ‡ Volume van distributie wordt onderschat omdat eliminatie vanuit het perifere compartiment wordt genegeerd. |
||
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Tabel 8 geeft een samenvatting van de conventionele PK-analyse van een onderzoek naar NIMBEX bij 13 patiënten met leveraandoeningen in het voorstadium die een levertransplantatie ondergingen en 11 gezonde volwassen patiënten die een electieve operatie ondergingen. De iets grotere distributievolumes bij levertransplantatiepatiënten werden geassocieerd met iets hogere plasmaklaringen van cisatracurium. De parallelle veranderingen in deze parameters leidden niet tot verschillen in t½β-waarden. Er waren geen verschillen in keo of EC50 tussen de patiëntengroepen. De tijd tot maximale neuromusculaire blokkade was ongeveer een minuut sneller bij levertransplantatiepatiënten dan bij gezonde volwassen patiënten die 0,1 mg/kg NIMBEX kregen. Deze kleine PK-verschillen gingen niet gepaard met klinisch significante verschillen in het herstelprofiel van NIMBEX.
De t½β-waarden van metabolieten zijn langer bij patiënten met leveraandoeningen en de concentraties kunnen hoger zijn na langdurige toediening.
Tabel 8. Farmacokinetische parameters* van cisatracurium bij gezonde volwassen patiënten en bij patiënten die een levertransplantatie ondergaan na 0,1 mg/kg (2 × ED95).1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEX(Isofluraan/Nitrous Oxide/Zuurstofanesthesie)
| Parameter | Lever Transplantatie Patiënten | Gezonde Volwassen Patiënten |
| Eliminatie Half-Life (t½β, min) | 24.4 ± 2,9 | 23,5 ± 3,5 |
| Volume van de distributie bij stationaire toestand‡ (mL/kg) | 195 ± 38† | 161 ± 23 |
| Plasma klaring (mL/min/kg) | 6.6 ± 1,1† | 5,7 ± 0,8 |
| * Weergegeven waarden zijn gemiddelde ± SD. † P < 0,05 voor vergelijkingen tussen levertransplantatiepatiënten en gezonde volwassen patiënten ‡ Volume van distributie wordt onderschat omdat eliminatie vanuit het perifere compartiment wordt genegeerd. |
||
Patiënten met nierinsufficiëntie
Resultaten van een conventioneel PK-onderzoek van NIMBEX bij 13 gezonde volwassen patiënten en 15 patiënten met nierziekte in het eindstadium (ESRD) die electieve chirurgie ondergingen, zijn samengevat in tabel 9. De PK/PD-parameters van cisatracurium waren vergelijkbaar bij gezonde volwassen patiënten en ESRD-patiënten. De tijd tot 90% neuromusculaire blokkade was bij ESRD-patiënten ongeveer één minuut langer na 0,1 mg/kg NIMBEX. Er waren geen verschillen in de duur of de snelheid van herstel van NIMBEX tussen ESRD- en gezonde volwassen patiënten.
De t½β-waarden van metabolieten zijn langer bij patiënten met ESRD en de concentraties kunnen hoger zijn na langdurige toediening.
Populatie-PK-analyses toonden aan dat patiënten met creatinineklaring ≤ 70 ml/min een tragere evenwichtssnelheid hadden tussen plasmaconcentraties en neuromusculair blok dan patiënten met normale nierfunctie; deze verandering was geassocieerd met een iets tragere (~ 40 seconden) voorspelde tijd tot 90% T1-onderdrukking bij patiënten met nierinsufficiëntie na 0,1mg/kg NIMBEX. Er was geen klinisch significante verandering in het herstelprofiel van NIMBEX bij patiënten met nierinsufficiëntie. Het herstelprofiel van NIMBEX is onveranderd in aanwezigheid van nier- of leverinsufficiëntie, hetgeen consistent is met overwegend orgaanafhankelijke eliminatie.
Tabel 9. Farmacokinetische parameters* voor cisatracurium bij gezonde volwassen patiënten en bij patiënten met nierinsufficiëntie (ESRD) die 0,1 mg/kg (2 × ED95) toegediend kregen.1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEX (opioïde/ lachgas/zuurstofanesthesie)
| Parameter | Gezonde volwassen patiënten | ESRD-patiënten |
| Eliminatiehalfwaardetijd (t½β, min) | 29.4 ± 4.1 | 32.3 ± 6.3 |
| Volume van de distributie bij stationaire toestand† (mL/kg) | 149 ± 35 | 160 ± 32 |
| Plasma klaring (mL/min/kg) | 4.66 ± 0,86 | 4,26 ± 0,62 |
| * De vermelde waarden zijn gemiddelde ± SD. † Het verdelingsvolume wordt onderschat omdat eliminatie vanuit het perifere compartiment wordt genegeerd. |
||
Intensive Care Unit (ICU)-patiënten
De PK van cisatracurium en de metabolieten ervan werden bepaald bij zes ICU-patiënten dieNIMBEX kregen en worden weergegeven in tabel 10. De relaties tussen plasmacisatracuriumconcentraties en neuromusculaire blokkade zijn niet beoordeeld bij ICU-patiënten.
Beperkte PK-gegevens zijn beschikbaar voor ICU-patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen dieNIMBEX kregen toegediend. In vergelijking met met NIMBEX behandelde ICU-patiënten met normale nier- en leverfunctie kunnen de metabolietconcentraties (plasma en weefsels) hoger zijn bij met NIMBEX behandelde ICU-patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen.
Tabel 10. Parameterschattingen* voor cisatracurium en metabolieten bij IC-patiënten na langdurige (24- tot 48-uurs) toediening van48 uur) NIMBEX
| Parameter | Cisatracurium (n = 6) | |
| Parent compound | CL (mL/min/kg) | 7.45 ± 1.02 |
| t½ β(min) | 26.8 ± 11.1 | |
| Vβ (mL/kg)† | 280 ± 103 | |
| Laudanosine | Cmax (ng/mL) | 707 ± 360 |
| t½β (uur) | 6,6 ± 4.1 | |
| MQA-metaboliet | Cmax (ng/mL) | 152-181‡ |
| t½β (min) | 26-31‡ | |
| * Weergegeven als gemiddelde ± standaardafwijking † Volume van de distributie tijdens de terminale eliminatiefase, een onderschatting omdat eliminatie uit het perifere compartiment wordt genegeerd. ‡ n = 2, spreiding gepresenteerd |
||
Pediatrische populatie
De bevolkings-PK/PD van cisatracurium werd beschreven bij 20 gezonde pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 12 jaar tijdens halothaanananesthesie, met gebruikmaking van hetzelfde model dat voor gezonde volwassen patiënten was ontwikkeld. De CL was hoger bij gezonde pediatrische patiënten (5,89 mL/min/kg) dan bij gezonde volwassen patiënten (4,57 mL/min/kg) tijdens opioïdenanesthesie. De evenwichtssnelheid tussen plasmaconcentraties en neuromusculaire blokkade, zoals aangegeven door de keo, was sneller bij gezonde pediatrische patiënten die halothaanananesthesie kregen (0,1330 minuten-1) dan bij gezonde volwassen patiënten die opioïdanesthesie kregen (0,0575 minuten-1). De EC50 bij gezonde pediatrische patiënten (125 ng/mL) was vergelijkbaar met de waarde bij gezonde volwassen patiënten (141 ng/mL) tijdens opioïdenanesthesie. De kleine verschillen in de PK/PD-parameters van cisatracurium werden geassocieerd met een snellere tijd tot het begin en een kortere duur van de door cisatracurium geïnduceerde neuromusculaire blokkade bij pediatrische patiënten.
Sex en obesitas
Hoewel populatie PK/PD analyses aantoonden dat geslacht en obesitas geassocieerd waren met effecten op de PK en/of PD van cisatracurium; deze PK/PD veranderingen waren niet geassocieerd met klinisch significante veranderingen in het voorspelde begin- of herstelprofiel van NIMBEX.
Gebruik van inhalatiemiddelen
Het gebruik van inhalatiemiddelen werd geassocieerd met een 21% grotere Vss, een 78% grotere keo, en een 15% lagere EC50 voor cisatracurium. Deze veranderingen resulteerden in een iets snellere (~ 45 seconden) voorspelde tijd tot 90% T1-onderdrukking bij patiënten die 0,1 mg/kg cisatracurium kregen tijdens inhalatieanesthesie dan bij patiënten die dezelfde dosis cisatracurium kregen tijdens opioïdanesthesie; er waren echter geen klinisch significante verschillen in het voorspelde herstelprofiel van NIMBEX tussen de patiëntengroepen.
Drug Interaction Studies
Carbamazepine en fenytoïne
De systemische klaring van cisatracurium was hoger bij patiënten die eerder een chronische anti-epilepticumtherapie met carbamazepine of fenytoïne ondergingen.
Klinische studies
Skeletspierontspanning voor intubatie van volwassen patiënten
De doeltreffendheid van NIMBEX om skeletspierontspanning te verschaffen om tracheale intubatie tijdens chirurgie te vergemakkelijken, werd vastgesteld in zes studies bij volwassen patiënten. In al deze onderzoeken hadden de patiënten algehele anesthesie en mechanische beademing.
- NIMBEX doses tussen 0,15 en 0,2 mg/kg werden geëvalueerd bij 240 volwassenen. Maximale neuromusculaire blokkade trad in het algemeen op binnen 4 minuten voor dit dosisbereik.
- Wanneer toegediend tijdens inductie met thiopental of propofol en co-inductiemiddelen (d.w.z., fentanyl en midazolam), werden uitstekende tot goede intubatiecondities in het algemeen binnen 2 minuten bereikt (uitstekende intubatiecondities werden het vaakst bereikt met de dosis van 0,2 mg/kg NIMBEX).
- Na de inductie van algehele anesthesie met propofol, lachgas/zuurstof, en co-inductiemiddelen (bijv, fentanyl en midazolam) waren de omstandigheden voor tracheale intubatie goed of uitstekend bij 96/102 (94%) patiënten binnen 1,5 tot 2 minuten na een NIMBEX-dosis van 0,15 mg/kg en bij 97/110 (88%) patiënten binnen 1,5 minuut na een NIMBEX-dosis van 0.2mg/kg.
In studie 1 was de klinisch effectieve werkingsduur voor 0,15 en 0,2 mg/kg NIMBEX met behulp van propofolanesthesie respectievelijk 55 minuten (bereik: 44 tot 74 minuten) en 61 minuten (bereik: 41 tot 81minuten).
In studies 2 en 3 werden NIMBEX-doses van 0,25 en 0,4 mg/kg geëvalueerd bij 30 patiënten onder narcose met narro-oxide/zuurstof en leverden 78 (66-86) en 91 (59-107) minuten klinische relaxatie op, respectievelijk.
In studie 4, twee minuten nadat fentanyl en midazolam waren toegediend, kregen patiënten thiopental anesthesie. De intubatiecondities werden beoordeeld op 120 seconden na toediening van 0,15 mg/kg of 0,2 mg/kg NIMBEX bij 51 patiënten (zie tabel 11).
Tabel 11. Intubatiecondities bij 120 seconden na toediening van NIMBEX met thiopentalanesthesie bij volwassen operatiepatiënten in studie 4
| NIMBEX 0.15 mg/kg (n = 26) |
NIMBEX 0.15 mg/kg (n = 26) |
NIMBEX 0..20 mg/kg (n = 25) |
|
| Uitstekend en Goed | 88% | 96% | |
| 95% CI | 76,100 | 88,100 | |
| Uitstekend | 31% | 60% | |
| Goed | 58% | 36% | |
| *Uitstekend: Gemakkelijke passage van de buis zonder hoesten. De stembanden zijn ontspannen en geabduceerd. Goed: Passage van de buis met licht hoesten en/of bokken. De stembanden zijn ontspannen en geabduceerd. |
|||
Uitstekende intubatiecondities werden vaker bereikt met de dosis van 0,2 mg/kg (60%) dan met de dosis van 0,15 mg/kg (31%) wanneer 120 seconden na NIMBEX een poging tot intubatie werd ondernomen.
Studie 5 evalueerde de intubatiecondities na 3 en 4 × ED95 (0,15 mg/kg en 0,20 mg/kg)na inductie met fentanyl en midazolam en ofwel thiopental ofwel propofol anesthesie.Deze studie vergeleek de intubatiecondities geproduceerd door deze doses NIMBEX na 90seconden. Tabel 12 geeft deze resultaten weer.
Tabel 12. Intubatiecondities na 90 seconden na toediening van NIMBEX met thiopental- of propofolanesthesie in studie 5
| Intubatieconditie | NIMBEX 0.15 mg/kg met Propofol (n= 31) |
NIMBEX 0.15 mg/kg met Thiopental (n= 31) |
NIMBEX 0.20 mg/kg met Propofol (n= 30) |
NIMBEX 0.20 mg/kg met Thiopental (n= 30) |
NIMBEX 0.20 mg/kg met Thiopental (n= 28) |
| Uitstekend en goed | 94% | 90% | 93% | 96% | |
| 95% CI | 85,100 | 80,100 | 84,100 | 90,100 | |
| Uitstekend | 58% | 55% | 70% | 57% | |
| Goed | 35% | 35% | 20% | 39% | |
| * Uitstekend: Gemakkelijke passage van de buis zonder hoesten. De stembanden zijn ontspannen en geabduceerd. Goed: Passage van de tube met licht hoesten en/of bokken. De stembanden zijn ontspannen en geabduceerd. |
|||||
Uitstekende intubatiecondities werden vaker waargenomen bij de dosis van 0,2 mg/kg wanneer 90 seconden na NIMBEX een poging tot intubatie werd ondernomen.
Skeletspierontspanning voor intubatie van pediatrische patiënten
De werkzaamheid van NIMBEX voor het verschaffen van skeletspierontspanning om tracheale intubatie te vergemakkelijken werd vastgesteld in onderzoeken bij pediatrische patiënten van 1 maand tot 12 jaar oud. In deze onderzoeken kregen de patiënten algehele anesthesie en mechanische beademing.
In onderzoek 6 werd een NIMBEX-dosis van 0,1 mg/kg geëvalueerd bij 16 pediatrische patiënten (leeftijd 2 jaar tot 12 jaar) tijdens opioïdenanesthesie. Bij toediening tijdens stabiele opioïde/nitrousoxide/zuurstofanesthesie werd een maximale neuromusculaire blokkade bereikt in gemiddeld 2,8 minuten (bereik: 1,8 tot 6,7 minuten) met een klinisch effectieve blokkade gedurende 28 minuten (bereik: 21 tot 38 minuten).
In studie 7 werd een NIMBEX-dosis van 0,15 mg/kg beoordeeld bij 50 pediatrische patiënten (van 1 maand tot 12 jaar) tijdens opioïde anesthesie. Bij toediening tijdens stabiele opioïd/nitrousoxide/zuurstofanesthesie werd een maximale neuromusculaire blokkade bereikt in gemiddeld ongeveer 3 minuten (bereik: 1,5 tot 8 minuten) met een klinisch effectieve blokkade gedurende 36 minuten (bereik: 29 tot 46 minuten) bij 24 patiënten in de leeftijd van 2 tot 12 jaar. Bij 27 zuigelingen (1 tot 23 maanden) werd met deze dosis een maximaal neuromusculair blok bereikt in ongeveer 2 minuten (bereik: 1,3 tot 4,3 minuten) met een klinisch effectieve blokkade gedurende ongeveer 43 minuten (bereik: 34 tot 58 minuten).
Studie 7 evalueerde ook de intubatiecondities bij 180 pediatrische patiënten (leeftijd 1 maand tot 12 jaar) na toediening van NIMBEX-doses van 0,15 mg/kg na inductie met ofwel halothaan (met halothaan/stikstofoxide/zuurstofbehoud) of thiopenton en fentanyl (met thiopenton/fentanyl-stikstofoxide/zuurstofbehoud). Tabel 13 toont de intubatiecondities per type anesthesie en pediatrische leeftijdsgroep. Uitstekende of goede intubatiecondities werden 120 seconden na 0,15 mg/kg NIMBEX bereikt bij 88/90 (98%) van de patiënten die werden geïnduceerd met halothaan en bij 85/90 (94%) van de patiënten die werden geïnduceerd met thiopenton en fentanyl. Er waren geen patiënten bij wie intubatie niet mogelijk was, maar er waren 7/120 patiënten van 1 jaar tot 12 jaar bij wie de intubatiecondities als slecht werden beschreven.
Tabel 13. Intubatiecondities bij 120 seconden* bij pediatrische patiënten van 1 maand tot 12 jaar oud in studie 7
| NIMBEX 0.15 mg/kg 1-11 mo. |
NIMBEX 0.15 mg/kg 1- 4 jaar |
NIMBEX 0.15 mg/kg 5-12 jaar |
||||
| Halothaan Anesthesie (n=30) |
Thiopentone/ Fentanyl Anesthesie (n=30) |
Halothaan Anesthesie (n=30) |
Thiopentone/ Fentanyl Anesthesie (n=30) |
Halothaan Anesthesie (n=30) |
Thiopentone/Fentanyl Anesthesie (n=30) |
|
| Uitstekend en Goed | 100% | 100% | 97% | 87% | 97% | 97% |
| Excellent | 100% | 83% | 90% | 63% | 73% | 70% |
| Goed | 0% | 17% | 7% | 23% | 23% | 27% |
| Slecht | 0% | 0% | 3% | 13% | 3% | |
| *Uitstekend: Gemakkelijke passage van de buis zonder hoesten. De stembanden zijn ontspannen en geabduceerd. Goed: Passage van de buis met licht hoesten en/of bokken. De stembanden zijn ontspannen en geabduceerd. Slecht: passage van de tube met matig hoesten en/of bokken. De stembanden zijn matig geadduceerd. Reactie van patiënt vereist aanpassing van beademingsdruk en/of -frequentie. |
||||||
Skeletspierontspanning bij IC-patiënten
Langdurige infusie (tot 6 dagen) van NIMBEX tijdens mechanische beademing op de IC werd geëvalueerd in twee studies.
Studie 8 was een gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarbij de aanwezigheid van een enkele zenuwtrek tijdens de controle van de trein-offour (TOF) werd gebruikt om de dosering te reguleren. Patiënten die werden behandeld met NIMBEX (n = 19) herstelden hun neuromusculaire functie (T4:T1-ratio ≥ 70%) na beëindiging van de infusie in ongeveer 55 minuten (bereik: 20 tot 270).
In studie 9 herstelden NIMBEX-patiënten hun neuromusculaire functie in ongeveer 50 minuten (bereik: 20 tot 175; n = 34).