CLINISCHE FARMACOLOGIE
Werkingsmechanisme
Rosiglitazon, een lid van de thiazolidinedione-klasse van antidiabetica, verbetert de glykemische controle door de insulinegevoeligheid te verbeteren. Rosiglitazon is een zeer selectieve en krachtige agonist voor de peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ). Bij de mens worden PPARreceptoren aangetroffen in belangrijke doelweefsels voor insulinewerking, zoals vetweefsel, skeletspieren en lever. Activatie van PPARγ-kernreceptoren reguleert de transcriptie van insulineresponsieve genen die betrokken zijn bij de beheersing van glucoseproductie, -transport en -gebruik. Bovendien nemen PPARγ-responsieve genen ook deel aan de regulering van het vetzuurmetabolisme.
Insulineresistentie is een gemeenschappelijk kenmerk dat de pathogenese van type 2 diabetes kenmerkt. De antidiabetische werking van rosiglitazon is aangetoond in diermodellen van type 2-diabetes waarin hyperglykemie en/of verminderde glucosetolerantie een gevolg is van insulineresistentie in de doelweefsels. Rosiglitazon verlaagt de bloedglucoseconcentraties en vermindert de hyperinsulinemie bij de ob/ob obese muis, de db/db diabetische muis en de fa/vetrijke Zucker rat.
In diermodellen werd aangetoond dat de antidiabetische werking vanrosiglitazon wordt gemedieerd door een verhoogde gevoeligheid voor de werking van insuline in de lever, spieren en vetweefsels. Farmacologische studies in diermodellen tonen aan dat rosiglitazone de levergluconeogenese remt. De expressie van de insuline-gereguleerde glucose transporter GLUT-4 was verhoogd in vetweefsel. Rosiglitazon induceerde geen hypoglykemie in diermodellen van diabetes type 2 en/of verminderde glucosetolerantie.
Pharmacodynamiek
Patiënten met lipidenafwijkingen werden niet uitgesloten van klinische proeven met AVANDIA. In alle 26 weken durende gecontroleerde onderzoeken, over het aanbevolen doseringsbereik, werd AVANDIA als monotherapie geassocieerd met verhogingen van het totale cholesterol, LDL en HDL en verlagingen van de vrije vetzuren. Deze veranderingen waren statistisch significant verschillend van placebo of glyburidecontroles (tabel 7).
Een toename van LDL trad voornamelijk op tijdens de eerste 1 tot 2 maanden van de behandeling met AVANDIA en de LDL-niveaus bleven gedurende de hele studie boven de uitgangswaarde. Als gevolg daarvan bereikte de LDL/HDL-verhouding na 2 maanden behandeling een piek en leek daarna in de loop van de tijd te dalen. Vanwege de temporele aard van lipidenveranderingen is het 52 weken durende, door glyburide gecontroleerde onderzoek het meest relevant om de langetermijneffecten op lipiden te beoordelen. Op de basislijn, week 26 en week 52 waren de gemiddelde LDL/HDL-ratio’s respectievelijk 3,1, 3,2 en 3,0 voor AVANDIA 4 mg tweemaal daags. De overeenkomstige waarden voor glyburide waren 3,2, 3,1 en 2,9. De verschillen in verandering ten opzichte van de uitgangswaarde tussen AVANDIA en glyburide op week 52 waren statistisch significant.
Het patroon van LDL- en HDL-veranderingen na behandeling met AVANDIA in combinatie met andere hypoglykemische middelen was over het algemeen vergelijkbaar met die welke werden gezien met AVANDIA in monotherapie.
De veranderingen in triglyceriden tijdens de behandeling met AVANDIA waren variabel en waren over het algemeen niet statistisch verschillend van placebo- of glyburidecontroles.
Tabel 7: Samenvatting van de gemiddelde lipidenveranderingen in 26-weken, placebogecontroleerde en 52-weken, glyburidegecontroleerde monotherapietrials
| Parameter | Placebogecontroleerde trials week 26 | Glyburide-gecontroleerde proef week 26 en week 52 | |||||
| Placebo | AVANDIA | Glyburide Titratie | AVANDIA 8 mg | ||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | Week 26 | Week 52 | Week 26 | Week 52 | ||
| Vrije vetzuren | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| Basislijn (gemiddelde) % | 18.1 | 17,5 | 17,9 | 26,4 | 26,9 | 26,6 | |
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddelde) | +0,2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| LDL | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| Basislijn (gemiddelde) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddelde) | +4,8% | +14,1% | +18,6% | -0,9% | -0,5% | +11,9% | +12.1% |
| HDL | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 145 | |
| Basislijn (gemiddelde) % | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddelde) | +8.0% | +11,4% | +14,2% | +4,3% | +8,7% | +14,0% | +18,5% |
| a De eenmaal daagse en de tweemaal daagse doseringsgroepen werden gecombineerd. | |||||||
Farmacokinetiek
De maximale plasmaconcentratie (Cmax) en de oppervlakte onder de curve (AUC) van rosiglitazon nemen toe op een dosisproportionele manier over het therapeutische dosisbereik (tabel 8). De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 3 tot 4 uur en is onafhankelijk van de dosis.
Tabel 8: Gemiddelde (SD) farmacokinetische parameters voor roziglitazon na eenmalige orale toediening (N = 32)
| Parameter | 1 mg Vasten | 2 mg Vasten | 8 mg Vasten | 8 mg Fed |
| AUC0-inf (ng.h/mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2.971 (730) | 2,890 (795) |
| Cmax (ng/mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
| CL/F (L/h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0.81) |
| AUC = oppervlakte onder de curve; Cmax = maximale concentratie;T½ = terminale halfwaardetijd; CL/F = orale klaring. | ||||
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van rosiglitazon is 99%.Piekplasmaconcentraties worden ongeveer 1 uur na dosering waargenomen. Toediening van rosiglitazon met voedsel resulteerde in geen verandering in de totale blootstelling (AUC), maar er was een afname van ongeveer 28% in Cmax en een vertraging in Tmax (1,75 uur). Deze veranderingen zijn waarschijnlijk niet klinisch significant; daarom kan AVANDIA met of zonder voedsel worden toegediend.
Distributie
Het gemiddelde (CV%) orale verdelingsvolume (Vss/F) vanrosiglitazon is ongeveer 17,6 (30%) liter, gebaseerd op een bevolkingsfarmacokinetische analyse. Rosiglitazon is voor ongeveer 99,8% gebonden aan plasmaproteïnen, voornamelijk albumine.
Metabolisme
Rosiglitazon wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij nounchanged drug wordt uitgescheiden in de urine. De belangrijkste metaboliseringsroutes warenN-demethylering en hydroxylering, gevolgd door conjugatie met sulfaat en glucuronzuur. Alle circulerende metabolieten zijn aanzienlijk minder krachtig dan de moederstof en zullen daarom naar verwachting niet bijdragen aan de insulinesensibiliserende werking van rosiglitazon.
In-vitrogegevens tonen aan dat rosiglitazon voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom P450 (CYP)-isoenzym 2C8, met CYP2C9 als een minder belangrijke route.
Excretie
Na orale of intraveneuze toediening van rosiglitazonemaleaat werd respectievelijk ongeveer 64% en 23% van de dosis geëlimineerd in de urine en in de feces. De plasmahalfwaardetijd varieerde van 103 tot 158 uur.
Populatie farmacokinetiek bij patiënten met type 2 diabetes
Populatie farmacokinetische analyses van 3 grote klinische trials met 642 mannen en 405 vrouwen met type 2 diabetes (in de leeftijd van 35 tot 80 jaar) toonden aan dat de farmacokinetiek van rosiglitazon niet wordt beïnvloed door leeftijd, ras, roken of alcoholgebruik. Zowel de orale klaring (CL/F) als het orale stabiele distributievolume (Vss/F) bleken toe te nemen met toenemend lichaamsgewicht. Over het gewichtsbereik dat in deze analyses werd waargenomen (50 tot 150 kg) varieerde het bereik van voorspelde CL/F- en Vss/F-waarden met respectievelijk < 1,7-voudige en < 2,3-voudige. Bovendien bleek de CL/F-waarde van rosiglitazone zowel door het gewicht als door het geslacht te worden beïnvloed, en was deze lager (ongeveer 15%) bij vrouwelijke patiënten.
Speciale bevolkingsgroepen
Geriatrisch: De resultaten van de farmacokinetische analyse van de populatie (n = 716 < 65 jaar; n = 331 ≥65 jaar) toonden aan dat leeftijd geen significante invloed heeft op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
Geslacht: De resultaten van de farmacokinetische analyse van de populatie toonden aan dat de gemiddelde orale klaring van rosiglitazon bij vrouwelijke patiënten (n = 405) ongeveer 6% lager was dan bij mannelijke patiënten met hetzelfde lichaamsgewicht (n = 642).
Als monotherapie en in combinatie met metformine verbeterde AVANDIA de glykemische controle bij zowel mannen als vrouwen. In combinatietrials met metformine werd werkzaamheid aangetoond zonder sekseverschillen in glykemische respons.
In monotherapietrials werd een grotere therapeutische respons waargenomen bij vrouwen; bij patiënten met meer obesitas waren de sekseverschillen echter minder duidelijk. Bij een gegeven body mass index (BMI) hebben vrouwen over het algemeen een grotere vetmassa dan mannen. Aangezien het moleculaire doelwit PPARy tot expressie komt in vetweefsels, kan dit differentiërende kenmerk, althans gedeeltelijk, de verklaring zijn voor de grotere respons op AVANDIA bij vrouwen. Aangezien therapie geïndividualiseerd moet worden, zijn dosisaanpassingen op basis van geslacht alleen niet nodig.
Hepatic Impairment: De ongebonden orale klaring vanrosiglitazon was significant lager bij patiënten met matige tot ernstige leveraandoeningen (Child-Pugh klasse B/C) in vergelijking met gezonde proefpersonen. Als gevolg hiervan waren de ongebonden Cmax en AUC0-inf respectievelijk 2- en 3-voudig verhoogd.De eliminatiehalfwaardetijd voor rosiglitazon was ongeveer 2 uur langer bij patiënten met leverziekte, vergeleken met gezonde proefpersonen.
Therapie met AVANDIA mag niet worden gestart als de patiënt klinische aanwijzingen vertoont van actieve leverziekte of verhoogde serumtransaminasespiegels (ALT >2,5X bovengrens van normaal) bij baseline.
Pediatrisch: Farmacokinetische parameters vanrosiglitazon bij pediatrische patiënten werden vastgesteld met behulp van een populatiefarmacokinetische analyse met schaarse gegevens van 96 pediatrische patiënten in één pediatrisch klinisch onderzoek, waaronder 33 mannen en 63 vrouwen met leeftijden variërend van 10 tot 17 jaar (gewichten variërend van 35 tot 178,3 kg). De gemiddelde CL/F en V/F van rosiglitazone bij de populatie waren respectievelijk 3,15 L/u en 13,5 L/u. Deze schattingen van CL/F en V/F waren consistent met de typische parameterestimates van een eerdere populatieanalyse bij volwassenen.
Renale stoornissen: Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van rosiglitazon bij patiënten met lichte tot ernstige nierinsufficiëntie of bij hemodialyse-afhankelijke patiënten in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Bij dergelijke patiënten die AVANDIA krijgen is daarom geen aanpassing van de dosering nodig. Aangezien metformine gecontra-indiceerd is bij patiënten met nierfunctiestoornissen, is gelijktijdige toediening van metformine met AVANDIA bij deze patiënten gecontra-indiceerd.
Ras: De resultaten van een farmacokinetische bevolkingsanalyse met personen van Kaukasische, zwarte en andere etnische afkomst wijzen erop dat ras geen invloed heeft op de farmacokinetiek van rosiglitazon.
Drug-drug Interactions
Drugs that Inhibit, Induce, or are Metabolized by Cytochrome P450
In vitro onderzoeken naar het metabolisme van geneesmiddelen suggereren dat rosiglitazone geen van de belangrijkste P450-enzymen remt bij klinisch relevante concentraties. In-vitrogegevens tonen aan dat rosiglitazon voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP2C8, en in mindere mate door 2C9. AVANDIA (4 mg tweemaal daags) bleek geen klinisch relevant effect te hebben op de farmacokinetiek van nifedipine en orale anticonceptiva (ethinyloestradiol en norethindrone), die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd.
Gemfibrozil: Gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal daags), een remmer van CYP2C8, en rosiglitazon (4 mg eenmaal daags) gedurende 7 dagen verhoogde de AUC van rosiglitazon met 127%, vergeleken met de toediening van rosiglitazon (4 mg eenmaal daags) alleen. Gezien het potentieel voor dosisgerelateerde bijwerkingen met rosiglitazon, kan een verlaging van de dosis rosiglitazon nodig zijn wanneer gemfibrozil wordt geïntroduceerd
Rifampine: Rifampinetoediening (600 mg eenmaal daags), een inducer van CYP2C8, gedurende 6 dagen verlaagt de AUC van rosiglitazon met 66%, vergeleken met de toediening van rosiglitazon (8 mg) alleen .1
Glyburide
AVANDIA (2 mg tweemaal daags) gelijktijdig ingenomen metglyburide (3,75 tot 10 mg/dag) gedurende 7 dagen veranderde niets aan de gemiddelde steady-state 24-uurs plasmaglucoseconcentraties bij diabetespatiënten die gestabiliseerd waren opglyburidetherapie. Herhaaldelijke doses AVANDIA (8 mg eenmaal daags) gedurende 8 dagen bij gezonde volwassen Kaukasische proefpersonen veroorzaakten een daling in glyburide AUC en Cmax van ongeveer 30%. Bij Japanse proefpersonen namen de AUC en Cmax van glyburide licht toe na gelijktijdige toediening van AVANDIA.
Glimepiride
Eenmalige orale doses glimepiride bij 14 gezonde volwassen proefpersonen hadden geen klinisch significant effect op de steady-statefarmacokinetiek van AVANDIA. Er werden geen klinisch significante verminderingen inlimepiride AUC en Cmax waargenomen na herhaalde doses AVANDIA (8 mg per dag) gedurende 8 dagen bij gezonde volwassen proefpersonen.
Metformine
Gelijktijdige toediening van AVANDIA (2 mg tweemaal daags)en metformine (500 mg tweemaal daags) bij gezonde vrijwilligers gedurende 4 dagen had geen effect op de steady-state farmacokinetiek van hetzij metformine hetzij rosiglitazon.
Acarbose
Co-toediening van acarbose (100 mg driemaal daags)gedurende 7 dagen bij gezonde vrijwilligers had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van een eenmalige orale dosis AVANDIA.
Digoxine
Herhaalde orale toediening van AVANDIA (8 mg eenmaal daags) gedurende 14 dagen veranderde de steady-state farmacokinetiek van digoxine (0,375 mg eenmaal daags) bij gezonde vrijwilligers niet.
Warfarine
Herhaaldosering met AVANDIA had geen klinisch relevant effect op de steadystate farmacokinetiek van warfarine enantiomeren.
Ethanol
Een eenmalige toediening van een matige hoeveelheid alcoholdosis verhoogde het risico op acute hypoglykemie niet bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die met AVANDIA werden behandeld.
Ranitidine
Voorbehandeling met ranitidine (150 mg tweemaal daags gedurende 4 dagen) veranderde de farmacokinetiek van zowel enkelvoudige orale als intraveneuze doses van rosiglitazon bij gezonde vrijwilligers niet. Deze resultaten suggereren dat de absorptie van oraal toegediende rosiglitazon niet verandert onder omstandigheden die gepaard gaan met een verhoging van de gastro-intestinale pH.
Dierentoxicologie
Hartgewichten namen toe bij muizen (3 mg/kg/dag), ratten (5 mg/kg/dag) en honden (2 mg/kg/dag) met rosiglitazonbehandelingen (respectievelijk ongeveer 5, 22 en 2 maal de humane AUC bij de maximaal aanbevolen humane dagelijkse dosis). De effecten bij jonge ratten waren consistent met die bij volwassenen. Morfometrische metingen wezen op hypertrofie van het hartventrikelweefsel, wat het gevolg kan zijn van toegenomen hartarbeid door plasmavolume-expansie.
Klinische studies
Monotherapie
In klinische studies leidde behandeling met AVANDIA tot een verbetering van de glykemische controle, zoals gemeten door FPG en HbA1c, met een gelijktijdige verlaging van insuline en C-peptide. Postprandiale glucose en insuline werden ook verlaagd. Dit is consistent met het werkingsmechanisme van AVANDIA als insulinesensibilisator.
De maximaal aanbevolen dagelijkse dosis is 8 mg. Dose-rangingtrials suggereerden dat geen extra voordeel werd verkregen met een totale dagelijkse dosis van 12 mg.
Korte-termijn klinische trials
In totaal werden 2.315 patiënten met type 2 diabetes, die voorheen werden behandeld met alleen een dieet of antidiabetische medicatie(s), behandeld met AVANDIA als monotherapie in 6 dubbelblinde trials, waaronder twee placebogecontroleerde trials van 26 weken; één glyburidegecontroleerde trial van 52 weken; en 3 placebogecontroleerde, dosisafhankelijke trials met een duur van 8 tot 12 weken.Eerdere antidiabetische medicatie(s) werden ingetrokken en patiënten gingen vóór de randomisatie een 2- tot 4-weekse placeborunperiode in.
Twee dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken van 26 weken werden uitgevoerd bij patiënten met diabetes type 2 (n = 1.401) met ontoereikende glykemische controle. Behandeling met AVANDIA leidde tot statistisch significante verbeteringen in FPG en HbA1c in vergelijking met de uitgangswaarde en in vergelijking met placebo. De gegevens van een van deze onderzoeken zijn samengevat in tabel 9.
Tabel 9: Glycemische parameters in een 26 weken durend,Placebo-gecontroleerd onderzoek
| Parameter | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | |||||
| N = 173 | 4 mg eenmaal daags N = 180 |
2 mg tweemaal daags N = 186 |
8 mg eenmaal daags N = 181 |
4 mg tweemaal daags N = 187 |
||||
| FPG (mg/dL) | ||||||||
| Basislijn (gemiddelde) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 | |||
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddeld) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 | |||
| Verschil ten opzichte van placebo (aangepast gemiddelde) | – | -31a | -43a | -49a | -62a | |||
| % patiënten met ≥30 mg/dL daling ten opzichte van de uitgangswaarde | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% | |||
| HbA1c (%) | ||||||||
| Uitgangssituatie (gemiddeld) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 | ||||
| Verandering ten opzichte van uitgangswaarde (gemiddeld) | 0.8 | 0.0 | -0.1 | -0.3 | -0.7 | |||
| Verschil ten opzichte van placebo (aangepast gemiddelde) | – | -0,8a | -0,9a | -1,1a | -1,5a | |||
| % patiënten met ≥0,7% afname ten opzichte van de uitgangswaarde | -0,9a | -1,1a | -1,5a7% daling ten opzichte van de uitgangswaarde | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% |
| a P < 0,0001 vergeleken met placebo. | ||||||||
Wanneer AVANDIA in dezelfde totale dagelijkse dosis werd toegediend, was het in het algemeen effectiever in het verlagen van FPG en HbA1c wanneer het tweemaal daags in afzonderlijke doses werd toegediend in vergelijking met eenmaal daagse doses. Voor HbA1c was het verschil tussen de 4 mg eenmaal daagse dosis en de 2 mg tweemaal daagse dosis echter niet statistisch significant.
Long-term Clinical Trials
Houding van het effect op lange termijn werd geëvalueerd in een 52 weken durende, dubbelblinde, glyburide-gecontroleerde studie bij patiënten met type 2-diabetes. Patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met AVANDIA 2 mg tweemaal daags (N = 195) of AVANDIA 4 mg tweemaal daags (N = 189) of glyburide (N = 202) gedurende 52 weken. Patiënten die glyburide kregen, kregen een begindosering van 2,5 mg/dag of 5,0 mg/dag. De dosering werd vervolgens gedurende de volgende 12 weken in stappen van 2,5 mg/dag verhoogd tot een maximale dosering van 15,0 mg/dag om de glycemische controle te optimaliseren. Daarna werd de glyburidedosis constant gehouden.
De mediane getitreerde dosis glyburide bedroeg 7,5 mg. Alle behandelingen resulteerden in een statistisch significante verbetering van de glykemische controle ten opzichte van de uitgangswaarde (figuur 3 en figuur 4). Op het einde van week 52 bedroeg de daling van de FPG en het HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde -40,8 mg/dL en -0,53% met AVANDIA 4 mg tweemaal daags; -25,4 mg/dL en -0,27% met AVANDIA 2 mg tweemaal daags; en-30,0 mg/dL en -0,72% met glyburide. Voor HbA1c was het verschil tussenAVANDIA 4 mg tweemaal daags en glyburide niet statistisch significant op week 52. De aanvankelijke daling van de FPG met glyburide was groter dan met AVANDIA; dit effect was echter minder duurzaam in de loop van de tijd. De verbetering van de glykemische controle die werd waargenomen met AVANDIA 4 mg tweemaal daags in week 26 bleef gehandhaafd tot week 52 van het onderzoek.
Figuur 3: Gemiddelde FPG in de loop van de tijd in een 52 weken durend, door glyburide gecontroleerd onderzoek
Figuur 4: Gemiddelde HbAlc in de loop van de tijd in een 52 weken durend, door glyburide gecontroleerd onderzoek
Hypoglykemie werd gemeld bij 12..1% van de glyburidebehandelde patiënten tegenover 0,5% (2 mg tweemaal daags) en 1,6% (4 mg tweemaal daags) van de met AVANDIA behandelde patiënten. De verbeteringen in de glykemische controle werden geassocieerd met een gemiddelde gewichtstoename van 1,75 kg en 2,95 kg voor patiënten die werden behandeld met respectievelijk 2 mg en 4 mg tweemaal daags AVANDIA, tegenover 1,9 kg bij glyburidepatiënten die met glycemie werden behandeld. Bij patiënten die met AVANDIA werden behandeld, daalden C-peptide, insuline, pro-insuline en pro-insulinesplitsingsproducten aanzienlijk op dosis-volgorde, vergeleken met een stijging bij de glyburidepatiënten.
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) was een dubbelblinde, gecontroleerde trial in meerdere centra (N = 4.351) uitgevoerd over 4 tot 6 jaar om de veiligheid en werkzaamheid van AVANDIA, metformine en glyburidemonotherapie te vergelijken bij patiënten bij wie recent diabetes mellitus type 2 werd vastgesteld (≤ 3 jaar) en die onvoldoende onder controle waren met dieet en lichaamsbeweging. De gemiddelde leeftijd van de patiënten in deze studie was 57 jaar en de meerderheid van de patiënten (83%) had geen bekende voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten. De gemiddelde FPG en HbA1c op baseline waren respectievelijk 152mg/dL en 7,4%. De patiënten werden gerandomiseerd naar ofwelAVANDIA 4 mg eenmaal daags, ofwel glyburide 2,5 mg eenmaal daags, ofwel metformine 500 mg eenmaal daags, en de doses werden getitreerd tot een optimale glykemische controle tot een maximum van 4 mg tweemaal daags voor AVANDIA, 7,5 mg tweemaal daags voor glyburide, en 1.000 mg tweemaal daags voor metformine. Het primaire werkzaamheidsresultaat was de tijd tot opeenvolgende FPG >180 mg/dL na ten minste 6 weken behandeling met de maximaal getolereerde dosis studiemedicatie of de tijd tot inadequate glykemische controle, zoals bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie.
De cumulatieve incidentie van het primaire werkzaamheidsresultaat op 5 jaar was 15% met AVANDIA, 21% met metformine, en 34% met glyburide (HR0.68 versus metformine, HR 0,37 versus glyburide).
Cardiovasculaire gegevens en gegevens over bijwerkingen (inclusief effect op lichaamsgewicht en botfractuur) uit ADOPT voor AVANDIA, metformine en glyburide worden beschreven in respectievelijk WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN (5.2, 5.4 en 5.7) en Bijwerkingen (6.1). Zoals bij alle geneesmiddelen moeten de werkzaamheidsresultaten samen met de veiligheidsinformatie worden bekeken om de mogelijke voordelen en risico’s voor een individuele patiënt te beoordelen.
Combinatie met metformine of sulfonylureum
De toevoeging van AVANDIA aan metformine of sulfonylureum resulteerde in significante verlagingen van de hyperglykemie in vergelijking met elk van deze middelen alleen. Deze resultaten zijn consistent met een additief effect op de glykemische controle wanneer AVANDIA als combinatietherapie wordt gebruikt.
Combinatie met metformine
In totaal namen 670 patiënten met type 2-diabetes deel aan twee 26 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo/actieve-gecontroleerde onderzoeken die waren opgezet om de werkzaamheid van AVANDIA in combinatie met metformine te beoordelen.AVANDIA, toegediend in een dagelijkse of tweemaal daagse dosering, werd toegevoegd aan de therapie van patiënten die onvoldoende onder controle waren met een maximale dosis (2,5 gram/dag) metformine.
In één studie werden patiënten die onvoldoende onder controle waren met 2..5 gram/dag metformine (gemiddelde FPG op de basislijn 216 mg/dL en gemiddelde HbA1c op de basislijn 8,8%) werden gerandomiseerd naar 4 mg AVANDIA eenmaal daags, 8 mg AVANDIA eenmaal daags, of placebo naast metformine. Er werd een statistisch significante verbetering van de FPG en het HbA1c waargenomen bij patiënten die werden behandeld met de combinaties van metformine en 4 mg AVANDIA eenmaal daags en 8 mg AVANDIA eenmaal daags, tegenover patiënten die alleen metformine bleven gebruiken (tabel 10).
Tabel 10: Glycemische parameters in een 26 weken durend26 weken durende combinatietest van AVANDIA plus Metformine
| Parameter | Metformine N = 113 |
AVANDIA 4 mg eenmaal daags + Metformine N = 116 |
AVANDIA 8 mg eenmaal daags +metformine N = 110 |
| FPG (mg/dL) | |||
| Uitgangswaarde (gemiddeld) | 214 | 215 | 220 |
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddeld) | 6 | -33 | -48 |
| Verschil ten opzichte van metformine alleen (aangepast gemiddelde) | – | -40a | -53a |
| % patiënten met ≥30 mg/dL daling ten opzichte van uitgangswaarde | 20% | 45% | 61% |
| HbAlc (%) | |||
| Uitgangswaarde (gemiddelde) | 8.6 | 8,9 | 8,9 |
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddelde) | 0,5 | -0,6 | -0,8 |
| Verschil ten opzichte van metformine alleen (aangepast gemiddelde) | – | -1.0a | -1.2a |
| % patiënten met ≥0.7% daling ten opzichte van de uitgangswaarde | 11% | 45% | 52% |
| a P < 0.0001 vergeleken met metformine. | |||
In een tweede 26 weken durende studie vertoonden patiënten met type 2-diabetes die onvoldoende onder controle waren met 2,5 gram metformine per dag en die werden gerandomiseerd om de combinatie van AVANDIA 4 mg tweemaal daags en metformine (N = 105) te ontvangen, een statistisch significante verbetering van de glykemische controle met een gemiddeld behandelingseffect voor FPG van -56 mg/dL en een gemiddeld behandelingseffect voor HbA1c van -0,8% ten opzichte van metformine alleen. De combinatie van metformine en AVANDIA resulteerde in lagere niveaus van FPG en HbA1c dan een van beide middelen alleen.
Patiënten die onvoldoende onder controle waren bij een maximale dosis (2,5 gram/dag) metformine en die werden overgeschakeld op monotherapie metAVANDIA vertoonden verlies van glykemische controle, zoals blijkt uit stijgingen van FPG en HbA1c. In deze groep werden ook stijgingen in LDL en VLDL gezien.
Combinatie met een sulfonylureum
In totaal namen 3.457 patiënten met type 2-diabetes deel aan tien gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo/actief-gecontroleerde onderzoeken van 24 tot 26 weken en één dubbelblind, actief-gecontroleerd onderzoek van 2 jaar bij oudere patiënten, bedoeld om de werkzaamheid en veiligheid van AVANDIA in combinatie met een sulfonylureum te beoordelen. AVANDIA 2 mg, 4 mg of 8 mg per dag werd eenmaal daags (3 trials) of in verdeelde doses tweemaal daags (7 trials) toegediend aan patiënten die onvoldoende controle hadden over een submaximale of maximale dosis sulfonylureum.
In deze onderzoeken verlaagde de combinatie van AVANDIA 4 mg of 8 mg per dag (toegediend als enkelvoudige of tweemaal daagse verdeelde doses) en een sulfonylureum de FPG en het HbA1c aanzienlijk in vergelijking met placebo plus sulfonylureum of verdere up-titratie van het sulfonylureum. Tabel 11 geeft de gepoolde gegevens weer van 8 trials waarin AVANDIA toegevoegd aan sulfonylureum werd vergeleken met placebo plussulfonylureum.
Tabel 11: Glycemische parameters in 24- tot 26-weken-combinatietests met AVANDIA plus sulfonylureum
| Twice-Dagelijks verdeelde dosering (5 proeven) | Sulfonylureum N = 397 |
AVANDIA 2 mg tweemaal daags + Sulfonylureum N = 497 |
Sulfonylureum N = 248 |
AVANDIA 4 mg tweemaal daags + Sulfonylureum N = 346 |
| FPG (mg/dL) | ||||
| Basislijn (gemiddeld) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddeld) | 11 | -29 | 8 | -43 |
| Verschil t.o.v. sulfonylureum alleen (aangepast gemiddelde) | – | -42a | – | -53a |
| % patiënten met ≥30 mg/dL daling ten opzichte van de uitgangswaarde | 17% | 49% | 15% | 61% |
| HbA1c (%) | ||||
| Uitgangssituatie (gemiddeld) | 9.4 | 9.5 | 9.3 | 9.6 |
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddeld) | 0.2 | -1.0 | 0.0 | -1.6 |
| Verschil met sulfonylureum alleen (aangepast gemiddelde) | – | -1,1a | – | -1,4a |
| % patiënten met ≥0.7% daling ten opzichte van de uitgangswaarde | 21% | 60% | 23% | 75% |
| Eenmaal-DagelijksDagelijkse dosering (3 proeven) | Sulfonylureum N = 172 |
AVANDIA 4 mg eenmaal daags + Sulfonylureum N = 172 |
Sulfonylureum N = 173 |
AVANDIA 8 mg eenmaal daags + Sulfonylureum N = 176 |
AVANDIA 176 |
| FPG (mg/dL) | ||||
| Uitgangswaarde (gemiddelde) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddelde) | 17 | -25 | 17 | -43 |
| Verschil ten opzichte van sulfonylureum alleen (aangepast gemiddelde) | – | -47a | – | -66a |
| % patiënten met ≥ 30 mg/dL daling ten opzichte van de uitgangswaarde | 17% | 48% | 19% | 55% |
| HbA1c (%) | ||||
| Uitgangswaarde (gemiddeld) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 |
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddeld) | 0.4 | -0.5 | 0.1 | -1.2 |
| Verschil t.o.v. sulfonylureum alleen (aangepast gemiddelde) | – | -0.9a | – | -1.4a |
| % patiënten met ≥ 0,7% daling ten opzichte van de uitgangswaarde | 11% | 36% | 20% | 68% |
| a P < 0,0001 in vergelijking met sulfonylureaal-on. | ||||
Eén van de 24- tot 26-weken durende trials omvatte patiënten die onvoldoende onder controle waren met maximale doses glyburide en overgingen op 4 mg AVANDIA per dag als monotherapie; in deze groep werd verlies van glykemische controle aangetoond, zoals blijkt uit stijgingen van FPG en HbA1c.
In een dubbelblind onderzoek van 2 jaar werden oudere patiënten (in de leeftijd van 59 tot 89 jaar) die half-maximaal sulfonylureum gebruikten (glipizide 10 mg tweemaal daags), gerandomiseerd naar de toevoeging van AVANDIA (n = 115, 4 mg eenmaal daags tot 8 mg naar behoefte) of naar voortgezette up-titratie van glipizide (n = 110), tot een maximum van 20 mg tweemaal daags. De gemiddelde FPG en HbA1c op baseline bedroegen respectievelijk 157 mg/dL en 7,72% voor de arm die AVANDIA plus glipizide kreeg en 159 mg/dL en 7,65% voor de arm die de glipizide verder bleef toedienen. Verlies van glycemische controle (FPG >180 mg/dL) trad op bij een significant lager percentage patiënten (2%) die AVANDIA plus glipizide kregen in vergelijking met patiënten in de glipizide-up-titratiearm (28,7%). Ongeveer 78% van de patiënten die combinatietherapie volgden, voltooiden de 2 jaar van de therapie, terwijl slechts 51% van de patiënten die glipizide monotherapie volgden, de therapie voltooiden. Het effect van combinatietherapie op FPG en HbA1c was duurzaam gedurende de 2-jarige onderzoeksperiode, met patiënten die een gemiddelde van 132 mg/dL voor FPG bereikten en een gemiddelde van 6,98% voor HbA1c, vergeleken met geen verandering in de glipizide-arm.
Combinatie met sulfonylureum plus metformine
In twee 24- tot 26-weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde trials ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van AVANDIA in combinatie met sulfonylureum plus metformine, AVANDIA 4 mg of 8 mg per dag werd in verdeelde doses tweemaal daags toegediend aan patiënten die onvoldoende onder controle waren met submaximale (10 mg) en maximale (20 mg) doses glyburide en maximale doses metformine (2 g/dag). Er werd een statistisch significante verbetering van de FPG en het HbA1c waargenomen bij patiënten die werden behandeld met de combinaties van sulfonylureum plus metformine en 4 mg AVANDIA en 8 mg AVANDIA in vergelijking met patiënten die sulfonylureum plus metformine bleven gebruiken, zoals blijkt uit tabel 12.
Tabel 12: Glycemische parameters in een 26 weken durend26 weken durende combinatietest van AVANDIA plus sulfonylureum en metformine
| Parameter | Sulfonylureum + metformine N = 273 |
AVANDIA 2 mg tweemaal daags + sulfonylureum + metformine N = 276 |
AVANDIA 4 mg tweemaal daags + sulfonylureum + metformine N = 276 |
AVANDIA 2 mg tweemaal daags + sulfonylureum + metformine N = 276 |
AVANDIA 4 mg tweemaal daags + sulfonylureum + metformine N = 277 |
| FPG (mg/dL) | |||||
| Uitgangssituatie (gemiddeld) | 189 | 190 | 192 | ||
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddeld) | 14 | -19 | -40 | ||
| Verschil ten opzichte van sulfonylureum plus metformine (aangepast gemiddelde) | – | -30a | -52a | ||
| % patiënten met ≥30 mg/dL daling ten opzichte van uitgangswaarde | 16% | 46% | 62% | ||
| HbA1c (%) | |||||
| Uitgangswaarde (gemiddelde) | 8.7 | 8.6 | 8.7 | ||
| Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (gemiddeld) | 0.2 | -0.4 | -0.9 | ||
| Verschil t.o.v. sulfonylureum plus metformine (aangepast gemiddelde) | – | -0.6a | -1.1a | ||
| % patiënten met ≥ 0.7% afname ten opzichte van de uitgangswaarde | 16% | 39% | 63% | ||
| a P < 0.0001 vergeleken met placebo. | |||||