11.3A: Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) and Danger-Associated Molecular Patterns (DAMPs)

Om zich tegen infecties te beschermen, moet het lichaam als een van de eerste dingen de aanwezigheid van micro-organismen detecteren. Het lichaam doet dit in eerste instantie door moleculen te herkennen die uniek zijn voor groepen verwante micro-organismen en die niet geassocieerd worden met menselijke cellen. Deze unieke microbiële moleculen worden pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen of PAMP’s genoemd. Daarnaast worden unieke moleculen die voorkomen op gestreste, gewonde, geïnfecteerde of getransformeerde menselijke cellen ook herkend als onderdeel van de aangeboren immuniteit. Deze worden vaak aangeduid als danger-associated molecular patterns of DAMPs (gevaar-geassocieerde moleculaire patronen). In totaal wordt aangenomen dat het aangeboren immuunsysteem ongeveer 103 moleculaire patronen herkent.

Figuur: (links) Structuur van een Gram-negatieve celwand. De Gram-negatieve celwand bestaat uit een dunne binnenlaag van peptidoglycaan en een buitenmembraan dat bestaat uit moleculen van fosfolipiden, lipopolysacchariden (LPS), lipoproteïnen en oppervlakte-eiwitten. Het lipopolysaccharide bestaat uit lipide A en O polysaccharide. (rechts) De Gram-positieve celwand verschijnt als dichte laag die typisch bestaat uit talrijke rijen peptidoglycaan, en moleculen van lipoteichoëzuur, wandteichoëzuur en oppervlakte-eiwitten.

Voorbeelden van microbieel-geassocieerde PAMPs zijn onder meer:

1. lipopolysaccharide (LPS) van het buitenmembraan van de Gram-negatieve celwand (zie figuur
2. bacteriële lipoproteïnen en lipopeptiden (zie figuur
3. bacteriële lipoproteïnen en lipopeptiden (zie figuur
4. porines in het buitenmembraan van de Gram-negatieve celwand (zie figuur A);
5. peptidoglycaan dat overvloedig voorkomt in de Gram-positieve celwand en in mindere mate in de Gram-negatieve celwand (zie figuur B);
6. lipoteichozuren, aangetroffen in de Gram-positieve celwand (zie figuur 1);
7. lipoarabinomannaan en mycolzuren, aangetroffen in zuurvaste celwanden (zie figuur 2);
8. mannose-rijke glycanen (korte koolhydraatketens met de suiker mannose of fructose als eindsuiker). Deze komen veel voor in microbiële glycoproteïnen en glycolipiden, maar zelden in die van de mens (zie figuur).
9. flagelline, aangetroffen in bacteriële flagella;
10. bacterieel en viraal nucleïnezuur. Bacteriële en virale genomen bevatten een hoge frequentie van ongemethyleerde cytosine-guanine dinucleotide of CpG-sequenties (een cytosine zonder een methyl- of CH3-groep en gelegen naast een guanine). Zoogdier-DNA heeft een lage frequentie van CpG-sequenties en de meeste zijn gemethyleerd, wat de herkenning door patroonherkenningsreceptoren kan verhinderen. Ook komt menselijk DNA en RNA normaal gesproken niet in cellulaire endosomen terecht, waar zich de patroonherkenningsreceptoren voor microbieel DNA en RNA bevinden;
11. N-formylmethionine , een aminozuur dat veel voorkomt in bacteriële eiwitten;
12. dubbelstrengs viraal RNA dat uniek is voor veel virussen in een bepaald stadium van hun replicatie;
13. enkelstrengs viraal RNA van veel` virussen met een RNA-genoom;
14. lipoteichoïnezuren, glycolipiden, en zymosan van gistcelwanden; en
15. fosforylcholine en andere lipiden die veel voorkomen in microbiële membranen.

Figuur (Pagina-index{2}): Structuur van een zuurvaste celwand. Naast peptidoglycaan bevat de zuurvaste celwand van Mycobacterium een grote hoeveelheid glycolipiden, vooral mycolzuren. De peptidoglycaanlaag is gekoppeld aan arabinogalactaan (D-arabinose en D-galactose) dat vervolgens is gekoppeld aan mycolzuren met een hoog molecuulgewicht. De arabinogalactaan/mycolzuurlaag wordt bedekt met een laag polypeptiden en mycolzuren bestaande uit vrije lipiden, glycolipiden en peptidoglycolipiden. Andere glycolipiden zijn lipoarabinomannaan en fosfatidyinositol mannosiden (PIM). Door zijn unieke celwand zal het, wanneer het met de zuurvaste procedure wordt gekleurd, bestand zijn tegen ontkleuring met zuur-alcohol en rood kleuren, de kleur van de oorspronkelijke kleurstof, carbol fuchsine. Met uitzondering van enkele andere zuurvaste bacteriën zoals Nocardia, zullen alle andere bacteriën ontkleurd worden en blauw kleuren, de kleur van de methyleenblauwe tegenkleuring.

Voorbeelden van DAMPs geassocieerd met gestreste, gewonde, geïnfecteerde of getransformeerde gastheercellen en niet gevonden op normale cellen omvatten:

1. hitteschok-eiwitten;
2. veranderde membraan-fosfolipiden; en
3. moleculen die zich normaal binnen fagosomen en lysosomen bevinden en die alleen in het cytosol terechtkomen wanneer deze membraangebonden compartimenten worden beschadigd als gevolg van infectie, met inbegrip van antilichamen die aan microben zijn gebonden als gevolg van opsonisatie.
4. moleculen die normaal binnen cellen worden aangetroffen, zoals ATP, DNA en RNA, die uit beschadigde cellen morsen.

Om PAMPs te herkennen zoals die hierboven zijn opgesomd, hebben verschillende lichaamscellen een verscheidenheid aan overeenkomstige receptoren, patroonherkenningsreceptoren of PRRs genoemd, die in staat zijn om specifiek te binden aan geconserveerde porties van deze moleculen. Cellen met patroonherkenningsreceptoren zijn onder meer macrofagen, dendritische cellen, endotheelcellen, mucosale epitheelcellen en lymfocyten.