Nimbex

CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

NIMBEX bindet kompetitiv an cholinerge Rezeptoren auf der motorischen Endplatte, um die Wirkung von Acetylcholin zu antagonisieren, was zu einer Blockade der neuromuskulären Übertragung führt. Diese Wirkung wird durch Acetylcholinesterase-Hemmer wie Neostigmin antagonisiert.

Pharmakodynamik

Die durchschnittliche ED95 (Dosis, die erforderlich ist, um eine 95%ige Unterdrückung der Reaktion des M. adductor pollicis auf die Stimulation des Nervus ulnaris zu bewirken) von Cisatracurium beträgt 0.05 mg/kg (Bereich: 0,048 bis 0,053) bei Erwachsenen, die eine Opioid/Lachgas/Sauerstoff-Anästhesie erhalten.

Die Pharmakodynamik verschiedener NIMBEX-Dosen, die über 5 bis 10 Sekunden während einer Opioid/Lachgas/Sauerstoff-Anästhesie verabreicht werden, ist in Tabelle 5 zusammengefasst. Wenn die NIMBEX-Dosis verdoppelt wird, erhöht sich die klinisch wirksame Dauer der Blockade um etwa 25 Minuten. Sobald die Erholung einsetzt, ist die Erholungsrate unabhängig von der Dosis.

Isofluran oder Enfluran, das zusammen mit Lachgas/Sauerstoff verabreicht wird, um eine minimale alveolengängige Konzentration von 1,25 MAC zu erreichen, verlängerte die klinisch wirksame Wirkungsdauer der NIMBEX-Anfangsdosis und der NIMBEX-Erhaltungsdosis und verringerte die erforderliche durchschnittliche Infusionsrate von NIMBEX.Das Ausmaß dieser Wirkungen hing von der Dauer der Verabreichung der volatilen Wirkstoffe ab:

• Fünfzehn bis 30 Minuten Exposition gegenüber 1,25 MAC Isofluran oder Enfluran hatten nur minimale Auswirkungen auf die Wirkungsdauer der Anfangsdosen von NIMBEX.
• Bei chirurgischen Eingriffen während einer Enfluran- oder Isofluran-Narkose von mehr als 30 Minuten waren weniger häufige Erhaltungsdosen, niedrigere Erhaltungsdosen oder reduzierte Infusionsraten von NIMBEX erforderlich. Die durchschnittliche Infusionsrate konnte um 30 bis 40 % gesenkt werden.

Der Wirkungseintritt, die Wirkungsdauer und das Erholungsprofil von NIMBEX während einer Propofol/Sauerstoff- oder Propofol/Lachgas/Sauerstoff-Narkose waren ähnlich wie bei einer Opioid/Lachgas/Sauerstoff-Narkose (siehe Tabelle 5).

Die wiederholte Verabreichung von NIMBEX-Erhaltungsdosen oder einer kontinuierlichen NIMBEX-Infusion über bis zu 3 Stunden war nicht mit der Entwicklung von Tachyphylaxie oder kumulativ-neuromuskulären Blockierungseffekten verbunden. Die Zeit, die benötigt wurde, um sich von aufeinanderfolgenden Erhaltungsdosen zu erholen, änderte sich nicht mit der Anzahl der verabreichten Dosen, wenn zwischen den Dosen eine teilweise Erholung auftrat. Die Rate der spontanen Erholung der neuromuskulären Funktion nach der NIMBEX-Infusion war unabhängig von der Dauer der Infusion und vergleichbar mit der Erholungsrate nach den Initialdosen (siehe Tabelle 5).

Pädiatrische Patienten, einschließlich Kleinkinder, hatten im Allgemeinen eine kürzere Zeit bis zur maximalen neuromuskulären Blockade und eine schnellere Erholung von der neuromuskulären Blockade im Vergleich zu Erwachsenen, die mit denselben gewichtsbasierten Dosen behandelt wurden (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Pharmakodynamische Dosis-Wirkung* von NIMBEX während einer Opioid-/Lachgas-/Sauerstoff-Anästhesie

NIMBEX-Dosis	Zeit bis 90% Block in Minuten	Zeit bis zur maximalen Sperre in Minuten	5% Erholung in Minuten	25% Erholung† in Minuten	95% Erholung in Minuten	T4:T1 Ratio‡≥70% in Minuten	25%-75% Recovery Index in Minuten
Erwachsene
0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98)	3,3 (1,0-8,7)	5,0 (1,2-17.2)	33 (15-51)	42 (22-63)	64 (25-93)	64 (32-91)	13 (5-30)
0.15|| mg/kg (3 × ED95) (n = 39)	2,6 (1,0-4,4)	3,5 (1,6-6.8)	46 (28-65)	55 (44-74)	76 (60-103)	75 (63-98)	13 (11-16)
0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30)	2,4 (1,5-4,5)	2,9 (1,9-5.2)	59 (31-103)	65 (43-103)	81 (53-114)	85 (55-114)	12 (2-30)
0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15)	1.6 (0.8-3.3)	2.0 (1.2-3.7)	70 (58-85)	78 (66-86)	91 (76-109)	97 (82-113)	8 (5-12)
0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15)	1,5 (1,3-1,8)	1,9 (1,4-2.3)	83 (37-103)	91 (59-107)	121 (110-134)	126 (115-137)	14 (10-18)
Kinder (1-23 Monate alt)
0.15 mg/kg** (n = 18-26)	1.5 (0.7-3.2)	2.0 (1.3-4.3)	36 (28-50)	43 (34-58)	64 (54-84)	59 (49-76)	11.3 (7.3-18.3)
Kinderpatienten 2-12 Jahre
0,08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60)	2,2 (1,2-6,8)	3,3 (1,7-9.7)	22 (11-38)	29 (20-46)	52 (37-64)	50 (37-62)	11 (7-15)
0,1 mg/kg (n = 16)	1.7 (1.3-2.7)	2.8 (1.8-6.7)	21 (13-31)	28 (21-38)	46 (37-58)	44 (36-58)	10 (7-12)
0.15 mg/kg ** (n = 23-24)	2,1 (1,3-2,8)	3,0 (1,5-8.0)	29 (19-38)	36 (29-46)	55 (45-72)	54 (44-66)	10.6 (8.5-17.7)
* Die angegebenen Werte sind die Medianwerte der Mittelwerte aus den einzelnen Studien. Die Werte in Klammern sind die Spannen der individuellen Patientenwerte. † Klinisch effektive Blockdauer ‡ Train-of-four ratio § n=die Anzahl der Patienten mit Daten zur Zeit bis zum maximalen Block || Propofol-Anästhesie ¶ Halothan-Anästhesie ** Thiopenton, Alfentanil, N2O/O2-Anästhesie

Hämodynamisches Profil

NIMBEX hatte keine dosisabhängigen Auswirkungen auf den mittleren arteriellen Blutdruck (MAP) oder die Herzfrequenz (HR) nach Dosen von 0.1 mg/kg bis 0,4 mg/kg, verabreicht über 5 bis 10 Sekunden, bei gesunden erwachsenen Patienten (siehe Abbildung 1) oder bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (siehe Abbildung 2).

Insgesamt 141 Patienten, die sich einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) unterzogen, wurde NIMBEX in drei aktiv kontrollierten klinischen Studien verabreicht und erhielt Dosen von 0,1 mg/kg bis 0,4 mg/kg. Während das hämodynamische Profil sowohl in der NIMBEX- als auch in der aktiven Kontrollgruppe vergleichbar war, sind die Daten für Dosen über 0,3 mg/kg in dieser Population begrenzt.

Abbildung 1. Maximale prozentuale Veränderung der Herzfrequenz und des Blutdrucks in den ersten 5 Minuten nach der ersten NIMBEX-Dosis von 4 × ED95 bis 8 × ED95 bei gesunden Erwachsenen, die eine Opioid-/Lachgas-/Sauerstoff-Anästhesie erhielten (n = 44)

Abbildung 2. Prozentuale Veränderung von HR und MAP 10 Minuten nach einer anfänglichen 4× ED95 bis 8 × ED95 NIMBEX-Dosis bei Patienten, die sich einer CABG-Operation unterziehen und eine Sauerstoff/Fentanyl/Midazolam-Anästhesie erhalten (n = 54)

Nach der Verabreichung von Dosen bis zu 0,1 mg/kg NIMBEX wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen von MAP oder HR beobachtet.1 mg/kg NIMBEX über 5 bis 10 Sekunden bei 2- bis 12-jährigen pädiatrischen Patienten, die entweder mit Halothan/Lachgas/Sauerstoff oder Opioid/Lachgas/Sauerstoff anästhesiert wurden. Dosen von 0,15 mg/kg NIMBEX, die über 5 Sekunden verabreicht wurden, waren bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren, die eine Anästhesie mit Opioid/Lachgas/Sauerstoff oder Halothan/Lachgas/Sauerstoff erhielten, nicht durchgängig mit Veränderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks assoziiert.

Pharmakokinetik

Die neuromuskulär blockierende Aktivität von NIMBEX ist auf das Muttermedikament zurückzuführen. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Daten von Cisatracurium nach intravenöser Bolusverabreichung werden am besten durch ein offenes Zweikompartimentmodell (mit Elimination aus beiden Kompartimenten) mit einer Eliminationshalbwertszeit (t½β) von 22 Minuten, einer Plasmaclearance (CL) von 4.57 ml/min/kg und einem Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht (Vss) von 145 ml/kg.

Die Ergebnisse der populationsbezogenen pharmakokinetischen/pharmakodynamischen (PK/PD)-Analysen von 241 chirurgischen Patienten sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6. Schlüssel-Populations-PK/PD-Parameter-Schätzungen für Cisatracurium bei gesunden chirurgischen Patienten* nach 0,1 (2 × ED95) bis 0.4 mg/kg (8 × ED95) von NIMBEX

Parameter	Schätzung†	Maß der interstationären Variabilität (CV)‡
CL (mL/min/kg)	4.57	16%
Vss (mL/kg)§	145	27%
keo (min-1)ll	0.0575	61%
EC50 (ng/mL)¶	141	52%
* Gesunde männliche nicht adipöse Patienten 19-64 Jahren mit Kreatinin-Clearance-Werten von mehr als 70 ml/Minute, die NIMBEX während einer Opioidanästhesie erhielten und denen venöse Proben entnommen wurden † Der prozentuale Standardfehler des Mittelwerts (%SEM) lag zwischen 3 % und 12 %, was auf eine gute Präzision der PK/PD-Schätzungen hindeutet. ‡ Ausgedrückt als Variationskoeffizient; der %SEM lag zwischen 20 % und 35 %, was auf eine angemessene Präzision für die Schätzungen der Variabilität zwischen den Patienten hindeutet. § Vss ist das Verteilungsvolumen im Steady-State, das anhand eines Zwei-Kompartiment-Modells mit Elimination aus beiden Kompartimenten geschätzt wird. Vss ist gleich der Summe des Volumens im zentralen Kompartiment (Vc) und des Volumens im peripheren Kompartiment (Vp); die Interpatientenvariabilität konnte nur für Vc geschätzt werden. ll Ratenkonstante, die das Gleichgewicht zwischen Plasmakonzentrationen und neuromuskulärer Blockade beschreibt ¶ Die Konzentration, die erforderlich ist, um eine 50%ige T1-Suppression zu bewirken; ein Index der Patientensensitivität.

Das Ausmaß der Variabilität zwischen den Patienten bei CL war gering (16%), wie aufgrund der Bedeutung der Hofmann-Elimination erwartet. Die Größenordnungen der Variabilität zwischen Patienten bei CL und Verteilungsvolumen waren im Vergleich zu denen für keo und EC50 gering. Dies deutet darauf hin, dass Veränderungen im zeitlichen Verlauf der NIMBEX-induzierten neuromuskulären Blockade eher auf die Variabilität der PD-Parameter als auf die PK-Parameter zurückzuführen sind. Die Parameterschätzungen aus den Populations-PK-Analysen wurden durch nicht-kompartimentelle PK-Analysen von Daten gesunder Patienten und spezifischer Populationen unterstützt.

Konventionelle PK-Analysen haben gezeigt, dass die PK von Cisatracurium proportional zur Dosis zwischen 0,1 (2 × ED95) und 0,2 (4 × ED95) mg/kg Cisatracurium ist. Darüber hinaus ergaben Populations-PK-Analysen keinen statistisch signifikanten Effekt der Anfangsdosis auf die CL für Dosen zwischen 0,1 (2 × ED95) und 0,4 (8 × ED95) mg/kg Cisatracurium.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Cisatracurium ist durch sein großes Molekulargewicht und seine hohe Polarität begrenzt. Bei gesunden 19- bis 64-jährigen chirurgischen Patienten, die eine Opioidanästhesie erhielten, betrug das Vss 145 mL/kg (Tabelle 6). Bei ähnlichen Patienten, die eine Inhalationsanästhesie erhielten, war die Vss um 21 % höher.

Die Bindung von Cisatracurium an Plasmaproteine ist aufgrund seines schnellen Abbaus bei physiologischem pH-Wert nicht erfolgreich untersucht worden. Die Hemmung des Abbaus erfordert unphysiologische Temperatur- und pH-Bedingungen, die mit Veränderungen der Proteinbindung einhergehen.

Elimination

Die organunabhängige Hofmann-Elimination (ein chemischer Prozess, der von pH und Temperatur abhängt) ist der vorherrschende Weg für die Eliminierung von Cisatracurium. Leber und Niere spielen bei der Eliminierung von Cisatracurium eine untergeordnete Rolle, sind aber primäre Wege für die Eliminierung von Metaboliten. Daher sind die t½β-Werte der Metaboliten (einschließlich Laudanosin) bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen länger und die Metabolitenkonzentrationen können nach langfristiger Verabreichung höher sein.

Die mittleren CL-Werte für Cisatracurium lagen in Studien mit gesunden chirurgischen Patienten zwischen 4,5 und 5,7 ml/min/kg. Die kompartimentale PK-Modellierung deutet darauf hin, dass etwa 80 % der CL von Cisatracurium auf die Hofmann-Elimination und die restlichen 20 % auf die renale und hepatische Elimination zurückzuführen sind. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der geringen Interpatienten-Variabilität in der CL (16 %), die im Rahmen der Populations-PK/PD-Analysen geschätzt wurde, und mit dem Auffinden von Elternteil und Metaboliten im Urin.

In Studien mit gesunden chirurgischen Patienten reichten die mittleren t½β-Werte von Cisatracurium von 22 bis 29 Minuten und stimmten mit dem t½β von Cisatracurium in vitro (29 Minuten) überein. Die mittleren ± SDt½β-Werte von Laudanosin lagen bei 3,1 ± 0,4 und 3,3 ± 2,1 Stunden bei gesunden chirurgischen Patienten, die NIMBEX erhielten (n = 10).

Metabolismus

Der Abbau von Cisatracurium war weitgehend unabhängig vom Leberstoffwechsel. Die Ergebnisse von In-vitro-Experimenten deuten darauf hin, dass Cisatracurium die Hofmann-Eliminierung (ein pH- und temperaturabhängiger chemischer Prozess) durchläuft, um Laudanosin und den monoquaternären Acrylat-Metaboliten zu bilden, die beide keine neuromuskulär blockierende Wirkung haben. Das monoquaternäre Acrylat wird durch unspezifische Plasmasterasen hydrolysiert und bildet den Metaboliten monoquaternären Alkohol (MQA). Der MQA-Metabolit kann auch über die Hofmann-Eliminierung ausgeschieden werden, allerdings mit einer viel langsameren Geschwindigkeit als Cisatracurium. Laudanosin wird weiter zu Desmethyl-Metaboliten metabolisiert, die mit Glucuronsäure konjugiert und im Urin ausgeschieden werden.

Der Laudanosin-Metabolit von Cisatracurium hat bei der Verabreichung an verschiedene Tierspezies eine vorübergehende Hypotonie und in höheren Dosen zerebrale Erregungseffekte hervorgerufen. Der Zusammenhang zwischen ZNS-Erregung und Laudanosin-Konzentrationen beim Menschen ist nicht bekannt.

Bei intravenöser Infusion von NIMBEX betrugen die Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) von Laudanosin und demMQA -Metaboliten etwa 6 % bzw. 11 % der Ausgangsverbindung. Die Cmax-Werte von Laudanosin bei gesunden chirurgischen Patienten, die Infusionen von NIMBEX erhielten, betrugen im Mittel ± SD Cmax: 60 ± 52 ng/ml.

Ausscheidung

Nach der Verabreichung von 14C-Cisatracurium an 6 gesunde männliche Patienten wurden 95 % der Dosis im Urin (meist als konjugierte Metaboliten) und 4 % in den Fäkalien wiedergefunden; weniger als 10 % der Dosis wurde als unveränderte Ausgangssubstanz im Urin ausgeschieden. Bei 12 gesunden chirurgischen Patienten, die nicht radioaktiv markiertes Cisatracurium erhielten und denen Foley-Katheter zur chirurgischen Behandlung gelegt wurden, wurden etwa 15 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Geriatrische Patienten

Die Ergebnisse der konventionellen PK-Analyse aus einer Studie mit 12 gesunden älteren Patienten und 12 gesunden jungen erwachsenen Patienten, die eine einmalige IV-Dosis NIMBEX von 0,1 mg/kg erhielten, sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die Plasma-Clearance von Cisatracurium wurde durch das Alter nicht beeinflusst; allerdings waren die Verteilungsvolumina bei älteren Patienten etwas größer als bei jungen Patienten, was zu etwas längeren t½β-Werten für Cisatracurium führte.

Die Gleichgewichtsrate zwischen den Cisatracurium-Plasmakonzentrationen und der neuromuskulären Blockade war bei älteren Patienten langsamer als bei jungen Patienten (mittlerer ± SD keo: 0.071 ± 0,036 bzw. 0,105 ± 0,021 Minuten-1); es gab keinen Unterschied in der Empfindlichkeit der Patienten gegenüber der Cisatracurium-induzierten Blockade, wie aus den EC50-Werten hervorgeht (mittlere ± SD EC50: 91 ± 22 bzw. 89 ± 23ng/ml). Diese Veränderungen standen im Einklang mit den um 1 Minute langsameren Zeiten bis zur maximalen Blockade bei älteren Patienten, die 0,1 mg/kg NIMBEX erhielten, im Vergleich zu jungen Patienten, die die gleiche Dosis erhielten. Die geringen Unterschiede in den PK/PD-Parametern von Cisatracurium zwischen älteren und jungen Patienten waren nicht mit klinisch signifikanten Unterschieden im Erholungsprofil von NIMBEX verbunden.

Tabelle 7. Pharmakokinetische Parameter* von Cisatracurium bei gesunden älteren und jungen erwachsenen Patienten nach 0.1 mg/kg (2 × ED95) von NIMBEX (Isofluran/Lachgas/Sauerstoff-Anästhesie)

Parameter	gesunde ältere Patienten	gesunde junge erwachsene Patienten
Elimination Halbwertszeit (t½β, min)	25.8 ± 3.6†	22.1 ± 2.5
Verteilungsvolumen im Steady State‡ (mL/kg)	156 ± 17†	133 ± 15
Plasma Clearance (mL/min/kg)	5.7 ± 1,0	5,3 ± 0,9
* Die angegebenen Werte sind Mittelwerte ± SD. † P < 0,05 für Vergleiche zwischen gesunden älteren und gesunden jungen erwachsenen Patienten ‡ Das Verteilungsvolumen wird unterschätzt, da die Elimination aus dem peripheren Kompartiment nicht berücksichtigt wird.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Tabelle 8 fasst die konventionelle PK-Analyse aus einer Studie mit NIMBEX bei 13 Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, und 11 gesunden erwachsenen Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen, zusammen. Die etwas größeren Verteilungsvolumina bei Lebertransplantationspatienten waren mit einer etwas höheren Plasmaclearance von Cisatracurium assoziiert. Die parallelen Veränderungen dieser Parameter führten zu keinen Unterschieden bei den t½β-Werten. Es gab keine Unterschiede in keo oder EC50 zwischen den Patientengruppen. Die Zeiten bis zur maximalen neuromuskulären Blockade waren bei lebertransplantierten Patienten etwa eine Minute kürzer als bei gesunden erwachsenen Patienten, die 0,1 mg/kg NIMBEX erhielten. Diese geringfügigen PK-Unterschiede waren nicht mit klinisch bedeutsamen Unterschieden im Erholungsprofil von NIMBEX verbunden.

Die t½β-Werte der Metaboliten sind bei Patienten mit Lebererkrankungen länger und die Konzentrationen können nach Langzeitverabreichung höher sein.

Tabelle 8. Pharmakokinetische Parameter* von Cisatracurium bei gesunden erwachsenen Patienten und bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, nach 0.1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEX(Isofluran/Lachgas/Sauerstoff-Anästhesie)

Parameter	Lebertransplantationspatienten	gesunde erwachsene Patienten
Elimination Halbwertszeit (t½β, min)	24.4 ± 2.9	23.5 ± 3.5
Verteilungsvolumen im Steady State‡ (mL/kg)	195 ± 38†	161 ± 23
Plasma Clearance (mL/min/kg)	6.6 ± 1,1†	5,7 ± 0,8
* Die angegebenen Werte sind Mittelwerte ± SD. † P < 0,05 für Vergleiche zwischen lebertransplantierten Patienten und gesunden erwachsenen Patienten ‡ Das Verteilungsvolumen wird unterschätzt, da die Elimination aus dem peripheren Kompartiment nicht berücksichtigt wird.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Ergebnisse einer konventionellen PK-Studie von NIMBEX bei 13 gesunden erwachsenen Patienten und 15 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die sich einer elektiven Operation unterzogen, sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die PK/PD-Parameter von Cisatracurium waren bei gesunden erwachsenen Patienten und ESRD-Patienten ähnlich. Die Zeiten bis zur 90 %igen neuromuskulären Blockade waren bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nach der Verabreichung von 0,1 mg/kg NIMBEX um etwa eine Minute länger. Es gab keine Unterschiede in der Dauer oder den Erholungsraten von NIMBEX zwischen ESRD- und gesunden erwachsenen Patienten.

Die t½β-Werte der Metaboliten sind bei Patienten mit ESRD länger und die Konzentrationen können nach Langzeitverabreichung höher sein.

Populations-PK-Analysen zeigten, dass bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 70 ml/min die Gleichgewichtsrate zwischen den Plasmakonzentrationen und der neuromuskulären Blockade langsamer war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; diese Veränderung war mit einer etwas langsameren (~ 40 Sekunden) vorhergesagten Zeit bis zur 90%igen T1-Suppression bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nach 0,1 mg/kg NIMBEX verbunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gab es keine klinisch signifikante Veränderung im Erholungsprofil von NIMBEX. Das Wiederfindungsprofil von NIMBEX ist bei Vorliegen einer Nieren- oder Leberinsuffizienz unverändert, was auf eine überwiegend organunabhängige Elimination hindeutet.

Tabelle 9. Pharmakokinetische Parameter* für Cisatracurium bei gesunden erwachsenen Patienten und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nach Gabe von 0.1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEX (Opioid/Lachgas/Sauerstoff-Anästhesie)

Parameter	gesunde erwachsene Patienten	Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz
Elimination Halbwertszeit (t½β, min)	29.4 ± 4.1	32.3 ± 6.3
Verteilungsvolumen im Steady State† (mL/kg)	149 ± 35	160 ± 32
Plasmaclearance (mL/min/kg)	4.66 ± 0,86	4,26 ± 0,62
* Die angegebenen Werte sind Mittelwerte ± SD. † Das Verteilungsvolumen wird unterschätzt, da die Elimination aus dem peripheren Kompartiment nicht berücksichtigt wird.

Intensivstation-Patienten

Die PK von Cisatracurium und seinen Metaboliten wurde bei sechs Intensivpatienten, dieNIMBEX erhielten, bestimmt und ist in Tabelle 10 dargestellt. Die Beziehungen zwischen den Cisatracurium-Plasmakonzentrationen und der neuromuskulären Blockade wurden bei Intensivpatienten nicht untersucht.

Eine begrenzte Anzahl von PK-Daten ist für Intensivpatienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen verfügbar, dieNIMBEX erhielten. Im Vergleich zu NIMBEX-behandelten Intensivpatienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion können die Metaboliten-Konzentrationen (Plasma und Gewebe) bei NIMBEX-behandelten Intensivpatienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen höher sein.

Tabelle 10. Parameterschätzungen* für Cisatracurium und Metaboliten bei Intensivpatienten nach langfristiger (24-48 Stunden) Verabreichung von NIMBEX

	Parameter	Cisatracurium (n = 6)
Vorläuferverbindung	CL (mL/min/kg)	7.45 ± 1,02
	t½ β(min)	26,8 ± 11.1
	Vβ (mL/kg)†	280 ± 103
Laudanosin	Cmax (ng/mL)	707 ± 360
	t½β (Std)	6.6 ± 4.1
MQA-Metabolit	Cmax (ng/mL)	152-181‡
	t½β (min)	26-31‡
* Dargestellt als Mittelwert ± Standardabweichung † Verteilungsvolumen während der terminalen Eliminationsphase, eine Unterschätzung, da die Elimination aus dem peripheren Kompartiment nicht berücksichtigt wird. ‡ n = 2, Bereich dargestellt

Pädiatrische Population

Die PK/PD von Cisatracurium wurde bei 20 gesunden pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren während einer Halothan-Narkose beschrieben, wobei das gleiche Modell verwendet wurde, das für gesunde erwachsene Patienten entwickelt wurde. Die CL war bei gesunden pädiatrischen Patienten (5,89 ml/min/kg) höher als bei gesunden erwachsenen Patienten (4,57 ml/min/kg) während einer Opioidanästhesie. Die Geschwindigkeit des Ausgleichs zwischen den Plasmakonzentrationen und der neuromuskulären Blockade, wie durch keo angegeben, war bei gesunden pädiatrischen Patienten, die eine Halothan-Narkose erhielten, schneller (0,1330 Minuten-1) als bei gesunden erwachsenen Patienten, die eine Opioid-Narkose erhielten (0,0575 Minuten-1). Die EC50 bei gesunden pädiatrischen Patienten (125 ng/ml) war ähnlich hoch wie der Wert bei gesunden erwachsenen Patienten (141 ng/ml) während einer Opioidanästhesie. Die geringfügigen Unterschiede in den PK/PD-Parametern von Cisatracurium waren mit einer schnelleren Zeit bis zum Einsetzen und einer kürzeren Dauer der Cisatracurium-induzierten neuromuskulären Blockade bei pädiatrischen Patienten verbunden.

Geschlecht und Adipositas

Obwohl Populations-PK/PD-Analysen ergaben, dass Geschlecht und Adipositas mit Auswirkungen auf die PK und/oder PD von Cisatracurium assoziiert waren, waren diese PK/PD-Veränderungen nicht mit klinisch signifikanten Veränderungen des vorhergesagten Wirkeintritts oder des Erholungsprofils von NIMBEX verbunden.

Verwendung von Inhalationsmitteln

Die Verwendung von Inhalationsmitteln war mit einer um 21 % höheren Vss, einer um 78 % höheren keo und einer um 15 % niedrigeren EC50 für Cisatracurium verbunden. Diese Veränderungen führten zu einer etwas schnelleren (~ 45 Sekunden) vorhergesagten Zeit bis zur 90%igen T1-Suppression bei Patienten, die 0,1 mg/kg Cisatracurium während einer Inhalationsanästhesie erhielten, als bei Patienten, die die gleiche Dosis Cisatracurium während einer Opioidanästhesie erhielten; es gab jedoch keine klinisch signifikanten Unterschiede im vorhergesagten Erholungsprofil von NIMBEX zwischen den Patientengruppen.

Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien

Carbamazepin und Phenytoin

Die systemische Clearance von Cisatracurium war bei Patienten, die zuvor eine chronische antikonvulsive Therapie mit Carbamazepin oder Phenytoin erhielten, höher.

Klinische Studien

Skelettmuskelrelaxation bei der Intubation erwachsener Patienten

Die Wirksamkeit von NIMBEX bei der Skelettmuskelrelaxation zur Erleichterung der trachealen Intubation während einer Operation wurde in sechs Studien an erwachsenen Patienten nachgewiesen. In all diesen Studien wurden die Patienten in Vollnarkose versetzt und mechanisch beatmet.

• NIMBEX-Dosen zwischen 0,15 und 0,2 mg/kg wurden bei 240 Erwachsenen untersucht. Die maximale neuromuskuläre Blockade trat in diesem Dosisbereich im Allgemeinen innerhalb von 4 Minuten ein.
• Bei Verabreichung während der Induktion mit Thiopental oder Propofol und Co-Induktionsmitteln (d.h., Fentanyl und Midazolam) wurden im Allgemeinen innerhalb von 2 Minuten ausgezeichnete bis gute Intubationsbedingungen erreicht (ausgezeichnete Intubationsbedingungen wurden am häufigsten mit der 0,2 mg/kg-Dosis von NIMBEX erreicht).
• Nach der Einleitung einer Allgemeinanästhesie mit Propofol, Lachgas/Sauerstoff und Koinduktionsmitteln (z. B, Fentanyl und Midazolam) wurden bei 96/102 (94 %) Patienten innerhalb von 1,5 bis 2 Minuten nach einer NIMBEX-Dosis von 0,15 mg/kg und bei 97/110 (88 %) Patienten innerhalb von 1,5 Minuten nach einer NIMBEX-Dosis von 0,2 mg/kg gute oder ausgezeichnete Bedingungen für die Trachealintubation erreicht.2mg/kg.

In Studie 1 betrug die klinisch wirksame Wirkungsdauer von 0,15 und 0,2 mg/kg NIMBEX unter Propolanästhesie 55 Minuten (Bereich: 44 bis 74 Minuten) bzw. 61 Minuten (Bereich: 41 bis 81 Minuten).

In den Studien 2 und 3 wurden NIMBEX-Dosen von 0,25 und 0,4 mg/kg bei 30 Patienten unter Opioid-/Lachgas-/Sauerstoffanästhesie untersucht und führten zu einer 78 (66-86) bzw. 91 (59-107) Minuten dauernden klinischen Entspannung.

In Studie 4 erhielten die Patienten zwei Minuten nach Verabreichung von Fentanyl und Midazolam eine Thiopentalanästhesie. Die Intubationsbedingungen wurden 120 Sekunden nach der Verabreichung von 0,15 mg/kg oder 0,2 mg/kg NIMBEX bei 51 Patienten bewertet (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11. Intubationsbedingungen 120 Sekunden nach der Verabreichung von NIMBEX unter Thiopentalanästhesie bei erwachsenen Chirurgiepatienten in Studie 4

	NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26)	NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25)
Exzellent und Gut	88%	96%
95% CI	76,100	88,100
Exzellent	31%	60%
Gut	58%	36%
*Exzellent: Leichte Passage des Tubus ohne Hustenreiz. Die Stimmbänder sind entspannt und abduziert. Gut: Tubuspassage mit leichtem Husten und/oder Ruckeln. Die Stimmbänder waren entspannt und abduziert.

Exzellente Intubationsbedingungen wurden häufiger mit der 0,2 mg/kg-Dosis (60 %) als mit der 0,15 mg/kg-Dosis (31 %) erreicht, wenn die Intubation 120 Sekunden nach NIMBEX versucht wurde.

Studie 5 untersuchte die Intubationsbedingungen nach 3 und 4 × ED95 (0,15 mg/kg und 0,20 mg/kg) nach der Einleitung mit Fentanyl und Midazolam und entweder Thiopental- oder Propofol-Anästhesie. In dieser Studie wurden die Intubationsbedingungen, die durch diese NIMBEX-Dosen erreicht wurden, nach 90 Sekunden verglichen. Tabelle 12 zeigt diese Ergebnisse.

Tabelle 12. Intubationsbedingungen 90 Sekunden nach Verabreichung von NIMBEX mit Thiopental- oder Propofol-Anästhesie in Studie 5

Intubationsbedingungen	NIMBEX 0.15 mg/kg mit Propofol (n = 31)	NIMBEX 0,15 mg/kg mit Thiopental (n= 31)	NIMBEX 0,20 mg/kg mit Propofol (n= 30)	NIMBEX 0.20 mg/kg mit Thiopental (n= 28)
Exzellent und Gut	94%	90%	93%	96%
95% CI	85,100	80,100	84,100	90,100
Exzellent	58%	55%	70%	57%
Gut	35%	35%	20%	39%
* Ausgezeichnet: Leichte Passage des Tubus ohne Hustenreiz. Die Stimmbänder sind entspannt und abduziert. Gut: Tubuspassage mit leichtem Husten und/oder Ruckeln. Die Stimmbänder waren entspannt und abduziert.

Ausgezeichnete Intubationsbedingungen wurden häufiger bei der 0,2 mg/kg-Dosis beobachtet, wenn 90 Sekunden nach NIMBEX ein Intubationsversuch durchgeführt wurde.

Entspannung der Skelettmuskulatur bei der Intubation pädiatrischer Patienten

Die Wirksamkeit von NIMBEX zur Entspannung der Skelettmuskulatur zur Erleichterung der trachealen Intubation wurde in Studien an pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren nachgewiesen. In diesen Studien erhielten die Patienten eine Vollnarkose und mechanische Beatmung.

In Studie 6 wurde eine NIMBEX-Dosis von 0,1 mg/kg bei 16 pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 12 Jahren) während einer Opioid-Anästhesie untersucht. Bei Verabreichung während einer stabilen Opioid-/Nitrousoxid-/Sauerstoffanästhesie wurde die maximale neuromuskuläre Blockade in durchschnittlich 2,8 Minuten (Bereich: 1,8 bis 6,7 Minuten) erreicht, wobei die klinisch wirksame Blockade 28 Minuten (Bereich: 21 bis 38 Minuten) anhielt.

In Studie 7 wurde eine NIMBEX-Dosis von 0,15 mg/kg bei 50 pädiatrischen Patienten (Alter: 1 Monat bis 12 Jahre) während einer Opioidanästhesie untersucht. Bei Verabreichung während einer stabilen Opioid-/Nitrousoxid-/Sauerstoff-Anästhesie wurde bei 24 Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren eine maximale neuromuskuläre Blockade in durchschnittlich etwa 3 Minuten (Bereich: 1,5 bis 8 Minuten) mit einer klinisch wirksamen Blockade von 36 Minuten (Bereich: 29 bis 46 Minuten) erreicht. Bei 27 Kleinkindern (1 bis 23 Monate) wurde mit dieser Dosis eine maximale neuromuskuläre Blockade in etwa 2 Minuten (Bereich: 1,3 bis 4,3 Minuten) mit einer klinisch wirksamen Blockade für etwa 43 Minuten (Bereich: 34 bis 58 Minuten) erreicht.

Auch in Studie 7 wurden die Intubationsbedingungen bei 180 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren) nach Verabreichung von NIMBEX in einer Dosierung von 0,15 mg/kg nach der Einleitung entweder mit Halothan (mit Halothan/Lachgas/Sauerstoff-Erhaltung) oder Thiopenton und Fentanyl (mit Thiopenton/Fentanyl/Lachgas/Sauerstoff-Erhaltung) untersucht. Tabelle 13 zeigt die Intubationsbedingungen nach Art der Anästhesie und pädiatrischer Altersgruppe. Ausgezeichnete oder gute Intubationsbedingungen wurden 120 Sekunden nach 0,15 mg/kg NIMBEX bei 88/90 (98 %) der mit Halothan eingeleiteten Patienten und bei 85/90 (94 %) der mit Thiopenton und Fentanyl eingeleiteten Patienten erreicht. Es gab keine Patienten, bei denen eine Intubation nicht möglich war, aber es gab 7/120 Patienten im Alter von 1 Jahr bis 12 Jahren, bei denen die Intubationsbedingungen als schlecht beschrieben wurden.

Tabelle 13. Intubationsbedingungen nach 120 Sekunden* bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren in Studie 7

	NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 mo.		NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 Jahre		NIMBEX 0.15 mg/kg 5-12 Jahre
	Halothan Anästhesie (n=30)	Thiopenton/ Fentanyl Anästhesie (n=30)	Halothan Anästhesie (n=30)	Thiopenton/ Fentanyl Anästhesie (n=30)	Halothan-Anästhesie (n=30)	Thiopenton/Fentanyl-Anästhesie (n=30)
Exzellent und gut	100%	100%	97%	87%	97%	97%
Exzellent	100%	83%	90%	63%	73%	70%
Gut	0%	17%	7%	23%	23%	27%
Schlecht	0%	0%	3%	13%	3%	3%
*Exzellent: Leichte Passage des Tubus ohne Hustenreiz. Stimmbänder entspannt und abduziert. Gut: Passage des Tubus mit leichtem Husten und/oder Ruckeln. Stimmbänder entspannt und abduziert. Schlecht: Passage des Tubus mit mäßigem Husten und/oder Ruckeln. Stimmbänder mäßig adduziert. Die Reaktion des Patienten erfordert eine Anpassung des Beatmungsdrucks und/oder der Beatmungsrate.

Skelettmuskelentspannung bei Intensivpatienten

Die Langzeitinfusion (bis zu 6 Tage) von NIMBEX während der mechanischen Beatmung auf der Intensivstation wurde in zwei Studien untersucht.

Studie 8 war eine randomisierte, doppelblinde Studie, bei der das Vorhandensein einer einzelnen Zuckung während der Überwachung des Zugs (TOF) zur Regulierung der Dosierung verwendet wurde. Die mit NIMBEX behandelten Patienten (n = 19) erholten sich nach Beendigung der Infusion innerhalb von etwa55 Minuten (Bereich: 20 bis 270) von ihrer neuromuskulären Funktion (T4:T1-Verhältnis ≥ 70 %).

In Studie 9 erholten sich die mit NIMBEX behandelten Patienten innerhalb von etwa 50 Minuten (Bereich: 20 bis 175; n = 34) von ihrer neuromuskulären Funktion.