TREATMENT OPTIONS FOR CHRONIC MIGRAINE AND OTHER CHRONIC DAILY HEADACHE
CM は、少なくとも3ヶ月間の頭痛歴が>15日/月、>8日/月、片頭痛の基準を満たしていて、薬の過剰使用なしが特徴です1。 しかし、頭痛日数が>15日/月で片頭痛の既往がある患者さんでは、CMと自信を持って診断することができます。 ICHD-IIによると、CMがMOHを伴う場合、Probable CMとProbable MOHとしか診断できず、過剰に使用した薬剤を中止し、頭痛が持続する場合にのみ、CMと診断できるとしています。 実際、急性期の薬剤を唯一の治療的介入として中止することは、臨床の場では殊の外困難である。 急性期MOはCM患者の2/3に発生し、急性期薬の休薬なしに予防薬の使用は有効であることが示されている。 3365>
CM患者の多くは、頭痛の頻度が高くなるにつれて徐々に移行するエピソード性片頭痛の病歴を持つが、30%では移行が突然に起こることがある。 対照疫学研究では、発作頻度（>4/月）、肥満（ボディマス指数>30）、MO、生活ストレス要因、いびき/睡眠時無呼吸/睡眠障害、カフェイン摂取、女性性別、頭部外傷、低学歴/社会経済状態、および、過去のエピソード片頭痛の経歴がCM推進の危険因子として特定されています3。
CMの治療には、薬理学的および非薬理学的な選択肢を含む積極的なアプローチが必要であることが多い（図）。 CMの治療には、薬物療法と非薬物療法を併用した積極的なアプローチが必要である（図）。 睡眠不足、カフェインの過剰摂取、運動不足、脱水、不安や抑うつなどの危険因子に対処することは、CDHの治療を成功に導く非薬物療法の領域である。 機能画像研究により、痛みに対する不安や注意が中枢性抗侵害受容ネットワークを阻害することが示されている。 リラクゼーショントレーニング、バイオフィードバック、ストレスマネジメント、認知行動療法により、患者は痛みの調節に影響する自動的な生理的反応をコントロールすることができる。 CTTHの成人203人を対象とした最近のランダム化比較試験で、三環系抗うつ薬とストレスマネジメント療法の併用は、どちらか一方のみよりも有効であることが実証された。4 十分なデザインの試験により、これらの手法の有効性が実証され、米国頭痛協会ガイドラインおよび米国神経学会実践パラメータにより片頭痛の管理においてグレードAの推奨を受けている5。
頭痛が頻繁に起こる、障害が残る、または難治性の片頭痛患者や、急性期鎮痛薬の禁忌または使いすぎのある患者は予防治療により利益を得ることができる。 薬剤の選択は併存する疾患に基づいて行い，他の疾患を増悪させるような薬剤は避けるべきである。 多くの予防薬が原発性CDHの治療として評価されているが（表4）、CMを対象とした適切に実施された最大のプラセボ対照試験は、トピラマートとオナボツリヌムトキシンAの有効性を評価したものである。
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Summary of evidence for preventive medication in undifferentiated chronic daily headache and chronic migraine
A small-scale (n = 28) double-blind.Controls in the Cancer of Comprehensive Headraine and Cancer in Chronic Headraine, 低用量topiramate（50mg/日）は、MOを伴うCM患者において、頭痛頻度の減少に有効であることがプラセボ対照試験で証明されました。 プラセボ投与群に対するtopiramate投与群の応答率（月間頭痛頻度の50％以上の改善）は、それぞれ71％と7％であった。6 CM患者を対象としたtopiramateの2つの大規模無作為二重盲検プラセボ対照並行群間臨床試験が行われた。 片頭痛／片頭痛日の月間平均発生率（6.4 ± 5.8）は、プラセボ（4.7 ± 6.1、p = 0.010）と比較して有意に減少し、片頭痛日の月間平均（5.6 ± 6.0）は、プラセボ（4.6 ± 6.0）と比較してベースラインから減少しています。また、米国で実施された試験7 では、プラセボ（4.1 ± 6.1; p = 0.032）に対し、月平均片頭痛日数の減少（- 3.5 ± 6.3; p = 0.02）が認められましたが、欧州で実施された試験では、プラセボ（0.2 ± 4.7; p = 0.02 ）に対し減 少が認められました。 この試験では、急性MO患者において、月平均片頭痛日数が3.5±7.1日減少し、プラセボの0.8±4.8日の増加に比べ有意に減少したと報告しました（p=0.03）。 MOに関する同様のデータは米国での試験で得られなかったが、二次解析が行われ、有意な傾向を示した（p = 0.059）。 3365>
Systematic series of exploratory controlled trials failed to show superiority of onabotulinumtoxinA over placebo in subjects with migraine, CDH, and CTTH.この試験で、片頭痛の日数が少なくとも50％減少するというresponder rateはtopiramateで有意でしたが（22％ vs 0% p = 0.012）、米国の試験では有意ではありませんでした。
PREEMPTの臨床プログラムでは、オナボツリヌムトキシンが成人のCMの予防薬として有効かつ安全で、忍容性が高いことが確認されました。 24週間の二重盲検群間比較試験と32週間の非盲検群間比較試験を実施した2つの第3相多施設共同試験（PREEMPT 1および2）には、CM患者1,384名が参加しました8, 9。すべての患者は、固定部位・固定用量注射法により、頭頸部7筋31部位に最低155単位のOnabotulinumtoxinAをIM投与されました。 さらに、3つの頭頸部筋の8つの注射部位に40単位まで、修正follow-the-pain法を用いてIM投与することが許可されました。 プール解析により、オナボツリヌムトキシンA治療は、頭痛日数の平均頻度（オナボツリヌムトキシンA：-8.4、プラセボ：-6.6、p < 0.001）および頭痛エピソード（オナボツリヌムトキシンA：5.2、プラセボ：-4.9、p = 0.009）を著しく減少させることが示されました。10 その他のいくつかの有効性変数（片頭痛エピソード、片頭痛日数、中等度または重度の頭痛日数、頭痛日の累積頭痛時間、重度の障害を持つ患者の割合）は、オナボツリヌムトキシンAを有意に支持しました。 3365>
他のいくつかの薬剤は、未分化原発性CDHの予防的治療として評価されているが、特にCMではない。 しかし，これらの薬剤は，片頭痛の被験者において有効性が実証されており，CMは，満足のいく治療結果が得られないことが多い高度障害であることから，他の薬剤の選択肢を検討する必要がある。
ガバペンチンは、CDH患者（1日2400mgの用量）で評価された。11 12週間の治療後、4週間の片頭痛率の中央値は、治療群で2.7（ベースライン4.2）、プラセボ群で3.5（同4.1）だった（P = 0.006）。 また、ガバペンチン1日2,400mgを安定投与した56例中26例（46.4%）、プラセボ投与31例中5例（16.1%）で4週間の片頭痛率が50%以上減少しました（p = 0.008）。
CDHに対する補助的予防的治療としてチザニジンが134名の被験者でプラセボ対照単一ブラインド試験で評価され、総合頭痛指数（p = 0.1）でプラセボに対する優位性が認められました（p = 0.008）。0025）、平均頭痛日数／週（p＝0.0193）、重度頭痛日数／週（p＝0.0211）、平均頭痛強度（p＝0.0108）、ピーク頭痛強度（p＝0.0020）、平均頭痛持続時間（p＝0.12
フルオキセチンは、CDHを対象とした64人の二重盲検プラセボ対照試験で評価された（初期用量はフルオキセチン20mg）13。 3365>
アミトリプチリンは、片頭痛およびその他のCDHの予防のための単剤療法として、臨床研究において忍容性および有効性が示されており、最近では、317人の被験者を含む20週間の二重盲検プラセボ比較試験において、8週間で50-100mgの用量でアミトリプチリンの優位性が証明されました14。 アミトリプチリンは、シナプスアミンの増加、内因性オピエート受容体の作用の増強、また、ラットモデルでは皮質拡延性抑制作用により、三叉神経核尾状核および脊髄後角における侵害受容の下降調節を促進することにより作用すると考えられている15。
1つの薬物で最適な効果が得られない患者に対する予防的薬物併用療法の有効性は，これまでのところプラセボ対照試験で証明されていないが，オープンラベル試験や臨床印象では，特定の患者では併用療法が有効であることが示唆されている。
CM患者に対する入院は，外来療法に失敗した患者，相当量のオピオイドまたはブタルビタールを含む鎮痛剤の過剰使用，著しい医学または精神の合併を伴う患者に限られる。