Kylmän agglutiniinin tauti

Taulukko I

Testi	Tulkinta CAD:ssä
Täydellinen verenkuva perifeerisen preparaattikokeen tarkistuksella	Agglutinaatio esiintyy
Epäsuora bilirubiini	Lisääntynyt
LDH (laktaattidehydrogenaasi)	Lisääntynyt
DAT (suora anti…globuliinitesti) anti-C3d (komplementtiproteiinin C3d vasta-aine)	Esiintyy
Haptoglobiini	Vähentynyt
Kylmäagglutiniinititterit	Esiintyy
C3, C4, CH50	Vähentynyt

Mitkä kuvantamistutkimukset (jos sellaisia on) auttavat kylmän agglutiniinin taudin diagnoosin tekemisessä tai poissulkemisessa?

Rintakehän röntgenkuvaus on suoritettava potilaille, jotka esittävät hengitystieoireita, koska kylmäagglutiniinitauti voi olla sekundaarinen mykoplasmapneumonia. Myös vatsaontelon ultraäänitutkimus on tehtävä hepatosplenomegalian arvioimiseksi.

Jos päätät, että potilaalla on kylmäagglutiniinitauti, mitkä hoitotoimenpiteet sinun on aloitettava välittömästi?

Ensimmäinen hoitosuositus on kylmäaltistuksen välttäminen. Jos CAD on sekundaarinen infektion tai lymfoproliferatiivisen häiriön seurausta, hoida perussyy. Tapauksissa, joissa on vaikea anemia, verensiirtotuki voi olla tarpeen (ks. edellä ”veripankkilöydökset”).

Muut lopulliset hoitomuodot?

Steroidien vaste CAD:ssä on vähäinen eikä vastetta pernanpoistoon ole. Hoito riippuu siitä, onko potilaalla infektion jälkeinen tautimuoto, joka voi olla itsestään rajoittuva, vai onko hänellä todellinen CAD.

Viime aikoina on saatu rohkaisevia tuloksia rituksimabin käytöstä joko monoterapiana tai yhdistelmähoitona muiden aineiden, kuten fludarabiinin, kanssa.

Kokonaisvasteluvasteet, jotka on määritelty siten, että saavutetaan vähintään verensiirroista riippumattomuus, ovat monoterapian osalta 54 % ja yhdistelmähoidon osalta 76 %.

Afereesista voi myös joskus olla apua, koska IgM on pääasiassa verisuonensisäinen proteiini.

Mitkä muut hoitomuodot auttavat vähentämään komplikaatioita?

Hoito taustalla olevien infektioiden hoidossa on tärkeää, ei ainoastaan infektioperäisen kylmän agglutiinin jälkeisen taudin hoidossa, vaan myös CAD:ssa.

Es tiedetään, että 75 prosentilla CAD-potilaista hemolyysi lisääntyy infektiokohtauksen aikana, mikä johtuu oletettavasti komplementtitasojen noususta akuutin vaiheen reaktion aikana. Kylmän välttämistä ennaltaehkäisevänä toimenpiteenä olisi kannustettava kaikkia potilaita, mutta sen tehoa ei ole osoitettu.

Mitä potilaalle ja omaisille on kerrottava ennusteesta?

Idiopaattisen KHK:n kokonaisennuste on hyvä, ja elossaoloajan mediaani on 12,5 vuotta kliinisen taudin puhkeamisesta. Hoitovasteet ovat viime aikoina parantuneet rituksimabin käytön myötä. Monoterapia rituksimabilla on kestänyt keskimäärin 11 kuukautta. Yhdistelmähoidossa rituksimabilla/fludarabiinilla vasteen keston mediaani on yli 66 kuukautta, vaikkakin siihen liittyy merkittäviä hematologisia toksisuuksia.

Potilailla, joilla on taustalla olevan indolentin lymfoproliferatiivisen sairauden aiheuttama CAD, on harvinainen, mutta mahdollinen mahdollisuus edetä diffuuseen suurisoluiseen B-solulymfoomaan (noin 3-4 %:n luokkaa kokonaisuudessaan).

”Mitä jos”-skenaariot.

Mitä jos IgM:ää ei havaita?

IgG ja IgA (immunoglobuliini A ja G ) liittyvät harvoin kylmän agglutiniinin tautiin, mutta satunnaisia tapauksia on dokumentoitu. Muissa tapauksissa on raportoitu, että IgM:ää (immunoglobuliini M) ei ole havaittu proteiinielektroforeesilla, mutta sitä on löydetty immunofiksaatiolla. Vaihtoehtoisesti voidaan tarkistaa kappa:lambda-suhde, sillä yli 90 prosentissa CAD-tapauksista kappa:lambda-suhde oli suurempi kuin 1:3,5.

Potilaalle, jolla on CAD, kehittyy äkillisesti hemolyyttisen anemian paheneminen keuhkokuumeen yhteydessä. Mitä pitäisi tehdä ensin?

Infektion hoito tarvittaessa antibiooteilla on aloitettava välittömästi. Anemian jatkohoitoa verensiirroilla voidaan jatkaa anemian asteesta riippuen. Rituksimabilla ei kuitenkaan olisi välitöntä merkitystä, koska kyseessä on CAD-purkauma infektion yhteydessä.

Patofysiologia

IgM-vasta-aine (Ab) syntyy joko polyklonaalisena vasteena infektioon tai monoklonaalisena vasta-aineena, joka liittyy taustalla olevaan lymfoproliferatiiviseen häiriöön. IgM-vasta-aine kohdistuu joko haarautuneita tai haarautumattomia hiilihydraattiantigeenejä vastaan punasolujen pinnalla. CAD-tapauksissa IgM Ab on useimmiten kappa-kevytketjuista, se on spesifinen anti-I:lle, ja sitä koodaa uudelleenjärjestäytyneen raskaan ketjun geenin VH 4-34-segmentti.

Kokonsa vuoksi IgM voi sitoutua useisiin antigeenikohtiin (Ag) punasoluissa, mikä aiheuttaa agglutinaatiota. IgM:n sitoutuminen tapahtuu kehon perifeerisissä osissa, joissa lämpötila on alhaisempi. Ab-Ag-kompleksi johtaa sitten C3b:n sitoutumiseen punasolujen pintaan. Kun punasolu palaa keskusverenkiertoon, lämpötila nousee ja IgM-Ab irtoaa. C3b pysyy kuitenkin sitoutuneena ja johtaa punasolujen tuhoutumiseen retikuloendoteelisysteemissä erityisesti maksassa. Niiden punasolujen, joita ei tuhota, C3b pilkkoutuu edelleen C3c:ksi ja C3d:ksi. Tämä C3d:n muodostuminen havaitaan suorassa vasta-ainetestissä.

Kylmäagglutiniinin aktiivisuus määräytyy lämpöamplitudin perusteella, joka on lämpötila-alue, jolla agglutinaatio tapahtuu. Tämän lämpötilan yläraja on kriittisin tieto patogeenisuuden kannalta.

Mitkä muut kliiniset ilmenemismuodot voivat auttaa minua diagnosoimaan kylmäagglutiniinitaudin?

Kylmälle altistumisen yhteydessä esiintyvä akrosyanoosi on selkeä liitännäisoire, kun taas hengenahdistus ja kuume voivat olla oireita infektion jälkeisessä kylmäagglutiniinitaudissa. Anemian tai hemolyysin merkkejä ja oireita, kuten hengenahdistusta, keltaisuutta ja tummanväristä virtsaa, voi myös esiintyä.

Mitä muita laboratoriotutkimuksia voidaan määrätä?

Luuydinbiopsia on tehtävä, jotta voidaan sulkea pois taustalla oleva lymfoproliferatiivinen sairaus.

Lisäksi seuraavat asiat on tarkistettava taustalla olevan indolentin lymfooman arvioimiseksi:

• Serumin proteiinielektroforeesi

• Serumin immunofiksaatio monoklonaalisen vs. polyklonaalisen erilaistumisen selvittämiseksi

• Kappa:lambda-suhteet

Mitä näyttöä on?

Berentsen, S, Beiske, K, Tennfjord, G. ”Primaarinen krooninen kylmäagglutiniinitauti: patogeneesin, kliinisten piirteiden ja hoidon päivitys”. Hematology. vol. 12. 2007. pp. 361-370.

Berentsen, S, Randen, U, Vgan, A. ”High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutinin disease”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 3180-3184.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. ”Rituksimabi primaarisen kroonisen kylmäagglutiniinitaudin hoidossa: prospektiivinen tutkimus 37 hoitojaksosta 27 potilaalla”. Blood. vol. 103. 2004. s. 2925-2928.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Langholm, R. ”Primaarinen krooninen kylmäagglutiniinisairaus: 86 potilaan väestöpohjainen kliininen tutkimus”. Haematologica. vol. 91. 2006. pp. 460-466.

Crisp, D, Pruzanski, W. ”B-soluiset kasvaimet, joissa on homogeenisia kylmään reagoivia vasta-aineita (kylmäagglutiniinit)”. Am J Med. vol. 72. 1982. s. 915-922.

Gertz, M. ”Kylmän hemolyyttisen oireyhtymän hoito”. Br J Haematol. vol. 138. 2007. pp. 422-429.

Judd, WJ. ”Miten hoidan kylmää agglutiniinia”. Transfusion. vol. 46. 2006. pp. 324-326.